1、ARB/HCTZ在在高血压伴糖尿病患者中的高血压伴糖尿病患者中的临床应用价值临床应用价值 我国糖尿病患病率在迅速增长我国糖尿病患病率在迅速增长0.672.285.59.70246810121980年年1994年年2001年年2007-2008年年糖尿病患病率（糖尿病患病率（%）1.N Engl J Med.2010 Mar 25;362(12):1090-101.超过超过60%的糖尿病患者合并高血压的糖尿病患者合并高血压2.Singapore Med J 2008;49(11):868-87312.716.68.110.3024681012141618男性男性女性女性患者比例（患者比例（%）糖
2、尿病糖尿病糖尿病合并糖尿病合并高血压高血压63.8%62.1%合并高血压的合并高血压的糖尿病患者比例：糖尿病患者比例：STENO-2随访随访13年结果年结果多重危险干预显著降低多重危险干预显著降低CVD风险风险主要复合终点：复合主要复合终点：复合 CV 死亡、非致死性心梗、死亡、非致死性心梗、CABG、PCI、非致死性卒中、因、非致死性卒中、因PAD截肢或手截肢或手术术3.N Engl J Med 2008;358:580-91.随访时间随访时间（年）（年）常规治疗常规治疗强化治疗强化治疗P0.001任何心血管事件的任何心血管事件的累计发生率（累计发生率（%）多重危险因素干预多重危险因素干预降
3、压、降糖、降低胆固醇和甘油三酯水平降压、降糖、降低胆固醇和甘油三酯水平UKPDS研究：研究：控制控制SBP 144mmHg显著降低糖尿病患者终点事件风险达显著降低糖尿病患者终点事件风险达364.UKPDS Group.BMJ.1998;317:703713.任何糖尿病任何糖尿病相关的终点相关的终点糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡脑卒中脑卒中微血管并发症微血管并发症每每1千病人年事件数千病人年事件数P=0.005P=0.02P=0.01P=0.009非严格血压控制非严格血压控制(n=390)平均血压平均血压 154/87 mmHg严格血压控制严格血压控制(n=758)平均血压平均血压144/82 m
4、mHg0102030405060708036收缩压每降低收缩压每降低10mmHg 糖尿病相关并发症下降糖尿病相关并发症下降12%死亡风险下降死亡风险下降15%ADVANCE研究：控制研究：控制SBP 140 mmHgACCORDSBP降至降至129mmHg对于糖尿病患者是安全的对于糖尿病患者是安全的强化降压减少卒中强化降压减少卒中39%，减少心梗，减少心梗13%7。Reboldi G,et al.J Hypertens 2011;29:1253-1269.卒中卒中心梗心梗多数指南建议的合并糖尿病高血压的降压目标多数指南建议的合并糖尿病高血压的降压目标2010年中国高血压防治指南年中国高血压防治
5、指南2007ESH/ESC指南指南2007 NKF-KDOQI 指南指南2008ASH指南指南2012ADA指南指南目标血压目标血压130/80mmHg 糖尿病伴高血压患者血压控制目标糖尿病伴高血压患者血压控制目标2010中国中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南高血压伴糖尿病患者高血压伴糖尿病患者降压治疗目标降压治疗目标一般糖尿病的降压的一般糖尿病的降压的目标水平为目标水平为 130/80mmHg老年或伴老年或伴严重严重冠心病的糖尿病冠心病的糖尿病患者患者血压血压目标目标是是 140/90mmHg。首选考虑使用首选考虑使用ACEI或或ARB，对肾脏有保护作用，对肾脏有保护作用，且有改善糖、脂
6、代谢的益处；且有改善糖、脂代谢的益处；当需要联合用药时，当需要联合用药时，应以应以ACEI或或ARB为基础。为基础。亦可应用利尿剂、亦可应用利尿剂、受体阻滞剂或二氢吡啶类受体阻滞剂或二氢吡啶类CCB。8.中国高血压防治指南中国高血压防治指南2010 Chin J Cardiol,2011;39(7):579-6162010中国高血压防治指南中国高血压防治指南中国三甲医院中国三甲医院高血压伴糖尿病患者达标率仅高血压伴糖尿病患者达标率仅15血压达标标准：血压达标标准：糖尿病或肾病患者血压糖尿病或肾病患者血压130/80mmHg其他患者其他患者140/90mmHg开放性、多中心的横断面观察性登记研究
7、，入组已接受降压药物治疗的门诊高血压患者开放性、多中心的横断面观察性登记研究，入组已接受降压药物治疗的门诊高血压患者2009年年4月月-6月，共纳入全国月，共纳入全国22个城市，个城市，100家三甲医院涉及心血管科、肾内科、内分泌科家三甲医院涉及心血管科、肾内科、内分泌科 5186例高血压患者例高血压患者总体总体伴冠心病伴冠心病伴糖尿病伴糖尿病血压达标率血压达标率(%)(%)0.0010.0020.0030.0040.0030.6%31.3%14.9%13.2%肾功能不全肾功能不全9.胡大一等，中国门诊高血压患者治疗现状登记研究，中华心血管病杂志胡大一等，中国门诊高血压患者治疗现状登记研究，中
8、华心血管病杂志2010年年3月月血压监测不充分血压监测不充分仅关注短期目标仅关注短期目标担心药物副作用担心药物副作用药物成本药物成本10.Am J Kidney Dis.2000;36(3):646-661.11.J Hypertens 2005;23:230512.Hypertension 2000;35:103813.Am J Hypertens 2004;17:91514.J Cardiometab Syn 2007;2:114医生因素医生因素疾病因素疾病因素 RAS激活激活 容量增多容量增多 血流动力学改变血流动力学改变 靶器官损伤靶器官损伤 糖尿病患者血压达标困难原因一：糖尿病患者血
9、压达标困难原因一：RAS激活和容量增多激活和容量增多血糖过高可使近端肾小管上血管血糖过高可使近端肾小管上血管紧张素紧张素IIII表达过多表达过多AGE 可以肾脏可以肾脏RAS各成分表达增加各成分表达增加15.Kidney International,Vol.55(1999),pp.45446416.Diabetes 2007;376糖代谢障碍引起肾内糖代谢障碍引起肾内RAS过度激活过度激活D-glucose,mMIR-rANG%of control,100%20015010050515252010*Renal gene expression of components the intraren
10、al renin aniotensin system(iRAS)as measured by real-time reverse reanscription-PCR MeanSEM;*P0.05 versusRSAACEACE-2AT2AT1AngTG ReninRSAAGE-RSA2.51.50.5012Relative expressionRAS过度激活：过度激活：肾小球系膜细胞血管紧张素受体肾小球系膜细胞血管紧张素受体 肾小球足突细胞不同肾小球足突细胞不同RAS成分表达成分表达 近端肾小管血管紧张素原近端肾小管血管紧张素原 血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 心肌细胞和间质细胞内血管紧张素
11、水平心肌细胞和间质细胞内血管紧张素水平 容量负荷增加容量负荷增加 高血糖导致血浆渗透压增高高血糖导致血浆渗透压增高 循环容量循环容量 葡萄糖钠转运体激活葡萄糖钠转运体激活 钠离子重吸收钠离子重吸收 循环容量循环容量 RAS激活、胰岛素抵抗和交感激活激活、胰岛素抵抗和交感激活近端肾小管钠重吸收近端肾小管钠重吸收 循环容量循环容量 肾小管肾小管-肾小球反馈异常肾小球反馈异常高容量不能得到调节高容量不能得到调节 糖尿病合并高血压的病理生理特点糖尿病合并高血压的病理生理特点RAS激活和容量增多激活和容量增多17.Chin J Hypertens;2012;20(4):315-318ARB/HCTZ 有
12、效阻断有效阻断RAAS，降低血容量，降低血容量 是糖尿病合并高血压患者的优选联合降压方案是糖尿病合并高血压患者的优选联合降压方案注：一项对注：一项对17个国家的个国家的1259位全科医生进行的全球性调查研究位全科医生进行的全球性调查研究糖尿病患者血压达标困难原因二糖尿病患者血压达标困难原因二:依从性差、单药疗效不佳、未及时联合治疗依从性差、单药疗效不佳、未及时联合治疗 医生比例医生比例%2426344172020406080依依从从性性差差未及时联未及时联合治疗合治疗单药单药疗效疗效不佳不佳无法无法耐受耐受加量加量副作副作用用剂量剂量 调整调整繁琐繁琐血压不达标原因调查血压不达标原因调查18.
13、Peter Bramlage,et al.Current Medical Research and Opinion.2007;23(4):783-91.Gupta AK,et al.Hypertension,Online.Dec.21,2009.FDC(Fixed Dose Combination)vs.fdc(free drug combination)StudyOR(95%CI)TrialSchweizer et al.20071.08(0.75,1.54)Asplund et al.19841.74(0.96,3.15)Subtotal(i-squared=45.6%,p=0.175)1
14、.22(0.90,1.66)CohortTaylor et al.20031.09(0.80,1.51)Gerbino et al.20041.28(0.93,1.75)Dickson et al.20081.29(0.89,1.89)Subtotal(i-squared=0.0%,p=0.740)1.21(1.00,1.47)Heterogeneity between groups:p=0.960Overall(I-squared=0.0%,p=0.655)1.21(1.03,1.43)Favours Free drug combination Favours FDC0.50.51.51.5
15、1 12 2ACCELERATE 研究：研究：起始单片联合治疗效果优于单药加倍或后期联合起始单片联合治疗效果优于单药加倍或后期联合19.Lancet.2011 Jan 22;377(9762):312-20 研究结束研究结束(32W)时，起始联合组达标率：时，起始联合组达标率：77%，后期联合组分别为后期联合组分别为73.7%和和65.8%ACCELERATE研究：研究：血压达标：起始联合优于单药加倍或后期联合血压达标：起始联合优于单药加倍或后期联合 达标率定义为达标率定义为SBP140mmHg或或SBP至少降低至少降低20mmHg 19.Brown MJ,et al.Lancet 2011;
16、377:312320.血压达标率%P=0.0170%60%50%40%30%20%10%0%低剂量低剂量起始联合治疗起始联合治疗(n=180)单药单药序贯治疗序贯治疗(n=176)阶梯阶梯治疗治疗(n=177)血压血压130/80mmHg(eGFR50ml/min)SBP高于目标血压高于目标血压20mmHg起始应用起始应用ARB或或ACEI并逐步加至足量并逐步加至足量SBP高于目标血压高于目标血压20mmHg起始应用起始应用ARB 或或ACEI+噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂 或或CCB加用长效噻嗪类利尿剂或者加用长效噻嗪类利尿剂或者CCB加用加用CCB或或受体阻滞剂受体阻滞剂2-3周内复查血压仍未
17、达标周内复查血压仍未达标使用醛固酮受体阻滞剂使用醛固酮受体阻滞剂若已用若已用CCB，加用另一亚类，加用另一亚类CCB药物药物4周内复查血压仍未达标周内复查血压仍未达标建议高血压专科医生会诊建议高血压专科医生会诊ASH推荐：推荐：SBP高于目标血压高于目标血压20mmHg的的糖尿病患者首选糖尿病患者首选ARB+利尿剂起始治疗利尿剂起始治疗2-3周内复查血压仍未达标周内复查血压仍未达标2-3周内复查血压仍未达标周内复查血压仍未达标19.George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-132012年年ADA指南推荐：指南推荐：RAS阻断剂阻断剂+利尿剂利尿剂是
18、高血压伴糖尿病患者的优选起始联合方案是高血压伴糖尿病患者的优选起始联合方案BP130/80 mmHgBP:130-139/80-89 mmHgBP140/90 mmHg生活方式干预生活方式干预3个月个月BP130/80 mmHg 糖尿病伴高血压药物治疗方案必须包括糖尿病伴高血压药物治疗方案必须包括ACEI或或ARB 若需进一步控制血压可加用利尿剂若需进一步控制血压可加用利尿剂 eGFR 30 ml/min/1.73 m2时，加用噻嗪类利尿剂时，加用噻嗪类利尿剂 eGFR30 ml/min/1.73 m2 时，加用袢利尿剂时，加用袢利尿剂(C)为降压达标，常需要多个药物为降压达标，常需要多个药物
19、(2个个)进行治疗进行治疗(B)21.Diabetes Care.2012;35:S11-S-63.真实世界临床数据显示真实世界临床数据显示 ARB+小剂量利尿剂联合降压达标率最高小剂量利尿剂联合降压达标率最高ARB+HCTZACEI+HCTZARB+CCBp=0.0322.Clin Ther.2011 Sep;33(9):1190-203一项真实世界回顾性研究，分析了一项真实世界回顾性研究，分析了170000高血压患者血压达标率数据高血压患者血压达标率数据 血压达标率血压达标率%23.孙宁玲主编孙宁玲主编.高血压治疗学高血压治疗学.北京北京;人民卫生出版社人民卫生出版社:2009安博诺安博诺
20、(厄贝沙坦厄贝沙坦/氢氯噻嗪氢氯噻嗪)配伍优良协同增效强效降压配伍优良协同增效强效降压抑制醛固酮释放抑制醛固酮释放促进排促进排Na+促进水、促进水、Na+排泄排泄降低血容量降低血容量舒张压舒张压90 mmHg 患者比例患者比例(%)治疗治疗2周周治疗治疗4周周治疗治疗8周周24.孙宁玲孙宁玲,等等.中华心血管病杂志中华心血管病杂志,2005,33(7):618-621.中国人群中国人群安博诺治疗降压达标率高达安博诺治疗降压达标率高达94%收缩压收缩压a p 0.01 vs 安博维安博维b p 0.001 vs安博维安博维未接受治疗患者未接受治疗患者 曾经接受治疗患者曾经接受治疗患者治疗治疗1-
21、2周周SBP的变化的变化(mm Hg)安博诺安博诺安博维安博维-16.9a-13.0-12.2-17.7b0-10-20-30-40A25.Franklin S,et al Presented at the 24th ASH,May 6-9 2009,San Francisco USA舒张压舒张压a p 0.01 vs安博维安博维治疗治疗1-2周周DBP的变化的变化(mm Hg)-11.9-10.3-10.0-12.2a0-10-20-30-40B未接受治疗患者未接受治疗患者 曾经接受治疗患者曾经接受治疗患者安博诺起效迅速安博诺起效迅速第第1周可降低收缩压达周可降低收缩压达17-18mmHg安
22、博诺安博诺安博维安博维收缩压收缩压a p 0.001 vs安博维安博维-28.8a-21.4-22.0-30.9a0-10-20-30-40A未接受治疗患者未接受治疗患者 曾经接受治疗患者曾经接受治疗患者治疗治疗8周周SBP的变化的变化(mm Hg)a p 0.001 vs安博维安博维b p 弊？弊弊？弊 利？利？SHEP研究研究糖尿病患者使用利尿剂获益更多糖尿病患者使用利尿剂获益更多28.Curb DJ,et al.JAMA.1996;276(23):1886-1892.*P0.05 for treatment effect in diabetics compared to nondiabe
23、tics CV=cardiovascular,MI=myocardial infarction,CHD=coronary heart diseaseNondiabetics placeboDiabetic placebo Nondiabetics ActiveDiabetic Active Major CVeventsNon-fatalfatal strokes&Non-fatal MI&fatal CHDMajor CHDEvents*All-causemortalityCumulative 5-y rate,per 10029.William J Elliott,The Lancet 20
24、07;V369,Issue 9557:201-207 SHEPCAPPPNORDILSTOP-2INSIGHTALLHATASCOTACCOMPLISHHYVETLIFEADVANCEINSIGHT:氢氯噻嗪氢氯噻嗪+吡咪嗪吡咪嗪(5.5年年)LIFE:氢氯噻嗪氢氯噻嗪25mg+阿替洛尔阿替洛尔100mg(5.5年年)ASCOT:苄氟噻嗪苄氟噻嗪2.5mg+阿替洛尔阿替洛尔100mg(5年年)ALLHAT:氯噻酮氯噻酮25-100mg(6年年)利尿剂引起的糖代谢异常利尿剂引起的糖代谢异常与使用剂量过大或与与使用剂量过大或与 阻滞剂联合有关阻滞剂联合有关大剂量利尿剂相关的糖代谢异常大剂量利尿剂相
25、关的糖代谢异常与大剂量利尿剂引起的低血钾有关与大剂量利尿剂引起的低血钾有关30.ZIHkb,A J,et al.Hypertension 2006;40:219-224Potassium(mEq/L)Glucose(mg/dL)Trial Arms(n=83)0.80.60.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8-1120.0015.0010.005.000.00-5.00-10.00-15.00-20.00DPotassiumGlucoseLinear Tread HCTZ剂量剂量 血钾下降血钾下降 低血钾发生率低血钾发生率 （3.5mmol/L）50-100mg/d 0.1-1.4mm
26、ol/L 20%25mg/d 0.2-0.7mmol/L 10%12.5mg/d 0.3mmol/L 5%6.25mg/d 0.4%31.Franse LV J Hypertens,2000,18:1149小剂量噻嗪类利尿剂对血钾影响很小小剂量噻嗪类利尿剂对血钾影响很小低血钾发生率与剂量相关低血钾发生率与剂量相关 RASI/利尿剂联合治疗利尿剂联合治疗新发糖尿病风险最小新发糖尿病风险最小32.Pharmacopidemiology and Drug Safety,2007;16:979-987.Comparison of the risk of diabetes by number of an
27、tihypertensive drugs by different double antihypertensive combinations1 antihypertensive drug2 antihypertensive drugs 3 antihypertensive drugsACE-I plus thiazideACE-I plus b blockerACE-I plus CCBb blocker plus thiazideb blocker plus CCBCCB plus thiazideHazard Ratio0.51.51.02.0安博诺对血钾的影响安博诺对血钾的影响0.1mE
28、q/L33.Kochar M,et al AJH 1999;12(8):797-80524.孙宁玲孙宁玲,等等.中华心血管病杂志中华心血管病杂志,2005,33(7):618-62134.安博诺说明书安博诺说明书.厄贝沙坦可抵消厄贝沙坦可抵消12.5mgHCTZ对血钾的影响对血钾的影响0-0.1-0.2-0.3-0.4100mg/天天300mg/天天8周时血清钾与基础值比较后的周时血清钾与基础值比较后的平均变化平均变化(mEq/L)使用噻嗪类利尿剂可能诱发低钾血症，使用噻嗪类利尿剂可能诱发低钾血症，但和厄贝沙坦合用可减少利尿剂诱导但和厄贝沙坦合用可减少利尿剂诱导 的低钾血症的低钾血症联合使用厄
29、贝沙坦能通过阻断联合使用厄贝沙坦能通过阻断RAAS 系统，逆转与利尿剂有关的钾的丢失系统，逆转与利尿剂有关的钾的丢失安博诺对高血压患者安博诺对高血压患者实验室检查实验室检查指标指标的改变的改变很少有临床意义很少有临床意义安博诺说明书提示安博诺说明书提示中国人群使用安博诺中国人群使用安博诺低血钾发生率小于低血钾发生率小于0.424.孙宁玲孙宁玲,等等.中华心血管病杂志中华心血管病杂志,2005,33(7):618-621.安博诺治疗中国高血压患者安博诺治疗中国高血压患者几乎没有咳嗽、下肢水肿和面色潮红等不良反应报道几乎没有咳嗽、下肢水肿和面色潮红等不良反应报道低血钾发生率低血钾发生率小于小于0.
30、4%发生率发生率1.30.90.80.40.30.1012345疲倦乏力疲倦乏力头痛头痛消化道反应消化道反应低血钾低血钾/血钾异常血钾异常皮疹皮疹/皮肤瘙痒皮肤瘙痒下肢水肿下肢水肿真实世界临床数据显示：真实世界临床数据显示：安博诺安全性良好不良事件发生率安博诺安全性良好不良事件发生率0.66%不良反应不良反应严重不良反应严重不良反应因不良反应停药因不良反应停药不良反应发生率不良反应发生率()35.Schmieder RE,et al Vascular Health and Risk Management 2009:5 9911000真实世界临床数据显示真实世界临床数据显示 安博诺治疗依从性最高
31、安博诺治疗依从性最高持续用药患者比例持续用药患者比例()一项真实世界回顾性研究，分析了一项真实世界回顾性研究，分析了170000高血压患者血压达标率数据高血压患者血压达标率数据 随访随访4年，比较不同药物治疗依从性年，比较不同药物治疗依从性22.Clin Ther.2011 Sep;33(9):1190-203专利、原研制及单独定价药品临时最高零售价格标准专利、原研制及单独定价药品临时最高零售价格标准 http:/ And Answers谢谢聆听谢谢聆听 学习学习就是就是为了达到一定目的而努力去干为了达到一定目的而努力去干,是是为一个目标去为一个目标去战胜各种困难的过程战胜各种困难的过程,这个过程会充满压力、痛苦和这个过程会充满压力、痛苦和挫折挫折Learning Is To Achieve A Certain Goal And Work Hard,Is A Process To Overcome Various Difficulties For A Goal
