1、NMO谱系疾病诊断进展谱系疾病诊断进展1.概述概述 视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘及坏死性疾病。Devic 于 1894 年首次描述了单向病程的 NMO，又称为Devic病。NMO在中国、日本等亚洲人群的CNS炎性脱髓鞘病中较多见，而在欧美西方人群中较少见。2.概述概述 2004 年 Lennon在 NMO 患者的血清中检测到了特异性抗体“NMO-IgG”。2005 年 Lennon应用免疫荧光组织化学技术发现了 NMO-IgG 特异性靶点-血脑屏障上星形胶质细胞足突上的水通道蛋白-4(AQP-4)，提示了 NMO 为一种CN
2、S自身免疫性离子通道病。NMO-IgG即AQP-4抗体。3.概述概述 2006年Wingerchuk 等提出了 NMO 的诊断标准。2007年Wingerchuk 等提出了 NMO 谱系疾病NMOSDs。NMO是以体液免疫为主，细胞免疫为辅的CNS炎性脱髓鞘病。NMO在免疫机制、病理改变、临床和影像改变、治疗和预后等方面均与MS有差异，是不同于MS的独立的疾病实体。4.NMO的免疫病理机制的免疫病理机制 一系列研究表明，AQP4抗体参与了NMO的发病机制并能够预测NMO患者的复发情况及转归。AQP4抗体对NMO有较高的敏感性和特异性，在脑损害严重或脊髓损害节段较长的患者血清中AQP4抗体滴度较
3、高，提示该抗体滴度有明显的临床及免疫学意义。5.NMO的免疫病理机制的免疫病理机制 NMO患者视神经病变的主要病理表现为髓鞘脱失和炎性细胞浸润。6.NMO的免疫病理机制的免疫病理机制 典型病灶位于脊髓中央，肿胀、软化，广泛脱髓鞘，并有空洞、坏死以及轴突损伤。病灶内血管周围可有免疫球蛋白沉积和嗜酸性粒细胞、中性粒细胞的浸润。病灶内血管壁增厚、纤维化、透明样变，同时有血管增生。7.2006年年NMO诊断标准诊断标准 NMO的诊断建议采用2006年Wingerchuk修订的NMO诊断标准:(1)必要条件:视神经炎;急性脊髓炎。(2)支持条件:脊髓MRI异常病灶3个椎体节段;头颅MRI不符合MS诊断标
4、准;血清NMO-IgG阳性。具备全部必要条件和支持条件中的2条，即可诊断NMO。该诊断标准在有视神经和脊髓受累表现的CNS脱髓鞘疾病中诊断出NMO的敏感性是99%，特异性90%。8.2007年年NMO谱系疾病谱系疾病 Wingerchuk等还提出了NMO谱系疾病（NMO spectrum disorders）的概念，该疾病谱涵盖：1）NMO（2006年）；2）NMO限定形式：a 原发性单次发作或复发性纵向延伸性脊髓 炎（脊髓MRI病灶长度3个椎体）b 复发性或双侧同时发生的视神经炎；3）亚洲视神经脊髓型多发性硬化；9.2007年年NMO谱系疾病谱系疾病 4）伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎或
5、纵向延伸性脊髓炎；伴已明确诊断的系统性自身免疫性疾病或有血管炎血清学证据如抗核抗体（ANA）阳性的孤立性视神经炎或孤立性脊髓炎，均归于NMO谱系疾病。10.2007年年NMO谱系疾病谱系疾病 5）伴有NMO特征性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干）视神经炎或脊髓炎。由于室管膜周围富含AQP4，从免疫病理学角度符合NMO，且该部位病灶又特征性地见于NMO，因此伴此类病灶的视神经炎归于NMO谱系疾病。11.2015年年NMO谱系疾病诊断标准国际共识谱系疾病诊断标准国际共识 NMO 诊断国际专家组（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）对NMOSD
6、 诊断标准进行了修订，并达成2015 年NMOSD 诊断标准国际共识。该诊断标准取消了NMO 的个别定义，而将NMO归入NMOSD。同时，根据AQP4 抗体表达状态，分为AQP4 抗体阳性和AQP4 抗体阴性NMOSD。AQP4 抗体阳性NMOSD 的诊断要求具备6 项核心症状之一；AQP4 抗体阴性或无法进行AQP4 抗体检测的NMOSD 的诊断，要求则更为严格，必须有特征性的MRI 表现。12.六大核心临床特征六大核心临床特征1.视神经炎视神经炎2.急性脊髓炎急性脊髓炎3.极后区综合征：呃逆、恶心和呕吐，除外其他原因极后区综合征：呃逆、恶心和呕吐，除外其他原因4.急性脑干综合征急性脑干综合
7、征5.发作性睡病或其他急性间脑综合征，且伴发作性睡病或其他急性间脑综合征，且伴NMOSD典型间脑典型间脑病灶病灶6.一些大脑受损的表现，一定要与一些大脑受损的表现，一定要与NMOSD特征性病灶相符。特征性病灶相符。13.AQP4-IgG阳性时阳性时1.至少一个核心临床特征至少一个核心临床特征2.AQP4-IgG阳性（强烈推荐基于阳性（强烈推荐基于AQP4转染细胞转染细胞的的检测检测方法）方法）3.除外其他诊断除外其他诊断14.AQP4-IgG阴性或无检测条件时阴性或无检测条件时1.至少两个核心临床特征并且符合下列所有至少两个核心临床特征并且符合下列所有a.至少一个核心临床特征为视神经炎、长节段
8、横贯性急性至少一个核心临床特征为视神经炎、长节段横贯性急性脊髓炎或极后区综合征脊髓炎或极后区综合征b.空间播散（至少两个核心临床特征）空间播散（至少两个核心临床特征）c.符合符合MRI的相应要求（临床特征要配得上相应的病灶，的相应要求（临床特征要配得上相应的病灶，比如脊髓炎就要有比如脊髓炎就要有MRI病灶）病灶）2.AQP4-IgG阴性或未测阴性或未测3.除外其他诊断除外其他诊断15.MRI的要求（的要求（AQP4-IgG阴性或未测时的必备条件）阴性或未测时的必备条件）1.急性视神经炎：急性视神经炎：a.脑脑MRI正常或仅有非特异性病变相对常见一些或者正常或仅有非特异性病变相对常见一些或者 b
9、.T2或或T1增强可见到视神经病变长度超过增强可见到视神经病变长度超过1/2视神经全长，视神经全长，或者累及视交叉或者累及视交叉2.急性脊髓炎，急性脊髓炎，3个椎体节段的长度个椎体节段的长度3.急性极后区综合征：背侧延髓急性极后区综合征：背侧延髓/极后区病损极后区病损4.急性脑干综合征，有室管膜附近的脑干病灶急性脑干综合征，有室管膜附近的脑干病灶16.急性急性期脊髓期脊髓MRI1.符合急性脊髓炎的长节段横贯性病灶符合急性脊髓炎的长节段横贯性病灶a.T2矢状位矢状位3个椎体节个椎体节段段b.脊髓主要为中央受累（脊髓主要为中央受累（70%在灰质在灰质)c.T1增强扫描可见强化增强扫描可见强化2.其
10、他特征性病灶其他特征性病灶a.颈颈髓向上髓向上侵入脑干侵入脑干b.脊髓肿胀脊髓肿胀c.T2高信号的病灶在高信号的病灶在T1上呈低信号上呈低信号17.慢性慢性期脊髓期脊髓MRI长长节段脊髓萎缩节段脊髓萎缩（边界（边界清晰清晰，3椎体节段），椎体节段），T2可可亮亮可不亮可不亮视神经视神经MRI单单侧或双侧视神经在侧或双侧视神经在T2平扫或平扫或T1增强有信号增强有信号改变改变（长（如长（如1/2长度），病灶偏后，可累及视交叉）长度），病灶偏后，可累及视交叉）18.19.脑脑MRI，T2可见：可见：1.累及累及背侧延髓（特别是极后区），既可以小而孤立（背侧延髓（特别是极后区），既可以小而孤立（常常
11、双双侧），也可以从上颈段病灶连绵而来侧），也可以从上颈段病灶连绵而来2.脑干脑干/小脑，四脑室室管膜附近病灶小脑，四脑室室管膜附近病灶3.下丘脑、丘脑、三脑室室管膜附近病损下丘脑、丘脑、三脑室室管膜附近病损4.单侧或双侧，大而融合的皮质下或深部白质病灶单侧或双侧，大而融合的皮质下或深部白质病灶5.胼胝体受累，病灶长（胼胝体受累，病灶长（一半长度），弥漫，混杂信号一半长度），弥漫，混杂信号，可可伴水肿伴水肿6.长的皮质脊髓束病灶，可单侧可双侧，从内囊一直长的皮质脊髓束病灶，可单侧可双侧，从内囊一直延续延续到到大脑脚大脑脚7.广泛的室管膜附近病灶，可伴增强广泛的室管膜附近病灶，可伴增强20.21.
12、22.23.24.25.26.NMOSD 临床或影像学临床或影像学“红旗征红旗征”(1)临床“红旗征”:进行性的临床病程(与发作无关的神经系统症状恶化更可能是MS);不典型的发作(小于4 h 要考虑脊髓缺血或梗死;持续恶化超过4周则要考虑到结节病或肿瘤性疾病可能);不完全的横贯性脊髓炎尤其是脊髓MI 并非表现为LETM(要考虑到MS 可能);脑脊液寡克隆带阳性(20%为NMO，80%为MS);目前的临床、实验室、影像学检查发现明确或支持肿瘤、结节病、慢性感染(如HIV、梅毒等)、副肿瘤综合征的诊断;27.(2)影像学“红旗征”:头颅MRI 表现为MS 样特征，如Dawson指征、颞叶下邻近侧脑
13、室病灶、累及皮质下U 纤维的皮质下病灶、皮质病灶;或者其他疾病的特征，如持久(3 个月)的强化病灶。脊髓MI 表现为小于3 个椎体节段、病灶偏心分布、弥散不清晰病灶(MS 可能)。28.NMOSD 与自身免疫病与自身免疫病 研究表明，干燥综合征、系统性红斑狼疮、重症肌无力等一些系统性自身免疫病，可以与AQP4 抗体阳性的NMOSD 同时存在。目前认为在干燥综合征、系统性红斑狼疮等系统性自身免疫病患者出现中枢神经系统的症状、体征更可能是NMOSD 共病而并非因血管炎导致的并发症。自身免疫病的存在更加支持NMOSD 的诊断。29.存在抗体阴性的抗体阴性的NMOSD，但也要区别对待，有以下几种可能：
14、1.确实就不是AQP4-IgG抗体导致的，自然真阴性，有时可以检测到别的抗体。2.其实是有的，但是应用免疫抑制剂或血浆置换后抗体滴度下降到测不出；如果下次一复发治疗前就查，就阳性了。3.首次发作，滴度低的时候，没测出来，复发时再查滴度高了就阳性了。4.个别情况，血清阴性，但脑脊液阳性，此时查脑脊液有助于提高敏感性。30.新的诊断标准的意义新的诊断标准的意义 NMO 诊断国际专家组提出新的NMOSD 诊断标准，是对NMOSD 进行更早期以及更精确的诊断。其具有重要意义:(1)AQP4 抗体阳性以及部分抗体阴性的NMOSD 患者首次发作即能诊断，因而能早期应用免疫抑制剂以预防发作;(2)更为早期、
15、特异地鉴别NMOSD 与MS，以指导治疗选择;-干扰素、那他珠单抗、芬戈莫德等预防MS 复发的药物可使NMO 恶化;31.(3)通过应用统一的诊断标准进行更为广泛而又可比的流行病学研究;(4)AQP4 抗体阴性的NMOSD 患者为异质性群体，应用新的诊断标准更加严格界定这类患者以进行深入研究，这对了解AQP4 抗体阴性NMOSD 的临床、影像和实验室特征，判断AQP4 抗体的阳性转化频率，发现新的抗体，甚至未来可能出现新的疾病诊断类型均有重要意义。32.实验室检查实验室检查脑脊液检查 1 多数NMO患者急性期CSF检查异常可表现在白细胞数增多，少数可在50106/L以上，以中性粒细胞为主，甚至
16、可见嗜酸性细胞；2 NMO患者CSF寡克隆区带阳性率(20%)显著低于MS患者(西方约85%)。3 NMO患者脑脊液IgG指数多正常，而MS患者常增高。33.实验室检查实验室检查血清学检查 1 血清AQP4抗体对NMO的灵敏度是54-91%和特异性90%，是目前鉴别NMO与MS的参考依据之一。2 NMO急性期血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）常明显升高，而MS急性期则大多正常。34.3 血清可检测到一个或多个自身免疫抗体，如ANA、抗dsDNA、抗着丝粒抗体（ACA）、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体。50%患者至少存在上述一种抗体阳性。实验室检查实验室检查35.实验室检查实验室检查电生
17、理检查 VEP改变主要是P100潜伏期延长及波形消失，是视神经脱髓鞘最敏感指标。少数无视力障碍患者中也可见P100延长。36.NMO的的免疫免疫治疗治疗 NMO的免疫治疗分为两步，分别是疾病急性期治疗和缓解期治疗。急性期治疗的目的是通过抑制急性炎性反应的过程，以实现患者功能的恢复。早期有效的抢救治疗至关重要，它可以最大限度地减少永久性组织损伤和减轻神经功能障碍的程度。糖皮质激素冲击治疗及血浆置换疗法(PLEX)是急性期最常用的治疗方式。两种治疗方法均起效迅速，效果强大。37.目前急性期建议予以 1000 mg/d 静脉滴注3-5 d;口服激素起始剂量为1 mg/(kgd)，一般 6 个月减量至
18、 10-20 mg/d。部分 NMO 患者具有激素依赖性，减量过程中易复发，故减量过程要缓慢，对于激素耐受且易复发的患者可维持治疗，待确保病情稳定后再逐渐减量。研究提议如果甲泼尼龙在使用 5 d 后无效，特别是急性重症 NMO 患者，如颈髓受累可能发生呼吸衰竭者，应尽早考虑进行血浆交换。38.在 NMO急性期，激素治疗无效且不具备实施血浆交换的条件下，可静脉应用免疫球蛋白补救治疗。免疫球蛋白安全性好，不良反应小，目前建议剂量为 0.4 g/(kgd)静脉冲击治疗 5 d，之后每月 1 次，每次 0.4 g/(kgd)静脉滴注 5 d。环磷酰胺在其他药物治疗效果欠佳时可尝试使用。有研究对大剂量激
19、素、静脉用免疫球蛋白治疗欠佳的患者，静脉使用环磷酰胺可缓解病情。目前建议使用方法为7-25mg/kg，每月1 次，连续6 个月静脉滴注。长期使用大剂量的环磷酰胺可以引起脑萎缩，其发生机制尚不清楚;准备妊娠、妊娠期、哺乳期女性不建议使用环磷酰胺治疗。39.缓解期治疗的目标是维持病情的缓解状态、防止复发。需要注意的是大多数NMO患者都为复发缓解型，有研究显示，在第一年大约60%的患者会复发，年内的复发率则为95%。患者的神经功能障碍则是根据疾病复发的频率和严重程度累积的。冲击治疗结束后予以口服小剂量激素或小剂量激素联合硫唑嘌呤维持治疗可以预防或延缓复发。40.硫唑嘌呤可从50mg/d或更小的剂量开
20、始，后逐渐加量，目标剂量为2-3mg/kg/d（大约为200-300mg/d），在甲泼尼龙冲击治疗后立即使用。剂量低于2mg/kg/d可能对疾病活动的影响有限。若病情实现缓解，那么可多年维持最低有效剂量用药。对硫唑嘌呤不耐受的患者可以尝试选择甲氨蝶呤。临床推荐口服甲氨蝶呤起始剂量为每周 7.5 mg，每周增加 2.5mg，维持剂量为 15mg，最大剂量 25mg，常配合叶酸一起使用。41.霉酚酸酯对预防治疗 NMO 的最佳剂量和用药时间尚不确定，目前成人常规口服剂量为 2 g/d。一般患者耐受性良好。应用其他药物治疗NMO也有相关报道，包括利妥昔单抗，环孢素，米托蒽醌，甲氨蝶呤和托珠单抗（抗 白 细 胞 介 素）等。这些研究都是回顾性的，患者例数也较少的，不能给予有力的证据。42.43.
