1、免疫缺陷性疾病一、概念:免疫缺陷病(immunodeficiency disease):免疫系统中任何一个环节或其组分因先天发育不全或后天各种因素所致损害,使免疫活性细胞的发生、分化、增殖和代谢异常而引起的免疫功能不全综合征。二、分类 原发性免疫缺陷病:遗传因素 免疫系统器官发育不全 体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷 联合免疫缺陷 非特异免疫缺陷(吞噬细胞、补体系统缺陷)继发性免疫缺陷病:伴随其它疾病 营养不良 肿瘤 感染:HIV、HTLV 其它:手术、创伤、烧伤、脾切除 伴随其它疾病治疗 免疫抑制治疗三、特征1、分布:原发性免疫缺陷病:儿童居多,占一半以上。继发性免疫缺陷病:AIDS:成人居多,男
2、女。2、临床表现:感染:最常见的表现,死亡的主要原因。体液免疫应答缺陷:易患化脓性细菌感染细胞免疫应答缺陷:易患真菌、病毒、原虫等感染伴发恶性肿瘤、自身免疫病:防御、自稳、监视、调控异常。统计学报告肿瘤发生率:T细胞免疫缺陷者正常人100-300倍(淋巴系统肿瘤和白血病)。自身免疫病(SLE、恶性贫血、类风湿关节炎)发生率高于正常人多倍。多系统病变:可累及全身各个系统。四、常见的原发性免疫缺陷性疾病1 1、原发性B B细胞缺陷病:某种原因使B细胞发育停滞先天性B B细胞缺乏或分化成熟障碍。IgA 浆细胞XLAbtk基因突变淋巴干细胞前B细胞sIgMT T T TTXHLMCD40L基因缺陷成熟
3、细胞IgG/IgA/IgM/IgD/IgEB记忆细胞IgA 选择性IgA缺陷？AGMBBB浆细胞CVID原 发 性 B 细 胞 免 疫 缺 损(1)性联低丙球蛋白血症 染色体水平:X X染色体长臂q21q21、3-223-22多基因缺陷 转录水平:B B细胞IgIg重链重排正常,但IgIg的轻链基因重排和表达有缺陷 细胞水平:B B细胞不能发育成熟 表现:外周血或淋巴组织中B B细胞特别少或缺如,淋巴结特别小,无生发中心,无浆细胞,扁桃体缺如,血清中多种IgIg水平特别低或测不出,但T T细胞数目和功能基本正常。症状:反复化脓性感染性联无免疫球蛋白血症(XLAXLA)Bruton Bruton
4、 病 a a1 a a2 b g b g 白蛋白球蛋白(a)(b)(c)(2)(2)选择性IgAIgA缺陷:常染色体显/隐性遗传病或胚胎期风疹病毒感染/药物造成的畸变。细胞水平:表达IgAIgA的B B细胞不能分化成分泌IgAIgA抗体的浆C C。表现:仅IgAIgA缺陷而IgMIgM和IgGIgG水平正常。症状:IgAIgA低呼、消、泌尿生殖粘膜感染。(3)(3)选择性IgMIgM缺陷:常染色体异常 细胞水平:表达IgMIgM的B B细胞不能分化成分泌IgMIgM抗体的浆C C。估计因缺乏T TH H辅助,或B B细胞对T TH H的刺激无反应。症状:细菌性脑膜炎。(4)IgM(4)IgM升
5、高的IgGIgG和IgAIgA缺陷:性联遗传病:X X染色体上CD40LCD40L基因突变 IgGIgG、IgAIgA和IgEIgE重链类别转换有障碍 表现:IgGIgG和IgAIgA血清浓度极低,反复细菌胞外感染。2、原发性T T细胞缺陷症:(1)Digeoge(1)Digeoge综合征:胚胎三、四咽囊发育障碍先天胸腺发育不良,伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良 细胞水平:T T细胞不能成熟(随年龄增长T T细胞能在胸腺外成熟)表现:血中T cell T cell 缺乏,细胞免疫缺陷 症状:易患病毒、真菌感染,移植物抗宿主反应,自身免疫病,恶性肿瘤无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物
6、模型先天性胸腺发育不全(DiGeorge 综合症)3 3、原发性T T、B B细胞联合免疫缺陷病:(1)(1)严重联合免疫缺陷病染色体水平:2 2号染色体上腺苷脱氨酶(ADAADA)基因缺陷或突变1414号染色体上嘌呤核苷磷酸化酶(PNPPNP)基因缺陷或突变性联隐性遗传:X X染色体IL2IL2受体g g链基因突变TAPTAP基因突变MHCIMHCI表达低IIII类反式活化子、RFX5RFX5和RFXAPRFXAP基因突变MHCIIMHCII转录障碍表现:T T、B B细胞分化发育成熟障碍症状:对各种类型感染均易感 Severe bined ImmunodeficiencySevere bi
7、ned Immunodeficiency,SCIDSCID SCID SCID 病因百分比遗传特性障碍细胞突变基因 人类 SCID SCID 的分类网状细胞不分化1%AR所有血细胞Pu-1IF?淋巴细胞发育不良20ART,BRAG1/210性联T,NKIL-2RgT细胞发育不良50ART,NKJAK-3ADA缺失20ART,B,NKADA基因5%5%50%20%20%常染色体隐性 SCIDX-联SCIDADA 缺陷PNP 缺陷其他原因(TCR及IL-2免疫缺陷,MHC表达缺陷)GMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷 脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPd
8、ATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B 细胞增殖障碍ADA与 PNP 基因突变造成免疫缺陷的途径TCRTCR信号转导障碍fynPLCCa+ZAP-70激酶链的信号整合转录因子被活化早期基因 IL-2 IL-2基因 IL-2R IL-2Ra a基因T 细胞活化的信号转导CD4TCRLCK PI-3k4 4、吞噬细胞缺陷:(1)(1)慢性肉芽肿病 染色体水平:性联隐性遗传:X X染色体p21p21编码细胞色素b 19kDb 19kD链 常染色体隐性遗传:辅酶(NADPHNADPH)氧化酶中4747kDkD和6767kDkD缺陷 表现:细胞色素b b缺陷缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物微生
9、物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除而形成肉芽肿 症状:对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆菌等易感 检测:白细胞四唑氮蓝(NBTNBT)试验阴性细胞色素b558细菌黄素蛋白吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPH H+NADPH H+e-+O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病(CGD)Th 1细胞多核巨大细胞巨噬细胞内皮样细胞细菌纤维母细胞慢 性 肉 芽 肿白细胞粘附障碍中 性 粒 细 胞 的 渗 出 过 程 ABC毛细血管内皮细胞侵入细菌附壁粘着游出ECEC5 5、补体缺陷:任一组分均可发生缺陷 C1-INHC1-INH缺陷最常见:皮下、粘膜下、喉头水肿 补体调
10、节成分 C1q-INH 遗传性粘膜下水肿(补体持续活化与消耗)DAF(CD55)阵发性血尿(溶血)补体固有成分 C1、C2、C4 免疫复和物病,C2缺陷与SLE相关 C3C3 反复化脓性细菌感染 MACs(C5-8)脑膜炎球菌感染 补体缺陷补体成分 临床表现6、治疗策略 骨髓移植、胸腺移植或干细胞移植(无相同HLA配型)注射抗体 注射抗生素 免疫调节:如:IFN-g改善慢性肉芽肿病人嗜中性粒细胞的功能五、继发性免疫缺陷性疾病:继发性免疫缺陷病是指非先天性继发于某些疾病或使用某些药物后产生的免疫缺陷病。病因:三大因素 感染:HIV、结核、原虫和蠕虫感染免疫缺陷 营养不良或营养过度:淋巴组织发育不
11、良分子合成受损。恶性肿瘤:何杰金氏病T细胞免疫受损 慢性淋巴细胞白血病体液免疫减弱。其它:消化系统疾病、代谢性和内分泌性疾病原料不足或蛋白合成障碍。放/化疗、免疫抑制剂(治疗炎症、自身免疫病,预防移植排斥)、外科较大手术及麻醉、衰老、烧伤、创伤、脾切除。获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)艾滋病主要靶子是免疫系统。1、流行情况 世界范围 1981年5月第一例,年底共152人 1983年13500人 1999年50,000,000人 估计2000年300000001亿人 至1999年底死亡人数16,000,000人 我国 198
12、5年第一例 1999年15088人估计实际40万 2000年50万 2010年将达1000万1.4 million12,000270,000500,000210,000890,00022.5millionHow many people are living with HIV infection in various regions of the world?2、病原:HIV dsRNA两条相同的单股正链RNA 起源尚无满意的解释,估计为非洲猴SIV 主要靶子免疫细胞Cut-away diagram of HIV、Electron micrograph of HIV (click to enla
13、rge)-Cone-shaped cores are sectioned in various orientations、Viral genomic RNA is located in the electron-dense wide end of core HIV budding from an infected cell HIV budding from human lymph tissue(TEM x133,335)3、传播方式 80-90%病例为性接触和静脉注射毒品者 目前无通过偶然的接触传播的证据 1)、性接触:同性恋、双性恋、异性恋:精液、组织液中含病原,传播HIV。2)、血液传播:
14、输血:HIV感染后1周-3个月才能测出相应抗体。接触HIV,但测不出Ab的新感染者,其血液有估计传播HIV感染。血制品:n血清白蛋白、免疫球蛋白、抗凝血因子血友病、丙种球蛋白、胎盘球蛋白。注射:n静脉注射吸毒者:交叉使用注射器。n医务人员被污染有HIV的针头扎破皮肤。3)、母婴传播:n经胎盘、母乳:50%感染率。病毒gene编码:自身结构蛋白(衣壳、包膜)酶(逆转录酶、RNase)调节蛋白(转录、复制、感染力多为增强,仅nef为抑制)吸附、感染细胞 复制、转录5、HIV的致病机制(一)感染过程:1)1)、急性HIVHIV综合症:不适、疲劳、发热、皮疹、关节病、淋巴结病、头痛、脑膜脑炎。3-63
15、-6周50%-70%50%-70%病人有急性单核细胞增多样综合征,高滴度病毒血症。1 1周-3-3个月有体液、细胞免疫应答,但HIVHIV仍在淋巴结中持续表达。2)2)、潜伏期:无症状,平均1010年,但有病毒的复制。其它病毒感染、细胞因子作用诱导HIVHIV的表达。3)3)、临床疾病期:免疫缺陷(机会性感染:卡氏肺囊虫性肺炎、口腔念珠菌感染、多皮区带状疱疹;肿瘤:卡波氏 肉瘤)、神经系统症状及全身淋巴结肿大、体重下降、发热、腹泻、脂溢性皮炎、视网膜棉絮状渗出点。AIDSAIDS诊断:条件致病菌感染 Kaposis Kaposis 肉瘤或 non-Hodgkins/Hodgkinsnon-Ho
16、dgkins/Hodgkins淋巴瘤 有时仅神经系统症状:短期记忆缺陷 一般2 2年内死亡Lesions on the stomach of a patient with Kaposis sara Figure-Kaposis SaraKaposis sara(skin)、Skin showing AIDS-associated Kaposis sara The perivenular infiltrate of Kaposi sara shows a mixture of spindle cells,inflammatory cells,and ectatic vascular spaces
17、、Scanning electron micrograph of HIV-1 budding from cultured lymphocyte、Multiple round bumps on cell surface represent sites of assembly and budding of virions(CDC)Facial sarcoidosis in AIDS Cysts of Pneumocystis carinii in AIDS、Methenamine silver stain、Histopathology of lung shows characteristic cy
18、sts with cup forms and dot-like cyst wall thickenings、Hairy leukoplakia of tongue in AIDS Cryptococcosis of lung in patient with AIDS、Methenamine silver stain、Histopathology of lung shows numerous extracellular yeasts of Cryptococcus neoformans within an alveolar space、Oral thrush、Candida and herpes
19、 simplex in AIDS Severe angular cheilitis in AIDS Orofacial granulomatosis with cobble stone mucosa in AIDS(二)发病机制:1)、HIVHIV感染人细胞造成损害血细胞:T T、B B、M M、NKNK、巨核、树突、前髓、干、胸腺上皮细胞。神经系统:脑毛细管内皮,星形胶质、少突胶质、脉移丛、成神经、神经节细胞。皮肤:朗罕、纤母细胞。肠:柱、杯、嗜铬细胞。其它:心肌、肾小管、滑膜、枯否、肺纤母细胞。2)2)、HIVHIV进入细胞的机制:(1 1)CD4CD4分子:HIVgp120HIVgp12
20、0与CDCD4 4分子的V1V1区高亲和力地结合,同时与CCR5、CXCR4之间的相互作用。CD4CD4+细胞是HIVHIV攻击的主要靶细胞。(2 2)非CD4CD4分子:进入机制不明。神经细胞(CD4CD4-细胞)表面存在180kD180kD受体,与gp120gp120结合。(3 3)淋巴细胞功能相关抗原1 1:LFA-1LFA-1配体:ICAM-1ICAM-1、2 2、3 3。此抗原在HIVHIV细胞间传播中起重要作用。(4 4)FcFc和补体受体:非中和抗体与病毒结合,经补体受体或FcFc受体使HIVHIV植入细胞内。(5 5)表型混合:HIV-2HIV-2、HILV-1HILV-1、疱
21、疹病毒等可与HIVHIV共同感染细胞新病毒,包膜内有HIVHIV基因组。3)3)、CD4CD4+细胞减少机制:CD4CD4+300300个/ul/ul:出现症状CD4CD4+200200个/ul/ul:恶化(1 1)HIVHIV及其包膜蛋白的直截了当损伤:细胞蛋白合成受抑制;病毒复制细胞病变效应;gp120gp120直截了当使细胞膜通透,细胞溶解、破坏;gp120gp120介导的CD4CD4分子交联,转导凋亡信号;gp120gp120、TatTat肽:HIVHIV特异CD8CD8+CTLCD4+TCTLCD4+T的杀伤;HIVHIV编码的超抗原-TCRV-TCRV链,引起的CD4CD4+T T
22、死亡。(2)感染与非感染细胞形成合胞体:巨大细胞胞膜脆CD4+。(3)自身免疫机制假说:gp120、gp41Ab与HLA有交叉反应。HIV(+)者,有抗TH、TS、B细胞和CD4分子的自身抗体。The necessity for CD4 antigen expression for entry of HIV into a human cell、HeLa cells do not have CD4 antigen and are not infected、HeLa cells transfected with CD4 gene are infected Chemokine receptors a
23、re involved,in association with CD4 antigen,in infection by HIV(left)、The chemokine can block attachment of the virus to its receptors(middle)、Mutations in the chemokine receptor can lead to resistence to HIV infection(right)Multinucleated cell(syncytium)in touch preparation from cut surface of enla
24、rged lymph node from patient with HIV-1 infection、Cell fusion producing a large multinucleated cell is a viral cytopathic effect characteristic,but not diagnostic,of infection by HIV-1、Giemsa stain、Lymphadenopathy Transmission electron micrograph of HIV-1,budding and free 1000500p24CTLCD4+T时 间 A、Bud
25、ding causes cell lysis Some possible mechanism for the loss of T4 cells after HIV infection B Syncytia formationC、Infected cells are destroyed by cytotoxic T cellsA Binding of cytokine induces TNF alpha expression in macrophage and receptor expression in CD8+T cell Induction of apoptosis in T8 cells
26、 B、The cells contact one-another and TNF-alpha and the receptor interact、Apoptosis ensuesC、Macrophages internalize T cell 1)1)、免疫治疗:IFN-IFN-a a:FDAFDA批准用于治疗卡波氏肉瘤。目前尚无直截了当促进T T细胞成熟、发育而增加CD4TCD4T细胞的药物。最佳方案是改善现存淋巴细胞的功能。抑制cAMPcAMP升高 HIVHIV感染cAMPcAMP淋巴细胞增殖 这种免疫治疗将更有意义。2)2)、生物反应调节:IL-2IL-2、IL-12IL-12、IFNIFN:免疫治疗基础上增强T T细胞对ILIL的反应性。5 5、AIDSAIDS的治疗:3)3)、胸腺素:调节T T细胞功能:与抗病毒药联用可有效果,单用不行。4)4)、生长因子:G-CSFG-CSF、GM-CSFGM-CSF、1L-31L-3、EPOEPO:治疗AIDSAIDS伴发的血细胞减少。5)5)、T T细胞疫苗:下调自身免疫T T细胞的病理活性:选择对CD4CD4、gp120gp120反应的T T细胞 鉴定抗原特异性 扩增T T细胞 化学固定细胞感谢您的聆听！感谢您的聆听！
