1、ARB在慢性肾病中的应用进展在慢性肾病中的应用进展2内容提要内容提要l 慢性肾脏病（慢性肾脏病（CKD）的概念及进展）的概念及进展l ARB在在降压降压及及降尿蛋白降尿蛋白治疗中的作用治疗中的作用l ARB在在延缓肾功能不全进展延缓肾功能不全进展中的作用中的作用l RENNAL与与IDNT研究结果的比较研究结果的比较2002 从从 DOQI 到到 KDOQI指南指南:从终末期肾病到从终末期肾病到CKD全程管理全程管理National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1-266.为提高所有肾病患者的预后,包括最早期的肾脏
2、损害,各个进展阶段，到肾衰的患者.1999年NKF启动指南制定新篇章，即将指南的范围扩大到包括全程的肾脏疾病D的定义从“透析（dialysis）”变为“疾病（disease）”K/DOQI工作组的目的是通过制定较早期肾脏病管理的临床实践指南来提高诊疗质量和改善所有肾脏病个体的预后（指南）根本目的是提高诊疗质量和改善所有肾脏病个体的预后，以及降低发生肾脏病的风险。改善改善CKD患者预后患者预后 2005 KDIGO修订修订CKD分期的目的：分期的目的：同样致力于改善同样致力于改善CKD患者预后患者预后KDIGO成立的使命：改善全球成立的使命：改善全球CKD预后预后2.Levey AS,et al
3、.Kidney Int 2005;67(6):2089-100.1.http:/www.kdigo.org/u 2004年改善全球肾脏病预后组织年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)经过讨论肯定了经过讨论肯定了KDOQI关于关于CKD的定义与分期，于的定义与分期，于2005年发表声明修订年发表声明修订CKD分期，最大变化是增加了肾脏移分期，最大变化是增加了肾脏移植后和透析患者的植后和透析患者的CKD分期。分期。u KDIGO对对KDOQI指南的指南的CKD分期系统进行修订的根本目的同样是致力于改分期系统进行修订的根本目的同样是致力于改善善CKD患者预后。患者预后。u 从从KDIGO的名字的名字
4、”Kidney Disease:Improving Global Outcomes改善全改善全球肾脏病预后组织球肾脏病预后组织“我们也可以看出我们也可以看出KDIGO成立的初衷。成立的初衷。2009 KDIGO伦敦研讨会：伦敦研讨会：关于预后的讨论关于预后的讨论 PrognosisCKD的主要转归和终点？的主要转归和终点？CKD检测有哪些进展检测有哪些进展(eGFR，白蛋白尿，白蛋白尿)？决定预后的主要因素是决定预后的主要因素是什么什么(eGFR，白蛋白尿，白蛋白尿，高血压高血压)？CKD分期标准是否需分期标准是否需要增加与预后有关的因要增加与预后有关的因素？素？现有的现有的CKD定义和分定义
5、和分期是否应该修改？期是否应该修改？Eckardt KU,et al.Am J Kidney Dis 2009;53(6):915-20.1.在分期的基础上强调根据病因（如已知）进行分类在分期的基础上强调根据病因（如已知）进行分类2.在在GFR分期的基础上增加白蛋白尿分期（分期的基础上增加白蛋白尿分期（ACR300mg/g）3.CKD 3期分为期分为2个亚期（个亚期（GFR 30-44及及45-59ml/min/1.73m2）http:/www.kdigo.org/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php白蛋白尿白蛋白尿(mg/g)300
6、GFR 分期分期(mL/min/1.73m2)1正常或增加正常或增加902轻度轻度60-893a轻轻-中度中度45-593b中中-重度重度30-444重度重度15-295肾衰肾衰152009 KDIGO研讨会关于研讨会关于CKD定义分期系统的重要变化之一：定义分期系统的重要变化之一：在在GRF分期基础上增加白蛋白尿分期分期基础上增加白蛋白尿分期2009 KDIGO研讨会关于研讨会关于CKD定义分期系统的重要变化之二：定义分期系统的重要变化之二：判断判断CKD预后的终点在全因死亡的基础上增加心血管死亡预后的终点在全因死亡的基础上增加心血管死亡http:/www.kdigo.org/meeting
7、s_events/CKD_Controversies_Conference.php在全因死亡中，将CV疾病死亡独立出来肾脏终点：ESRD、进展性肾病、急性肾损伤2009 KDIGO 伦敦研讨会：伦敦研讨会：Is CKD treatable?CKD的治疗干预的治疗干预http:/www.kdigo.org/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php升高升高GFR尚无证据尚无证据延缓进展延缓进展降压达标降压达标,如应用如应用ACEI,ARB防治并发症防治并发症ESA,磷结合剂磷结合剂,活性维生素活性维生素D,拟钙剂拟钙剂降低降低CVD危险危险降
8、压达标降压达标,如应用如应用ACEI,ARB,他汀类他汀类降低感染危险性降低感染危险性加强免疫加强免疫提高患者安全性提高患者安全性正确掌握药物剂量；避免使用正确掌握药物剂量；避免使用NSAID，预，预防造影剂毒性防造影剂毒性改善改善RASI的应用的应用是改善是改善CKD患者预后的关键环节患者预后的关键环节Andrew S.Levey,MD波士顿塔夫茨新英格兰医学中心肾脏科主任、教授波士顿塔夫茨新英格兰医学中心肾脏科主任、教授NKF临床实践指南发展和执行中心主席临床实践指南发展和执行中心主席KDIGO 2009伦敦研讨会计划委员会主席伦敦研讨会计划委员会主席 尽管尽管KDOQI工作组并未在工作组
9、并未在CKD定义和分期指南中对定义和分期指南中对CKD的治疗进行特别的阐述。然而，的治疗进行特别的阐述。然而，这本指南包含了临床干预的简要参考，可作为一本这本指南包含了临床干预的简要参考，可作为一本“road map”，联结其他临床实践指南，联结其他临床实践指南，并指出其他指南需要发展的方向并指出其他指南需要发展的方向2009KDIGO研讨会：改善CKD患者预后，需要“improve”的第一项就是ACEI/ARB的应用2002KDOQI指南指南2009KDOQI研讨会研讨会National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1)
10、:S1-266.http:/www.kdigo.org/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php10内容提要内容提要l 慢性肾脏病定义的进展慢性肾脏病定义的进展l ARB在降压及降尿蛋白治疗中的作用在降压及降尿蛋白治疗中的作用l ARB在延缓肾功能不全进展中的作用在延缓肾功能不全进展中的作用l RENNAL与与IDNT研究结果的比较研究结果的比较CKD患者高血压发病率高患者高血压发病率高11Kidney International 2007;72:9299.英国一项纳入130226名18岁以上人群，为期5年的调查显示：6050403020
11、100 SBP140mm Hg SBP140mm Hg高血压：高血压：ESRD强的预测因子强的预测因子风险比风险比:1.72P0.001年年01234血压血压(mmHg)校正后校正后HRP危险危险增加增加SBP 1301 140-1591.370.0538%160-1792.130.0012倍倍DBP 1001.110.54RENAAL研究：收缩压与研究：收缩压与ESRD发生率的关系发生率的关系ESRD发生率发生率%Bakris GL,et al.Arch Intern Med.2003;163:1555-1565（RENAAL研究多因素研究多因素Cox模型分析）模型分析）收缩压升高收缩压升高
12、10mmHg,ESRD或死亡危险升高或死亡危险升高6.7%(P=0.007)血压昼夜节律异常血压昼夜节律异常：加速加速CKD进展进展Davidson MB，Arch Intern Med 2006;166:846852.Rajiv Agarwal,et al.Am J Nephrel 2009;30:547-553Afsar B,et al.,J Am Soc of Hyper 2010;4(4):196-202.P0.001显著升高尿蛋白显著升高尿蛋白 增加增加CKD患者死亡率患者死亡率 P0.001显著降低显著降低GFR脉压脉压：与夜间尿蛋白排泄率显著相关与夜间尿蛋白排泄率显著相关14Am
13、 J Physiol Renal Physiol 2007;293:F655F659.夜间尿蛋白排泄率曲线模型夜间尿蛋白排泄率曲线模型白天尿蛋白排泄率曲线模型白天尿蛋白排泄率曲线模型*P0.05 vs.Baseline;#P0.05 vs.Controlled group氯沙坦治疗氯沙坦治疗12个月显著降低血压变异个月显著降低血压变异*氯沙坦治疗氯沙坦治疗12个月显著降低夜间血压变异个月显著降低夜间血压变异动态收缩压变异系数动态收缩压变异系数(%)氯沙坦非RASI治疗组*#*#一项为期12月、纳入40例患者的随机、对照研究表明透透析高血压析高血压患者患者氯沙坦为基础的治疗显著降低患者随访间血压
14、变异H.Mitsuhashi et al./Atherosclerosis 207(2009)18619016续非卧床腹膜透析续非卧床腹膜透析(CAPD)患者患者血压血压(mmHg)Antonio A.Pe dro et al.,J Clin Phar macol 2000;40:389-395为期为期7天、纳入天、纳入8例患者的开放研究例患者的开放研究氯沙坦降压疗效随用药时间增强氯沙坦降压疗效随用药时间增强17012243648月平均改变（%）60402002040糖尿病肾病显性白蛋白尿糖尿病肾病显性白蛋白尿安慰剂(+CT)762 632 529 390 130氯沙坦(+CT)751 661
15、 558 438 167Brenner BM,et al.N Engl J Med 2001;345:861-869.RENAAL试验试验P=0.001l前瞻性、开放、多中心研究l422例伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者l所有患者给予氯沙坦50-100mg/d2型糖尿病微量白蛋白尿型糖尿病微量白蛋白尿多元回归分析显示在UAE下降的相关因素中，仅4%能用收缩压及HbA1c的改变来解释。氯沙坦减少2型糖尿病微量白蛋白尿的作用独立于降压效果之外Jose V.Lozano et al.Nephro Dian Transplant.2001,16:85-8919Agha A,et al.Saudi J
16、Kidney Dis Transpl 2009;20:429-435.氯沙坦组（n=171）对照组（n=190）基线白蛋白尿（mg/dl）101.921.7104.726.3治疗后白蛋白尿（mg/dl）47.512.9103.922.9治疗后总下降幅度（mg/dl）52.711.91.40.6血压正常血压正常：2型糖尿病微量白蛋白尿型糖尿病微量白蛋白尿l单中心、双盲、随机对照研究l383例血压正常的2型糖尿病患者伴有白蛋白尿l随机接受氯沙坦（50mg/d）或维生素B12，平均随访6月氯沙坦的肾脏保护作用独立于降压作用之外20-55%-29%-47%-63%-50%科素亚与氨氯地平治疗非糖尿病性
17、肾病20周两者降压幅度相似，但科素亚降低蛋白尿更显著Praga M,et al.Kidney Int.2002,suppl82:S42-46 多 种 肾 脏 疾 病多 种 肾 脏 疾 病21不同肾功能减退阶段不同肾功能减退阶段SCr 0.9-1.6SCr 1.6-2.0SCr 2.1-3.6Rumuzzi G,et al.J Am Soc Nephrol.2004;15:3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-5
18、0-60氯沙坦+常规治疗 安慰剂+常规治疗蛋白尿与基线的变化%蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算22内容提要内容提要l 慢性肾脏病定义的进展慢性肾脏病定义的进展l ARB在降压及降尿蛋白治疗中的作用在降压及降尿蛋白治疗中的作用l ARB在延缓肾功能不全进展中的作用在延缓肾功能不全进展中的作用l RENNAL与与IDNT研究结果的比较研究结果的比较月月0122436480102030安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗氯沙坦氯沙坦+常规治疗常规治疗P(+CT)L(+CT)751714 625 375 69762715 610 3474228%P=0.002ESRD 发生率发生率%氯沙坦治疗降低氯
19、沙坦治疗降低ESRD的发生率的发生率Brenner BM,et al.N Engl J Med 2001;345:861-869.氯沙坦：氯沙坦：目前第一个目前第一个经大型临床试验证实经大型临床试验证实可显著降低可显著降低ESRD危险的危险的ARBl氯沙坦有效控制血压 不仅能够降低CKD患者血压 更可以改善CKD患者血压变异情况l氯沙坦降低蛋白尿和肌酐作用显著2425内容提要内容提要l 慢性肾脏病定义的进展慢性肾脏病定义的进展l ARB在降压及降尿蛋白治疗中的作用在降压及降尿蛋白治疗中的作用l ARB在延缓肾功能不全进展中的作用在延缓肾功能不全进展中的作用l RENNAL与与IDNT研究结果的
20、比较研究结果的比较26氯沙坦平均剂量氯沙坦平均剂量86mg与对照组比较与对照组比较 在同等降压幅度基础上在同等降压幅度基础上 更有效降低蛋白尿更有效降低蛋白尿(P0.01)更有效降低更有效降低ESRD危险危险(P=0.002)厄贝沙坦厄贝沙坦300mg与对照组比较与对照组比较 降低血压幅度更低降低血压幅度更低(P=0.001)降低蛋白尿无显著性差异降低蛋白尿无显著性差异 降低降低ESRD危险无显著性差危险无显著性差异异RENAAL和和IDNT研究结果的差异研究结果的差异27 RENAAL IDNT中间终点中间终点 降低尿蛋白降低尿蛋白 35%vs 5%33%vs 10%P0.01 （NS）肾功
21、能减退速度肾功能减退速度 -Scr倒数倒数 18%（P=0.01）-GFR衰退速度衰退速度 15%（P=0.01）-Scr上升速度上升速度 24%（P=0.008）观察指标观察指标 治疗后血压治疗后血压 143/77 vs 144/77mmHg 140/77 vs 144/80mmHg MAP组间差异组间差异 0.9mmHg(NS)3.3mmHg(P=0.001)Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.Lewis,et al.N Engl J Med 2001;345:851-60RENAAL和和IDNT研究结果的差异研究结果的
22、差异RENAAL和和IDNT研究结果的差异研究结果的差异28 RENAAL IDNT主要终点事件主要终点事件 Scr加倍、加倍、ESRD或死亡或死亡 16%（P=0.02）19%（P=0.03）Scr加倍加倍 25%（P=0.006）29%（P=0.009）降低降低ESRD比率比率 28%（P=0.002）17%（P=0.19）ESRD或或Scr加倍加倍 20%（P=0.01）NA ESRD或死亡或死亡 21%（P=0.01）NA次要终点事件次要终点事件 心血管病发病和死亡心血管病发病和死亡 10%（P=0.26）9%（P=0.40）Barry M,et al.Kidney Intern,2003;(Suppl 83):s77-s60小小 结结u 慢性肾脏病根念在不断更新，更趋合理慢性肾脏病根念在不断更新，更趋合理u RASI是治疗是治疗CKD的有效药物的有效药物u 科素亚是最早问世的科素亚是最早问世的ARB，越来越多的循证医，越来越多的循证医学证据表明：学证据表明：科素亚具有：科素亚具有：强效降压，改善血强效降压，改善血压的变异性，降低蛋白尿以及保护肾功能的作压的变异性，降低蛋白尿以及保护肾功能的作用。用。u氯沙坦是唯一有预防ESRD终点证据的ARB
