1、非非ST段抬高急性冠脉综合段抬高急性冠脉综合征征的抗凝治疗的抗凝治疗心血管内科心血管内科 吴向军吴向军非st段抬高acs的抗凝治疗急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征 急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征（Acute coronary syndrome,ACS）：）：是以冠状动脉粥样硬化斑块不稳定，引起冠脉内血栓形成为基础病是以冠状动脉粥样硬化斑块不稳定，引起冠脉内血栓形成为基础病理生理特点，以急性心肌缺血为共同特征的一组综合症。理生理特点，以急性心肌缺血为共同特征的一组综合症。ACS分类分类v ST段抬高的段抬高的ACS 绝大部分发展为绝大部分发展为ST段抬高的心肌梗死段抬高的心肌梗死(ST
2、EMI)v 非非ST段抬高的段抬高的ACS 包括无包括无ST段抬高的心肌梗死段抬高的心肌梗死(NSTEMI)和不稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛(UA)非st段抬高acs的抗凝治疗ACS的临床分型的临床分型ACSST 段持续抬高的段持续抬高的 ACS无非无非ST 段抬高的段抬高的 ACScTnT(cTnI)0.1g/L或或CK-MB正常上限的正常上限的2倍倍STEMINSTEMI UAcTnT(cTnI)0.1g/L 或或CK-MB正常上限的正常上限的2倍倍非st段抬高acs的抗凝治疗NSTE-ACS 院内死亡率院内死亡率/1年死亡率年死亡率p0.01p0.01Goldberg RJ et al.
3、Am J Cardiol 2004;93:288-93.非st段抬高acs的抗凝治疗Goldberg RJ et al.Am J Cardiol 2004;93:288-93.非st段抬高acs的抗凝治疗动脉粥样硬化和血栓形成动脉粥样硬化和血栓形成:具具共同病理基础的进展性过程共同病理基础的进展性过程正常正常脂肪条纹脂肪条纹纤维斑块纤维斑块 粥样硬化斑块粥样硬化斑块斑块破溃斑块破溃/裂隙和血栓形成裂隙和血栓形成心肌梗死心肌梗死 缺血性中风缺血性中风/TIA 危重的危重的下肢缺血下肢缺血临床无症状临床无症状心血管死亡心血管死亡稳定性心绞痛稳定性心绞痛间歇性跛行间歇性跛行不稳定性不稳定性心绞痛心绞
4、痛ACS,急性冠脉综合征急性冠脉综合征;TIA,一过性一过性脑缺血发作脑缺血发作年龄增长年龄增长ACS非st段抬高acs的抗凝治疗动脉粥样硬化斑块的解剖结构动脉粥样硬化斑块的解剖结构Libby P.Lancet.1996;348:S4-S7.T淋巴细胞淋巴细胞 巨噬细胞巨噬细胞 泡沫细胞泡沫细胞(组织因子组织因子+)“激活的激活的”内膜平滑肌细胞内膜平滑肌细胞 （HLDDR+)纤维帽纤维帽内膜内膜脂质脂质核心核心血管腔血管腔中层中层 正常中层平滑肌细胞正常中层平滑肌细胞非st段抬高acs的抗凝治疗ACS的主要发病机理的主要发病机理 动脉粥样硬化斑块的不稳定或破裂动脉粥样硬化斑块的不稳定或破裂
5、合并血栓形成合并血栓形成血栓血栓非st段抬高acs的抗凝治疗动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成临床事件临床事件斑块破裂斑块破裂血栓形成血栓形成非st段抬高acs的抗凝治疗NST-ACS 防治措施防治措施解决血管腔问题解决血管腔问题 恢复正常管腔恢复正常管腔 RS RS改善心肌供血改善心肌供血提高生活质量提高生活质量外外 膜膜lipid core脂肪核脂肪核血栓血栓延缓斑块发展延缓斑块发展稳定斑块稳定斑块抗炎作用抗炎作用减少减少血栓形成血栓形成改善改善内皮功能内皮功能解决血管壁问题解决血管壁问题 延缓斑块形成延缓斑块形成 稳定易损斑块稳定易损斑块 减少血栓形成减少血栓形
6、成减少急性心脏事件减少急性心脏事件非st段抬高acs的抗凝治疗非非ST段抬高段抬高ACS的治疗策略的治疗策略 抗血小板治疗抗血小板治疗 抗凝治疗抗凝治疗 抗缺血治疗抗缺血治疗 调脂治疗调脂治疗 血运重建治疗血运重建治疗 介入治疗与冠脉搭桥介入治疗与冠脉搭桥非st段抬高acs的抗凝治疗非非ST段抬高段抬高ACS的抗血栓治疗策略的抗血栓治疗策略 以抗血小板治疗、抗凝为主，维持心肌氧供需平衡，以抗血小板治疗、抗凝为主，维持心肌氧供需平衡，缓解症状。缓解症状。抗栓不溶栓抗栓不溶栓抗血小板、抗凝治疗抗血小板、抗凝治疗为主为主非st段抬高acs的抗凝治疗非非NSTE-ACS 的治疗策略（抗栓不溶栓）的治疗
7、策略（抗栓不溶栓）溶栓药物为纤维蛋白溶解药，适用于溶栓药物为纤维蛋白溶解药，适用于STEMI，以开通完全闭塞的以开通完全闭塞的富含纤维蛋白成分的富含纤维蛋白成分的“红血栓红血栓”。因因UA和和NSEMI在病理上存在非纤维蛋白性血栓，以血小板聚集在病理上存在非纤维蛋白性血栓，以血小板聚集为主，被成为为主，被成为白血栓白血栓或或灰血栓灰血栓。溶栓药可进一步激活血小板和凝血酶，促进血栓再形成，可能促溶栓药可进一步激活血小板和凝血酶，促进血栓再形成，可能促使使白血栓白血栓恶化为完全闭塞的恶化为完全闭塞的红血栓红血栓，增加，增加STEMI的危险。的危险。溶栓药物可能并发大出血等并发症。溶栓药物可能并发大
8、出血等并发症。非st段抬高acs的抗凝治疗抗凝血酶治疗抗凝血酶治疗 普通肝素：在口服阿匹林基础上早期使用静脉肝素，可以降低普通肝素：在口服阿匹林基础上早期使用静脉肝素，可以降低UANSTEMI患者的患者的AMI与心肌缺血发生率。与心肌缺血发生率。低分子量肝素：其抗因子低分子量肝素：其抗因子Xa的作用为普通肝素的的作用为普通肝素的24倍，优点为倍，优点为血浆半衰期长、生物利用度高、无需监测血浆半衰期长、生物利用度高、无需监测 aPTT等。等。直接凝血酶抑制剂：直接凝血酶抑制剂：bivalirudin（比伐卢定）、（比伐卢定）、水蛭素（水蛭素（hirudinhirudin）、阿加曲班阿加曲班。直接
9、抑制凝血，作用有效。直接抑制凝血，作用有效。选择性选择性a a因子抑制剂：因子抑制剂：fondaparinux（磺达肝癸钠）磺达肝癸钠）戊聚糖化合物戊聚糖化合物凝血酶是使纤维蛋白原转变为纤维蛋白最终形成血栓的关键环节，凝血酶是使纤维蛋白原转变为纤维蛋白最终形成血栓的关键环节，故抑制凝血酶很重要。故抑制凝血酶很重要。非st段抬高acs的抗凝治疗凝凝血血系系统统的的激激活活LMWHUFHKey内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径受损组织受损组织释放组织因子释放组织因子TF+VII Ca2+Xa V,Ca2+PF3 凝血酶原凝血酶原(II)凝血酶凝血酶(IIa)纤维蛋白原纤维蛋白
10、原 纤维蛋白纤维蛋白 血栓血栓共同通路共同通路表面损伤表面损伤XIIXIIXVIII Ca2+PF3XX非st段抬高acs的抗凝治疗 由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除，由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除，生物利用度差生物利用度差(除大剂量除大剂量)不能抑制结合于血栓的凝血酶不能抑制结合于血栓的凝血酶 抗凝效果不确定，剂量响应差抗凝效果不确定，剂量响应差 有天然抑制剂有天然抑制剂(PF4)需需 aPTT 监测监测 疗效反跳，停药后缺血事件增加疗效反跳，停药后缺血事件增加 易出现血小板减少症易出现血小板减少症非st段抬高acs的抗凝治疗低分子肝素低分子肝素2:1-4:1长长固
11、定固定高高无需无需低低小小抗抗 Xa:IIa 活性比值活性比值血浆半衰期血浆半衰期清除率清除率生物利用度生物利用度需需 aPTT 监测监测对对 PF4 的敏感性的敏感性对血小板抑制作用对血小板抑制作用普通肝素普通肝素1:1短短不固定不固定低低需要需要高高大大Antman 1998非st段抬高acs的抗凝治疗不同低分子肝素的抗不同低分子肝素的抗Xa/IIa 比值差别比值差别1.European Pharmacopeia Commission(March 1994)2.Knoll Pharma3.Hirsh J,et al.Chest 1998;114:489S-510SAnti-Xa activ
12、ity was measured using an amidolytic assay(chromogenic substrate S-2222).Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4 Anti-XaAnti-Iia比率比率 (IU/mg 干质干质)(IU/mg 干质干质)Enoxaparin1依诺肝素依诺肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素那屈肝素 103.629.93.5Reviparin2瑞肝素瑞肝素127363.5Dalteparin1达肝素达肝素167
13、.264.22.4Certoparin1舍托肝素舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通普通 肝素肝素1931931.0 非st段抬高acs的抗凝治疗指南更新的内容和依据之一指南更新的内容和依据之一 -抗凝治疗选择更明确抗凝治疗选择更明确 2013 ACC/AHA指南抗凝治疗推荐指南抗凝治疗推荐在低分子肝素类中，明确指出使在低分子肝素类中，明确指出使用依诺肝素用依诺肝素；依诺肝素是依诺肝素是唯唯一被推荐使用的一被推荐使用的LMWH(IA)；指南更新依据多项依诺肝素研究指南更新依据多项依诺肝素研究充分肯定了磺达肝癸钠充分肯定了磺达肝
14、癸钠（保守治（保守治疗有出血风险者，优先选用疗有出血风险者，优先选用 I-B）采用保守治疗者，与采用保守治疗者，与UFH相比，优相比，优先用先用依诺肝素依诺肝素或磺达肝癸钠，除非在或磺达肝癸钠，除非在24内行内行CABG（IIa B）。）。介入治疗介入治疗非st段抬高acs的抗凝治疗ACC/AHA 2013 UA/NSTEMI ACC/AHA 2013 UA/NSTEMI 指南更新指南更新抗凝治疗抗凝治疗保守治疗策略保守治疗策略紧急介入策略紧急介入策略普通肝素普通肝素IAIA磺达肝癸钠磺达肝癸钠IBIB比伐卢定比伐卢定IB非st段抬高acs的抗凝治疗ESC 2013 NSTE-ACS指南抗凝治
15、疗推荐（指南抗凝治疗推荐（1）所有患者均应在抗血小板治疗基础上接受抗凝治疗（所有患者均应在抗血小板治疗基础上接受抗凝治疗（I-A）推荐的抗凝药物：推荐的抗凝药物：UFH、LMWH、磺达肝癸钠和比伐卢定，、磺达肝癸钠和比伐卢定，具体选用根据最初的治疗策略具体选用根据最初的治疗策略(紧急介入，早期介入，或保守治疗紧急介入，早期介入，或保守治疗)(I-B)紧急介入治疗策略时，推荐立即给以紧急介入治疗策略时，推荐立即给以 UFH(I-C），），依诺肝依诺肝 素素(IIa-B)或比伐卢定或比伐卢定(I -B)非st段抬高acs的抗凝治疗ESC 2013NSTE-ACS指南抗凝治疗推荐（指南抗凝治疗推荐（
16、2）在非紧急情况下，采用早期介入或保守治疗尚未确定时：在非紧急情况下，采用早期介入或保守治疗尚未确定时：推荐应用磺达肝癸钠，因其疗效推荐应用磺达肝癸钠，因其疗效/安全比更为优越安全比更为优越(I-A)；依诺肝素依诺肝素因其疗效因其疗效/安全比不如磺达肝癸钠，安全比不如磺达肝癸钠，只推荐其用于出血风只推荐其用于出血风 险较低者险较低者(IIa-B)；UFH 和其他和其他LMWH的疗效的疗效/安全性与磺达肝癸钠相比尚不确定，故不安全性与磺达肝癸钠相比尚不确定，故不推荐在磺达肝癸钠前使用推荐在磺达肝癸钠前使用(IIa-B)。在在PCI术中，应继续应用起始使用的抗凝药物，无论是术中，应继续应用起始使用
17、的抗凝药物，无论是UFH（I-C）、）、依诺肝素依诺肝素(IIa-B)或比伐卢定或比伐卢定(I -B)；若是磺达肝癸钠，应追加；若是磺达肝癸钠，应追加UFH。抗凝治疗在介入治疗后抗凝治疗在介入治疗后24h停止；保守治疗中磺达肝癸钠、停止；保守治疗中磺达肝癸钠、依诺肝素依诺肝素或其他或其他LMWH可维持到出院时可维持到出院时(I -B)。非st段抬高acs的抗凝治疗保守策略中的抗凝治疗保守策略中的抗凝治疗ESCACC/AHA普通肝素普通肝素ICIA戊聚糖钠戊聚糖钠 IAIB非st段抬高acs的抗凝治疗ESSENCE研究：研究：依诺肝素的安全性与普通肝素相当，不依诺肝素的安全性与普通肝素相当，不增
18、加大出血风险，轻度出血主要由于注射部位瘀斑引起。增加大出血风险，轻度出血主要由于注射部位瘀斑引起。Cohen M,et al.N Engl J Med 2013;337:447-52UFH,unfractionated heparinNS,non-significant非st段抬高acs的抗凝治疗指南更新的内容和依据之三指南更新的内容和依据之三 -抗凝药物不宜交叉抗凝药物不宜交叉 ACC/AHA指南对于抗凝交叉的建议指南对于抗凝交叉的建议 从从PCI前到整个前到整个PCI治疗过程中应维持一致的抗凝用药治疗过程中应维持一致的抗凝用药 ESC Guidelines 2013的建议的建议 在在PCI
19、术中，应继续应用起始使用的抗凝药物，无论术中，应继续应用起始使用的抗凝药物，无论是是UFH（I-C）、）、依诺肝素依诺肝素(IIa-B)或比伐卢定或比伐卢定(I -B)；指南更新依据：指南更新依据：SYNERGY研究研究非st段抬高acs的抗凝治疗SYNERGY研究表明：研究表明：高危病人持续使用依诺肝素的预后良好高危病人持续使用依诺肝素的预后良好一开始就使用依诺肝素的病人有着好的预后一开始就使用依诺肝素的病人有着好的预后持续使用依诺肝素的病人有着好的预后持续使用依诺肝素的病人有着好的预后不交替使用抗凝药物不交替使用抗凝药物(包括在导管室包括在导管室)的病人有着好的病人有着好的预后的预后交替使
20、用抗凝药物增加出血交替使用抗凝药物增加出血 非st段抬高acs的抗凝治疗抗凝药物使用剂量推荐抗凝药物使用剂量推荐抗凝药物抗凝药物初始药物治疗初始药物治疗 PCI 期间期间接受初始药物治疗患者接受初始药物治疗患者未接受初始药物治疗患者未接受初始药物治疗患者依诺肝素依诺肝素 可给予可给予30mg 负荷剂量静脉注射负荷剂量静脉注射 维持剂量：每维持剂量：每12 小时小时 1mg/kg 如肌酐清除率小于如肌酐清除率小于30ml/min,24小时给药量为小时给药量为1mg/kg,并可延长并可延长给药间隔。给药间隔。最后一次给药不足最后一次给药不足8 小小时：无须再次给药时：无须再次给药 最后一次给药超过
21、最后一次给药超过8 小小时时0.3mg/kg，静脉注射，静脉注射0.5-0.75mg/kg，静脉注，静脉注射射普通肝素普通肝素负荷剂量负荷剂量60U/kg（最大量（最大量4000U）静脉推注静脉推注 计划静脉注射计划静脉注射GPIIb/IIIa 的患者：目的患者：目标标ACT 200s 不静脉给不静脉给GPIIb/IIIa 的的患者：目标患者：目标ACT250300（HemoTec）；）；300350s（Hemochron 检测）检测）计划静脉注射计划静脉注射GPIIb/IIIa的患者：的患者：6070 U/kg 不静脉给不静脉给GPIIb/IIIa 的的患者：患者：100140 U/kg磺达
22、肝癸钠磺达肝癸钠 每日每日2.5mg 皮下给药，皮下给药，肌酐清除率小于肌酐清除率小于30ml/min 禁用禁用50-60U/kgUFH 静脉注静脉注射（按射（按OASIS-5 研究推研究推荐）荐）50-60U/kgUFH 静脉注射静脉注射（按（按OASIS-5 研究推荐）研究推荐）比伐卢定比伐卢定按按0.1mg/kg 剂量静脉注射，剂量静脉注射，0.25mg/kg/h 静脉给药静脉给药0.5mg/kg 静脉注射，按静脉注射，按1.75mg/kg/h 增量给药增量给药0.75mg/kg 静脉注射，按静脉注射，按1.75mg/kg/h 增量给药增量给药非st段抬高acs的抗凝治疗STEMI作为再
23、灌注治疗的辅助抗凝治疗作为再灌注治疗的辅助抗凝治疗 2013年年ACC/AHA STEMI指南指南 普通肝素：普通肝素：依诺肝素：依诺肝素：（前提：男血肌酐（前提：男血肌酐2.5 mg/dl、女血肌酐、女血肌酐2.0 mg/dl）年龄小于年龄小于75岁，予岁，予30 mg静注，静注，15 min后后1.0 mg/kg皮下注射，皮下注射，Q12h;年龄年龄75岁以上，禁止初始静注，皮下注射量减至岁以上，禁止初始静注，皮下注射量减至0.75 mg/kg，Q12h;若在治疗过程中发现肌酐清除率若在治疗过程中发现肌酐清除率30 ml/min，不论年龄大小，皮下注，不论年龄大小，皮下注 射量均为射量均为
24、1.0 mg/kg，Q24h。持续使用持续使用8天（证据水平天（证据水平A）。）。磺达肝癸钠（血肌酐磺达肝癸钠（血肌酐3.0 mg/dl）：）：初始剂量初始剂量2.5 mg静脉注静脉注射，随后射，随后2.5 mg皮下注射，每天皮下注射，每天1次；持续使用次；持续使用8天（证据水平天（证据水平B）。）。非st段抬高acs的抗凝治疗ACS二级预防二级预防 AspirinACEIB-B-受体阻滞剂受体阻滞剂/抗高血压抗高血压(B B-receptor blocker)-receptor blocker)Blood pressure controlBlood pressure control调脂治疗和戒烟调脂治疗和戒烟Cholesterol loweringCigarettes quitting饮食、糖尿病控制饮食、糖尿病控制Diet、Diabetes control锻炼锻炼 教育教育Exercise&Education非st段抬高acs的抗凝治疗Thanks Thanks Thanks Thanks Thanks Thanks Thanks Thanks Thanks Thanks Thanks Thanks Thanks谢谢谢谢!非st段抬高acs的抗凝治疗
