1、长效二氢吡啶类钙离长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用高血压中的应用目录目录 控制血压在慢性肾脏病治疗中的意义 CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势 CCB的使用方法/不良反应/注意事项长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用2高血压：肾脏损伤的关键因素之一高血压：肾脏损伤的关键因素之一 高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症 5075的慢性肾病患者同时患有高血压 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素K/DOQI.American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.长效二氢吡啶类钙离
2、子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用3肾功能损伤导致肾功能损伤导致CVD发生危险升高发生危险升高Ruilope LM,etal.J Am Soc Nephrol 2001;12:218-25 事件/1000病人年P0.001P=0.32P=0.13P1.5mg/dl主要心血管事件所有心肌梗死所有中风心血管死亡HOT肾脏研究肾脏研究长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用4肾功能损伤导致肾功能损伤导致CVD死亡危险升高死亡危险升高Hillege HL,et al.Circulation.2002;106:1777-1782.n=40548 UAC增倍的心血管死亡RR 1.29(95%CI:
3、1.18-1.40)，非心血管死亡RR 1.12(95%CI:1.04-1.21)长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用5Bakris GL.Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压平均动脉压(mm Hg)GFR 下降下降 (ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;p 0.05对对2型糖尿病肾病超过型糖尿病肾病超过3年的研究结果年的研究结果长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用6Zanchetti A,et al.Journal of Hypertension.2002
4、;20:2099-2110.积极降压对2型糖尿病患者的新发或蛋白尿进展的影响：长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用7Jafar TH,et al.Ann Intern Med.2001;135:73-87.11项针对非糖尿病性肾病高血压患者的RCT汇总分析长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用8慢性肾病高血压需要更严格的血压控制目标慢性肾病高血压需要更严格的血压控制目标 美国JNC 7/2003ESH/ESC临床医师高血压实用指南/中国高血压防治指南2004（实用本）合并肾病的高血压个体合并肾病的高血压个体 130/80mmHg WHO/ISH 高血压防治指南蛋白尿少
5、于蛋白尿少于1g/d的个体的个体 130/80mmHg蛋白尿等于或超过蛋白尿等于或超过1g/d的个体的个体 125/75mmHg Chobanian A,et al.JAMA,2003;289:2560-72.Journal of Hypertension,2003;21:1011-53.高血压杂志.2004;12(6):483-6.J Hypertens,1999,17:151-183长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用9多数患者需联合用药以达降压目标多数患者需联合用药以达降压目标DBP=舒张压;MAP=平均动脉压试验试验目标血压目标血压(mmHg)UKPDSDBP 85ABC
6、DDBP 75MDRDMAP 92HOTDBP 80AASKMAP 90mmHg8%Hansson L,et al.Lancet.1998;351(9118):1755-62.HOT研究：92%的病人舒张压达到了90mmHg以下；亚洲人降压达标率更高达97n=18,790y=3.8年基于非洛地平的五步用药方案循证证据：循证证据：CCB降压疗效确切降压疗效确切长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用15血压治疗前随访 624终点低SBP(mmHg)170(15)142(15)141(14)141(15)高172(17)144(16)141(17)141(17)低DBP(mmHg)105
7、(4)84(7)83(7)83(7)高106(4)85(8)82(8)82(9)标准误(SD)血清肌酐水平Hypertension Unit.J Am Soc Nephrol 2001;12:218-25 在整个3.8年观察期内，无论基础血清肌酐水平的高低（1.5mg/dl及1.5mg/dl)，均可有效降低收缩压及舒张压循证证据：循证证据：CCB降压疗效确切降压疗效确切长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用16ALLHAT：基于氨氯地平的治疗方案舒张压达标率达92Wright JT,et al.JAMA.2002;288:2981-97.循证证据：循证证据：CCB降压疗效确切降压疗
8、效确切长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用170246810血压(mmHg)收缩压舒张压周08090100110120130140150160HOT-China刘力生 中华心血管病杂志，2004，32(4)：291294N=53,040,原发性高血压患者循证证据：循证证据：CCB降压疗效确切降压疗效确切长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用18循证证据：循证证据：CCB降压疗效确切降压疗效确切 VALUE研究显示：基于氨氯地平的治疗方案降压优于氯沙坦，起效更快Jullus S,et al.Lancet 2004;363:202231.长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾
9、病高血压中的应用190-2-4-6-8-10-12-14-16P0.05P0.01两种治疗方案对原发性高血压患者降压效果的比较收缩压舒张压血压下降mmHg非洛地平5mg+依那普利5mgn=109依那普利10mgn=108CCB联合联合ACEI进一步降低血压进一步降低血压William J,Am J Hypertens 1999;12:691-6长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用200-2-4-6-8-10-12-14-16-18收缩压舒张压卧位血压较安慰剂下降（mmHg）依那普利(5-20mg)非洛地平(5-20mg)非洛地平+依那普利LM Wing,et al,Blood P
10、ress,1994,3(1-2):90-6-5-3*-13*-5*-18*-7*与安慰剂比较，*P0.05,*P 0.01与依那普利比较，P0.05，P 0.01CCB联合联合ACEI进一步降低血压进一步降低血压长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用21配伍ACEI或者ARB使用，使血压控制达目标值，CCB是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用22CCB联合联合ACEI治疗非糖尿病肾病高血压治疗非糖尿病肾病高血压（前瞻、随机、开放、多中心研究，158例慢性肾脏病高血压患者）Herlitz H,et al.Nephro D
11、ial Transplant 2001;16:2158-65长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用23ACEI 联合联合CCB有效控制血压有效控制血压Herlitz H,et al.Nephro Dial Transplant 2001;16:2158-65 R+F(n=51)R(n=53）F(n=54)SBP变化变化 -19.0*-14.3*-13.5*DBP变化变化 -14.5*-15.0*-13.3*SBP值值 134(127-144)#139(130-153)139(129-152)DBP值值 85.2(79.9-88.3)87.7(79.3-94.3)85.7(82.3-
12、88.3)*与基线相比与基线相比 P0.001#与与R组相比组相比P0.05 长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用24-3.2-3.2-4.7-4.7-4.8-4.8-6-6-4-4-2-20 0非洛地平非洛地平雷雷米普利米普利 雷米普利雷米普利非洛地平非洛地平(ml/min/y)GFR下降下降(N=45)(N=41)(N=50)*Herlitz H,et al.Nephro Dial Transplant 2001;16:2158-65*与基线(0)相比p0.001y=1年ACEI联合联合CCB更有效延缓肾病进展更有效延缓肾病进展雷米普利（2.5-20mg）、非洛地平（2.5-
13、20mg）、非洛地平雷米普利组（两种药物剂量均为1.25-10mg）长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用25CCB联合联合ACEI治疗慢性肾病高血压治疗慢性肾病高血压Herlitz H,et al.Nephro Dial Transplant 2001;16:2158-65 结论：ACEI和CCB小剂量联合治疗非糖尿病肾病患者更有效控制血压ACEI和CCB小剂量联合治疗有效延缓肾病的进展ACEI和CCB小剂量联合治疗：非糖尿病肾病患者的有效治疗策略长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用26CCB联合联合ACEI治疗糖尿病肾病高血压治疗糖尿病肾病高血压Fogari R,
14、et al.AJH;2002;15:1042-9.前瞻性、随机、开放、对照、多中心研究 309例2型糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者，随机接受：氨氯地平5-15mg/d福辛普利 10-30mg/d联合治疗 5/10-15/30mg/d 每6月检查1次Bp、UAE等,共4年长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用27ACEI联合联合CCB进一步降低血压进一步降低血压Fogari R,et al.AJH;2002;15:1042-9.各组治疗3个月时即出现明显的血压下降，4年时血压下降：福辛普利组17.2/11.8(P0.001)氨氯地平组19.9/12.8(P0.001)联合治疗组2
15、8.7/17.1(与单药治疗组相比,P0.01)长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用28ACEI联合联合CCB治疗肾脏保护效果更好治疗肾脏保护效果更好Fogari R,et al.AJH;2002;15:1042-9.N=309,高血压糖尿病患者 联合治疗组3个月时即出现UAE的明显下降，至36个月时仍明显下降，降低蛋白尿效果优于单药治疗长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用29CCB联合治疗有效降低联合治疗有效降低难治性高血压肾病患者血压难治性高血压肾病患者血压 25020015010050 0收缩压舒张压n=8mmHg 治疗前 6个月 12个月 24个月Hetli
16、tz H,Kidney International;Vol 4.Suppl.36(1992).pp.s-110-3应用受体阻滞剂，卡托普利，利尿剂，肼苯哒嗪等药物后血压未有效控制的难治性高血压伴肾功能损害患者，加用非洛地平510mg/d长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用30 众多证明ACEI/ARB优于对照组的试验中，多联用CCB：RENNAL：77.9%MICROHOPE：46.3%CCB:ACEI和和ARB的常用配伍药物的常用配伍药物Juliana CN,et al.Diabetes Care.2004;27:874-9.N Engl J Med.2000;342:145-
17、53.长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用31 研究显示，CCB还具有非血液动力学方面的作用减轻肾缺血再灌注损伤预防环孢素A导致的肾损伤抑制细胞外基质的沉积刺激内皮细胞产生NOCCB:非血液动力学方面的作用非血液动力学方面的作用长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用32CCB:减轻肾脏的缺血性损伤减轻肾脏的缺血性损伤Thalen PG,et al.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,1991;343:411-17长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用34Jens Kristian Madson JK;Nephrol Di
18、al Transplant 1998；13:2327-34300250150200对照组非洛地平组CCB:预防环孢素预防环孢素A导致的肾损伤导致的肾损伤GFR(ml/min）50403020RPF(ml/min)50403020RPF：肾血浆流量GFR：肾小球滤过率1006周12周3002501502001006周12周N=31N=30P0.05N=31N=30N=27N=24P0.01N=27N=24P=0.05NS长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用35CCB:抑制细胞外基质的沉积抑制细胞外基质的沉积Roth M,et al.Proc Natl Acad Sci USA 19
19、96;93:547882 Roth等研究了等研究了CCB对平滑肌细胞和成纤维细胞对对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用细胞外基质的作用 长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用36CCB:抑制细胞外基质的沉积抑制细胞外基质的沉积Roth M,et al.Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:547882 CCB能抑制I、III、IV型胶原合成 CCB能增强MMP CCB能抑制TIMP长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用37CCB:增强内皮细胞的增强内皮细胞的NO合成合成Ding YX,et al.Hypertension.1998;32:7
20、18-23.增殖期内皮细胞静止期内皮细胞*P0.05*P0.01Felo-5：非洛地平10-5 mol/LFelo-6：非洛地平10-6 mol/LFelo-7：非洛地平10-7 mol/L 非洛地平明显增加内皮细胞NO的生成钙离子依赖性NOS的活性内皮NOS(eNOS)蛋白总量长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用38CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势在慢性肾病高血压治疗中的优势1.CCB可以与各类抗高血压药(包括ACEI、ARB、B-受体阻滞剂、利尿剂等)联合使用而增强降压疗效，临床上具有较广的应用范围 2.降压效果明确，迅速、有效，无种族、年龄差别，个体差异较小。疗效不受食盐
21、摄入量的影响，尤其适用于治疗难达标的老年人收缩期高血压 长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用393.适用于肾动脉狭窄、老年人等高危人群。耐受性好，对钾、尿酸、脂质及糖的代谢没有不良影响。可以用于合并糖尿病、呼吸疾病、外周血管疾病以及脂质紊乱的慢性肾脏病病人。4.CCB在终末期肾衰治疗中有重要的作用 在肾功能受损时，长效钙通道阻滞剂无需减低剂量 具有减轻血管钙化、抗动脉粥样硬化作用，在减少心脑并发症方面有一定优势 可纠正因使用促红细胞生成素引发的高血压 CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势在慢性肾病高血压治疗中的优势长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用405.实验研究显
22、示，CCB可能具有非血液动力学的肾脏保护作用 具有拮抗肾脏缺血再灌注损伤 预防环孢素A导致的肾损害等作用 抑制细胞外基质的沉积 刺激内皮细胞产生NO CCB在慢性肾病高血压治疗中的优势在慢性肾病高血压治疗中的优势长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用41CCB在慢性肾病高血压治疗中的地位在慢性肾病高血压治疗中的地位 配伍ACEI或者ARB使用,使血压控制达目标值，CCB是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一 如果存在ACEI或者ARB使用禁忌时，应该选用CCB 长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用42目录目录 控制血压在慢性肾脏病治疗中的意义 CCB在慢性
23、肾病高血压治疗中的优势 CCB的使用方法/不良反应/注意事项长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用43使用方法使用方法 长效CCB的降压作用是缓慢渐进出现的，用药剂量应从小剂量开始，逐渐加量 服药1周左右开始出现明显的降压作用，最大降压效果在用药46周之后 若非血压极高需要迅速降压，应逐渐将血压降至目标水平以下，以便充分评估患者对药物的反应，依据个体情况进行调整。老年人尤其如此，避免降压过度 长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用44 CCB具有良好的耐受性，大多数副作用是轻-中度的，新型的长效二氢吡啶类CCB的副作用更少不良反应不良反应裸部水肿、皮肤潮红、头痛 与用药
24、过程中外周血管扩张有关，在女性患者更多见，效应与用量大小有关 绝大多数症状是轻-中度，一般为一过性出现，继续用药可自行消失，难以耐受的患者需要停用 心悸 症状的出现与二氢吡啶类CCB的药理作用有关，其发生率与用量有关，症状严重的患者不宜继续服用长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用45不良反应不良反应肝酶升高 可引起丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和血清胆红素的一过性升高，通常见于治疗后2-3周，一般不致停药 有引起胆汁淤积性黄疸的报道，可能是一种特异性反应，也可能存在过敏机制 其他 嗜睡、心动过缓、齿龈增生，便秘、多尿、尿频、肌肉疼痛和抽搐等，偶有过敏反应(神经
25、血管性水肿、皮疹)、血象异常(粒细胞减少、血小板减少)，必要时需停药治疗 长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用46注意事项注意事项1.CCB对系统血压的有效控制可以克服其扩张肾脏入球小动脉的弊端，即充分降压达目标值后，并不造成肾小球的高滤过、高灌注，使肾小球内的血液动力学变化得到改善，达到肾脏保护的作用。CCB与ACEI联合应用可起到互补效果，发挥更大的肾脏保护作用2.长效制剂多为特殊控制/缓释剂型，不能咀嚼或者掰断后服用 长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用473.心肌梗死急性期、心源性休克、颅内出血与脑卒中急性期颅内压增高患者禁用CCB。合并有严重心力衰竭患者应慎重使用CCB4.CCB的扩血管作用是逐渐产生的，但与其它外周血管扩张药物合用时仍需谨慎，避免口服后出现急性低血压，特别是有严重主动脉瓣狭窄的病人5.维持性血液透析患者应用CCB时，需注意药物的蛋白结合率和表现分布容积。长效制剂透析后无需补充给药注意事项注意事项长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂在慢性肾病高血压中的应用48
