1、重度脓毒症和脓毒症休克重度脓毒症和脓毒症休克抗生素治疗的抗生素治疗的PK/PD第二炮兵总医院呼吸及重症医学科第二炮兵总医院呼吸及重症医学科张睢扬张睢扬重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗1目录目录重度脓毒症和脓毒症休克的概念重度脓毒症和脓毒症休克的概念抗生素理化性质、抗生素理化性质、PK和和PD重症脓毒症和脓毒症休克的病理生理和对药物重症脓毒症和脓毒症休克的病理生理和对药物PK和和PD的影的影响响抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的选择抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的选择执行经验型抗生素治疗的最佳时间执行经验型抗生素治疗的最佳时间经验型抗生素治疗的选择经验型抗生素治疗的选择重症脓毒血症和
2、脓毒血性休克的抗生素治疗2引言引言重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一个特是一个特别受关注的问题别受关注的问题重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的了药物的PK运行状况运行状况.重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者志愿者ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同也会出现显著性的不同重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治
3、疗3Sepsis SyndromeSystemic inflammatory response Syndrome(SIRS)系统性炎症反应综合征系统性炎症反应综合征Sepsis脓毒症脓毒症Bacteremia(fungemia)菌血症菌血症Severe sepsis严重脓毒症严重脓毒症Septic shock脓毒性休克脓毒性休克Multiple organ dysfunction syndrome（MODS）多器官功能障碍多器官功能障碍重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗4重度脓毒症和脓毒症休克的概念重度脓毒症和脓毒症休克的概念脓毒症定义：脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、脓毒症定义：
4、脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合症。综合症。Sepsis=Sepsis=感染感染+SIRS+SIRSSevere sepsis=Sepsis+Severe sepsis=Sepsis+急性器官功能不全急性器官功能不全Septic shock=Severe sepsis+Septic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压液体复苏难以纠正的低血压MODS=MODS=超过一个器官的机能障碍超过一个器官的机能障碍 诊断不需要阳性的血培养结果诊断不需要阳性的血培
5、养结果 重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗5全身炎症反应综合症全身炎症反应综合症(SIRS):(SIRS):n体温体温 38 38 或或 36 90 90 次次/min;/min;n呼吸频率呼吸频率 20 20 次次/min/min 或或PaCO2 32 mm Hg PaCO2 12 12 10109 9/L /L 或或 4 10%10%。符合以上符合以上2 2项项重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗6抗生素理化性质、抗生素理化性质、PK和和PD重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗7按照理化溶解特性按照理化溶解特性 水溶性抗生素：水溶性抗生素：优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质
6、细胞膜，细胞内不能通优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度过渗透到达有效的浓度.分布容积（分布容积（volume of distribution，Vd)等于细胞外水，通常符合分等于细胞外水，通常符合分布于布于0.1 L/kg 和和 0.3 L/kg 之间之间 脂溶性抗生素脂溶性抗生素能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织脂溶性抗生素脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例例Marta Ulldemolins et al.CHES
7、T 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗8抗生素按照理化溶解特性分类及特性抗生素按照理化溶解特性分类及特性 重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗9PK 和和 PD 的的概念概念药代动力学（药代动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics，PK)PK)是指机体对药物的是指机体对药物的作用作用.包括吸收、分布、代谢和排泄包括吸收、分布、代谢和排泄药效学（药效学（Pharmacodynamics Pharmacodyna
8、mics，PD)PD)描述药物对机体的生化描述药物对机体的生化和生理作用及其作用机制和生理作用及其作用机制.即药物对机体的作用（或抗生素即药物对机体的作用（或抗生素对细菌）对细菌）重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗10药物动力学的相关参数药物动力学的相关参数Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration achieved after a single dose，Cmax)Vd：液体的表观容积（液体的表观容积（Vd:the apparent volume of fluid），含有给），含有给予的全部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量予的
9、全部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量CL：清除（清除（clearance，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的定量失的定量Ct：靶目标浓度靶目标浓度清除半衰期清除半衰期（elimination half-life）：血浆浓度降低到一半的时间）：血浆浓度降低到一半的时间 蛋白结合蛋白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分）：药物结合到血浆蛋白的部分AUC 0-24：24小时曲线下面积（小时曲线下面积（AUC 0-24）：）：0-24小时在浓度曲线小时在浓度曲线下得总面积下得总面积重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治
10、疗11药效学和药效学和PK/PD 药效学是研究药物浓度和效应之间的联系药效学是研究药物浓度和效应之间的联系PK/PD 方法寻求在剂量和药理学效应之间建立一种联系方法寻求在剂量和药理学效应之间建立一种联系 重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗12PK与与PD间的联系间的联系From Craig WA.Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters:Rationale for antibacterial dosing of mice and men.Clin Infect Dis.1998;26:112.)抗生素抗生素剂量剂量血浆血浆有效浓度有效浓度和持续时
11、间和持续时间吸收吸收分佈分佈排泄排泄Pharmacokinetics 药代动力学药代动力学Phamacodynamics药效学药效学组织和体液中组织和体液中有效浓度有效浓度和持续时间和持续时间感染部位感染部位有效浓度有效浓度和持续时间和持续时间药理、药理、毒理学作用毒理学作用抗菌效果及抗菌效果及抗菌时间抗菌时间重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗13重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理1、组织低灌注、组织低灌注2、器官功能不全、器官功能不全重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗14组织低灌注组织低灌注脓毒性休克脓毒性休克(暖休克暖休克)的第一阶段的第一阶段重要器官
12、发生低灌注：重要器官发生低灌注：动脉血管扩张，末梢动脉的阻力降低，心输动脉血管扩张，末梢动脉的阻力降低，心输出量正常或反射性增加，重要器官发生低灌注（如，脑或肺），而由于出量正常或反射性增加，重要器官发生低灌注（如，脑或肺），而由于末梢动脉的扩张和增加了心脏做功，末梢组织和非重要器官仍然接受较末梢动脉的扩张和增加了心脏做功，末梢组织和非重要器官仍然接受较高的血流量；高的血流量；重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度：重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度：在重要器官感染在重要器官感染的开始阶段期间，重要器官的低灌注使抗生素的释放减少，目标位点出的开始阶段期间，重要器官的低灌注使抗生素的释放减少
13、，目标位点出现抗生素的亚治疗浓度（例如，呼吸道感染）现抗生素的亚治疗浓度（例如，呼吸道感染）重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗15药物的药物的CL增加，增加，T1/2明显减少：明显减少：在器官功能未衰竭的情况下，肾在器官功能未衰竭的情况下，肾动脉扩张，肾血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶动脉扩张，肾血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶性抗生素中等量的分泌和排除增加，药物的性抗生素中等量的分泌和排除增加，药物的T1/2明显减少；明显减少；低白蛋白血症对药物低白蛋白血症对药物PK/PD的影响：的影响：低白蛋白血症，与蛋白结合低白蛋白血症，与蛋白结合的药物减少，血浆
14、中游离抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加的药物减少，血浆中游离抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗16脓毒性休克的第二阶段：脓毒性休克的第二阶段：药物释放到末梢组织的量减少：药物释放到末梢组织的量减少：心输出量减少和心输出量减少和BP的降低，末梢的降低，末梢组织的血流量减少，发生低灌注；血流量改变减少了药物释放到末梢组组织的血流量减少，发生低灌注；血流量改变减少了药物释放到末梢组织的量；织的量；末梢靶位点药物浓度降低：末梢靶位点药物浓度降低：复苏引起的液体改变、血管渗透性增加复苏引起的液体改变、血管渗透性增加使毛细血管渗漏和水肿，增加了血浆和溶质（例如，亲水
15、性抗生素）运使毛细血管渗漏和水肿，增加了血浆和溶质（例如，亲水性抗生素）运转到血管外细胞外液，但由于稀释的影响，靶位点得药物浓度明显减少；转到血管外细胞外液，但由于稀释的影响，靶位点得药物浓度明显减少；末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度：末梢组织经常是感染的源末梢组织经常是感染的源头，低灌注导致感染部位不能够达到有效的抗生素治疗浓度，严重影响头，低灌注导致感染部位不能够达到有效的抗生素治疗浓度，严重影响抗感染疗效。抗感染疗效。重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗17肾功能不全肾功能不全一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤（
16、acute kidney injury，AKI）：）：AKI的早期识别和肾功能的正确评估对于的早期识别和肾功能的正确评估对于水溶性抗生素剂量的调整必不可少；水溶性抗生素剂量的调整必不可少；CrCL作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解读：读：血浆的肌酐浓度除了肾功能外，还有许多原因引起其变化，对血浆的肌酐浓度除了肾功能外，还有许多原因引起其变化，对GFR不恰当评估，会导致不适当的抗生素剂量调整不恰当评估，会导致不适当的抗生素剂量调整。如果条件容许，对重症患者使用如果条件容许，对重症患者使用 8、12、或、或24小时的尿小时的尿 CrCL估计
17、估计GFR或许更佳或许更佳。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗18肝功能不全肝功能不全感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因，与细菌毒素感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因，与细菌毒素反应和自身毒素的损害有关；次为器官的低灌注、溶血或肝反应和自身毒素的损害有关；次为器官的低灌注、溶血或肝毒性药物的使用；毒性药物的使用；评估肝功能不全的程度：黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合评估肝功能
18、不全的程度：黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合成的白蛋白和成的白蛋白和a 1酸糖蛋白减少；酸糖蛋白减少；损伤新陈代谢，肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白损伤新陈代谢，肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白减低影响高度蛋白结合抗生素的减低影响高度蛋白结合抗生素的 PK，导致，导致Vd增大；增大；严重肝功能不全，使用严重肝功能不全，使用RRT和吸附柱对水溶性抗生素的清除和吸附柱对水溶性抗生素的清除增加。增加。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28
19、:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗19重度脓毒症和脓毒症休克重度脓毒症和脓毒症休克对药物对药物PK和和PD的影响的影响重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗20抗生素抗生素PD显著改变的原因显著改变的原因休克使血液动力学发生改变休克使血液动力学发生改变-Vd的变化的变化肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学有有MDR病原菌感染的倾向病原菌感染的倾向如果快速开始有效的抗生素治疗失败，副作用的发生频率又如果快速开始有效的抗生素治疗失败，副作用的发生频率又显著增加显著增加Ma
20、rta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗21对抗生素对抗生素PK/PD的影响因素的影响因素抗生素的分布容积改变：抗生素的分布容积改变：Vd增加，靶器官或靶组织的药物增加，靶器官或靶组织的药物浓度降低浓度降低1、液体溢出：水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、输入液、液体溢出：水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、输入液体过量、肾和心功能衰竭体过量、肾和心功能衰竭2、液体丧失：外科引流和烧伤、液体丧失：外
21、科引流和烧伤3、局部液体过量：胸腔积液和腹水、局部液体过量：胸腔积液和腹水Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗22对抗生素对抗生素PK/PD的影响因素的影响因素抗生素的肾清除率增加：抗生素的肾清除率增加：烧伤烧伤高的血液动力学高的血液动力学使用了血液动力学活性的药物使用了血液动力学活性的药物药物滥用药物滥用Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:12
22、10 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗23右图：右图：ICU患者中呈现患者中呈现PK的改变，可能改变了抗生素中细菌的暴露；的改变，可能改变了抗生素中细菌的暴露；中图：普遍出现抗生素的中图：普遍出现抗生素的Vd增大和较低的抗生素浓度；增大和较低的抗生素浓度；左图：左图：Cl的增加同的增加同AUC,T1/2 和和 TMIC的减少相联系。的减少相联系。Joao Goncalves-Pereira,et al.Critical Care 2011,15:R206 重症脓毒血症和
23、脓毒血性休克的抗生素治疗24 ICU患者脓毒症时不同患者脓毒症时不同-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 Vd的不均一性变化的不均一性变化空心圈：空心圈：健康自愿者的健康自愿者的Vd；实心方块：实心方块：57项研究的项研究的Vd平均值；平均值；实线：实线：57项研究项研究Vd的平均值分布范围。的平均值分布范围。Joao Goncalves-Pereira,et al.Critical Care 2011,15:R206 重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗25重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响的影响Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011
24、;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗26Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients:proof of concept-内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物 浓度检测：概念的证明浓度检测：概念的证明Roberts JA,et al.Int J Antimicrob Agents.2010;36:332-339重症脓毒血症和脓毒血
25、性休克的抗生素治疗27Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients:proof of concept 在脓毒症的开始阶段，在脓毒症的开始阶段，Vd和和CL通常增加，抗生素剂量必须通常增加，抗生素剂量必须调整调整通过对危重患者，包括通过对危重患者，包括MODS的的b lactam抗生素的治疗监抗生素的治疗监控控(TDM)发现：发现：在治疗的开始阶段，在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，浓度，50.4%的患者需要增加剂量，的患者需要增加剂量，23.7
26、%需要减少需要减少Roberts JA,et al.Int J Antimicrob Agents.2010;36:332-339重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗28Insufficient-lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足Taccone et al.Critical Care 2010,14:R126重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗29内酰胺类药物推荐剂量在内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群严重感染人群 是
27、否足量？是否足量？ICU重症感染人群重症感染人群(严重脓毒症和感染性休克严重脓毒症和感染性休克)体内状态与普通患体内状态与普通患者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化纳入比利时纳入比利时4家家ICU80例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进行连续血药浓度监测，研究如下四种行连续血药浓度监测，研究如下四种内酰胺类药物：内酰胺类药物：观测指标：观测指标：血药浓度血药浓度4倍铜绿假单胞菌倍铜绿假单胞菌MIC的时间比例的时间比例(T 4 MIC(%)药物是否足量判断标准：药物是否足量判断标准：T 4 MIC(%)是否达到理论要求是
28、否达到理论要求哌拉西林哌拉西林他唑巴坦他唑巴坦头孢吡头孢吡肟肟美罗培美罗培南南头孢他头孢他啶啶重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗30结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足美罗培南美罗培南(n=16)头孢他啶头孢他啶(n=18)头孢吡肟头孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑哌拉西林他唑巴坦巴坦(n=27)首剂标准剂量1g2g2g4.5g理论要求的T 4 MIC(%)40%70%70%50%实际T 4 MIC(%)的均值57%45%34%33%达标患者数(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否达标重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西
29、林他唑巴坦标重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或准剂量后，对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足值更高细菌血药浓度不足美罗培南标准剂量使用后，美罗培南标准剂量使用后，T 4 MIC(%)均值高于理论要求，均值高于理论要求，使使75%患者达标患者达标重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗31液体改变对抗生素液体改变对抗生素PK特性的影响特性的影响重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗32 液体改变对抗生素液体改变对抗生素PK特征的影响特征的影响重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗33根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量根据肾功能，推荐肾排除
30、抗生素的使用剂量重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗34CRRT时常用抗生素的推荐剂量时常用抗生素的推荐剂量重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗35MODS时对抗生素时对抗生素PK的影响的影响重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗36重度脓毒症和脓毒症休克时重度脓毒症和脓毒症休克时抗生素的最初优化剂量抗生素的最初优化剂量重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗37按照抗生素的按照抗生素的杀菌方式分类杀菌方式分类浓度依赖型抗生素：浓度依赖型抗生素：伴延长的持续效应 氨基糖甙类 喹诺酮类 PK/PD参数：与 AUC0-24/MIC 或或 Cmax/MIC相关时间依赖型时间依赖型 抗生素：不伴持续
31、效应-内酰胺酶类 PK/PD参数：与MIC上的时间(TMIC)相关有时间依赖性的浓度依赖型抗生素：有时间依赖性的浓度依赖型抗生素：伴中等度至延长的持续效应 大环内酯类 氮杂内酯类 克林霉素 四环素类 糖肽类 噁唑烷酮类 PK/PD参数：与 AUC/MIC比值相关Craig,4th ISAAR,Seoul 2003重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗38抗生素的最初负荷剂量抗生素的最初负荷剂量最初最初24h首次剂量首次剂量-负荷剂量负荷剂量(LD)：单独依赖于药物的单独依赖于药物的Vd(LD=VdCt（目标药物浓度）（目标药物浓度）)，与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准，与肝、肾功能无关，应
32、该高于常规的标准剂量；剂量；出现稀释效应或第三间隙现象：出现稀释效应或第三间隙现象：毛细血管渗漏和液体复苏，使细毛细血管渗漏和液体复苏，使细胞外液容积扩大，扩大了抗生素的胞外液容积扩大，扩大了抗生素的Vd和和CL，出现稀释效应或第三间隙，出现稀释效应或第三间隙现象，当使用标准抗生素现象，当使用标准抗生素LD时，时，Ct可能被减少；可能被减少；对水溶性抗生素有较大的影响：对水溶性抗生素有较大的影响：-lactams、glycopeptides、aminoglycosides。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textor
33、is,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗39重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗40重度脓毒症和脓毒症休克抗生素重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量的最佳维持剂量必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220
34、Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗41MODS时抗生素时抗生素LD和和MD的普遍指南的普遍指南重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗42MODS时特殊抗生素时特殊抗生素LD和和MD的剂量推荐的剂量推荐重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗43MODS时特殊抗生素时特殊抗生素LD和和MD的剂量推荐的剂量推荐重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗44重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗45重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗46药物药物-蛋白结合改变的主要影响因素蛋白结合改变的主
35、要影响因素重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗47常用抗生素药物常用抗生素药物-蛋白结合率蛋白结合率重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗48低蛋白血症对抗生素低蛋白血症对抗生素Vd和和CL的影响的影响重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗49低蛋白血症对抗生素低蛋白血症对抗生素Vd和和CL的影响的影响重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗50低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗51抗生素开始使用时间生存率的联系抗生素开始使用时间生存率的联系重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗52开始抗生素使用的时间开始抗生
36、素使用的时间重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗53选择抗生素治疗的指针选择抗生素治疗的指针重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗54感染类型是初始经验治疗的主要决定因素感染类型是初始经验治疗的主要决定因素不需覆盖铜绿假单胞菌者不需覆盖铜绿假单胞菌者皮肤软组织感染（包括糖尿病足感染）皮肤软组织感染（包括糖尿病足感染）社区获得性肺炎社区起病腹腔内感染社区获得性肺炎社区起病腹腔内感染社区获得性细菌性脑膜炎社区获得性细菌性脑膜炎需覆盖铜绿假单胞菌者需覆盖铜绿假单胞菌者呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎粒缺发热粒缺发热大部分不能明确病因的危重感染大部分不能明确病因的危重感染55重症脓毒血症和脓毒血性休
37、克的抗生素治疗55 宿主的状态宿主的状态 APACHE 评分评分 危险因子是否存在危险因子是否存在重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗56危险因子和中重度感染的概念危险因子和中重度感染的概念危险因子：危险因子：影响疾病病理生理和病理的改变，对疾病的发生、发展和类影响疾病病理生理和病理的改变，对疾病的发生、发展和类型起重要作用；同时诱导细菌型起重要作用；同时诱导细菌MDR的产生和的产生和/或定植，与患或定植，与患者的临床预后有密切关系的因子称为危险因子。者的临床预后有密切关系的因子称为危险因子。中重度感染：中重度感染：APACHE 评分评分10分的感染性疾病，伴有呼吸衰竭或分的感染性疾病，伴有
38、呼吸衰竭或/和和血液动力学不稳定。例如：重症肺炎、血液动力学不稳定。例如：重症肺炎、Severe Sepsis、Septic Shock、腹膜炎、重症胰腺炎等。、腹膜炎、重症胰腺炎等。重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗57HCAP、HAP和和VAP感染感染MDR菌的危险因素菌的危险因素 以前的以前的90天内用过抗菌治疗天内用过抗菌治疗 本次住院本次住院5天或天或5天以上天以上 社区或医院病房中存在高频率耐药菌社区或医院病房中存在高频率耐药菌 有有HCAP的危险因素：的危险因素：最近最近90天内住院时间天内住院时间2天天 居住在护理院或长期疗养院中居住在护理院或长期疗养院中 家庭输液治疗（包
39、括抗菌药物）家庭输液治疗（包括抗菌药物）30天内有长期透析天内有长期透析 家庭伤口护理家庭伤口护理 家庭成员携带有多重耐药菌家庭成员携带有多重耐药菌 有免疫抑制性疾病和有免疫抑制性疾病和/或采用免疫抑制治疗或采用免疫抑制治疗治疗治疗重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗58 临床实践和最近文献建议的临床实践和最近文献建议的MDR感染的感染的新危险因子：新危险因子：体内有固定的置入装置体内有固定的置入装置过去过去3月内使用过抗生素月内使用过抗生素慢性和老的肺部疾病（慢性和老的肺部疾病（COPD,支气管扩张）支气管扩张）酗酒的历史酗酒的历史Poch DS,et al.Semin Respir Cr
40、it Care Med.2009 Feb;30(1):36-45重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗59Risk Factor for MDR or PDRLength of hospital staySurgeryWoundsPrevious infectionairway and/or Fecal colonizationBroad-spectrum ABx(carbapenem,ciprofloxacin)Indwelling CVP or FoleyAdmitted to burn ICU or other ICUMechanical ventilation60重症脓毒血症和脓毒血性
41、休克的抗生素治疗60感染部位与病原菌的关系感染部位与病原菌的关系重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗61注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响 不同感染部位的常见感染性病原体不同感染部位的常见感染性病原体伤口分泌物尿液血液呼吸道标本粪便克雷伯菌属(12.0)金葡菌 (12.0）不动杆菌(12.1)铜绿假单胞菌(17.0)大肠埃希菌(47.0)肠球菌(18.4)克雷伯菌（6.9）凝(-)葡萄球菌(7.4)金葡菌(23.0)大肠埃希菌(19.0)铜绿假单胞(9.0)克雷伯菌（6.0）凝(-)葡萄球菌(50.2)大肠埃希菌(11.0)金葡菌(5.0)肠球菌属（6.6）大肠埃希菌(28.
42、0)17712株468株1764株3960株志贺菌属(25.0)肠球菌属(11.0)7056株62重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗62脓毒症时不同部位的潜在感染病原菌脓毒症时不同部位的潜在感染病原菌重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗63脓毒症休克需要紧急处理的常见病因脓毒症休克需要紧急处理的常见病因出现休克的中毒性巨结肠或难辨梭状杆菌结肠炎出现休克的中毒性巨结肠或难辨梭状杆菌结肠炎缺血性的肠病缺血性的肠病内脏穿孔内脏穿孔腹腔内脓肿腹腔内脓肿急性阻塞性化脓性胆管炎（急性阻塞性化脓性胆管炎（坏疽性胆囊炎坏疽性胆囊炎感染性坏死性胰腺炎）感染性坏死性胰腺炎）细菌性脓胸细菌性脓胸纵隔炎纵隔炎化
43、脓性隧道感染化脓性隧道感染化脓性植入物感染化脓性植入物感染阻塞性尿路病阻塞性尿路病复杂的肾盂肾炎复杂的肾盂肾炎/肾周脓肿肾周脓肿坏死性软组织感染坏死性软组织感染/坏死性筋膜炎坏死性筋膜炎梭状芽胞杆菌性肌坏死梭状芽胞杆菌性肌坏死重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗64根据根据PK/PD原理原理,合理使用抗生素合理使用抗生素了解了解MICs很重要很重要延长滴注时间和持续滴注方法延长滴注时间和持续滴注方法两步点滴法的应用两步点滴法的应用重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗65时间时间(小时小时)药物浓度药物浓度MIC0峰浓度峰浓度:MIC 氨基糖苷类氨基糖苷类 AUC:MICTime MIC-内
44、酰胺类内酰胺类大环内脂类大环内脂类PK/PD 参数图示Craig WA:Clin Infect Dis 26:1-12,1998.Ambrose PG,Owens RC,Grasela D:Med Clin North America.In-press.重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗66延长和持续静脉滴注的应用延长和持续静脉滴注的应用重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗67时间依赖性抗生素在静脉滴注溶液中的稳定性时间依赖性抗生素在静脉滴注溶液中的稳定性重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗68时间依赖性抗生素两步点滴法的应用时间依赖性抗生素在时间依赖性抗生素在RICU重症感染患者的使
45、用方法：重症感染患者的使用方法：每每6-8小时用药一次；小时用药一次；每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在随后的一半剂量则在2.5小时内以输液泵匀速泵入。小时内以输液泵匀速泵入。重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗69Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Car
46、lo simulation实验验证应用蒙特卡洛模拟优化两步实验验证应用蒙特卡洛模拟优化两步点滴法的效果点滴法的效果J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗70不同剂量不同输注方法的杀菌活性不同剂量不同输注方法的杀菌活性J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8MIC=8 g/ml时，应用美平时，应用美平2g Q8h治疗治疗3种不同克隆株绿脓杆菌种不同克隆株绿脓杆菌感染，两步点滴法杀菌活性与其他方法相似，但是最初杀菌感染，两步点滴法杀菌活性与其他方法
47、相似，但是最初杀菌率高于点滴率高于点滴4h组，与其他方法相似组，与其他方法相似菌株菌株1菌株菌株2菌株菌株3重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗71不同输注方法的达标概率不同输注方法的达标概率应用美平治疗绿脓杆菌感染，两步点滴应用美平治疗绿脓杆菌感染，两步点滴法疗效更好法疗效更好应用美平应用美平1g Q8h 能够得到大于能够得到大于80%的达标的达标概率概率应用美平应用美平2g Q8h能够得到接近能够得到接近90%的达标的达标概率概率J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗72 两步法的优点两步法的
48、优点更有可能达成更有可能达成%TMIC、Cmax和缩短和缩短TmaxMIC=2、4、8g/ml时，有较高的最初杀菌率，时，有较高的最初杀菌率，优化杀菌潜优化杀菌潜能；能；不增加抗生素单次使用剂量，经济。不增加抗生素单次使用剂量，经济。重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗73Combination Therapy Healthcare-associatedPathogen,N(%)Community AcquiredN=72Community onsetN=269Hospital-onsetN=419P.aeruginosa(n=132)6(4.5)44(33.3)82(62.1)Acinet
49、obacter sp.(n=63)3(4.8)16(25.4)44(69.8)Other NFGNR(n=32)0(0)2(6.3)30(93.7)E.coli(n=232)43(18.5)102(44.0)87(37.5)Klebsiella sp.(n=188)10(5.3)61(32.4)117(62.2)Enterobacter sp.(n=76)5(6.5)24(31.6)47(61.8)Other enterobacteriaceae (n=98)10(10.2)43(43.9)45(45.9)Gram-negative Bacteremia Complicated by Seve
50、re Sepsis(N=760)Micek ST,et al.AAC 2010;54:1742.重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗74Antimicrobial ResistanceMicek ST,et al.AAC 2010;54:1742.重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗75Empiric Combination Abx Tx Is Associated With Improved Outcome Against Sepsis Due to GNB Micek ST,et al.Antimicrob Agents Chemother.2010;54(5):1742-1748重症
