1、1关节病型银屑病关节病型银屑病（Psoriatic arthritis，PsA）龙玲珑龙玲珑2 又称银屑病性关节炎（psoriatic arthritis），是一种伴有慢性进行性关节炎症的银屑病 具有银屑病的皮肤损害（包括甲病变），伴关节及周围软组织（包括肌腱韧带附着点）疼痛、肿胀、僵硬、压痛及运动障碍，多数累及四肢关节（尤其远端小关节）部分患者可有骶髂关节炎、脊柱炎、胸锁关节炎、颞颌关节炎等，晚期受累关节可强直、畸残。关节症状往往与皮肤症状同时加重或减轻3一一.流行病学流行病学 发病率约占银屑病病人的1%美国发病率4二二.发病机制发病机制5疾病加重的危险因素包括 病程超过2年 基础的关节损害
2、 基础的急性期反应 多关节症状 炎症性关节的数量6三.临床特点 多数病例关节症状继发于银屑病皮损后，或多次发病后由症状恶化而发生关节改变 部分与脓疱型或红皮病型并发 75%的PsA患者皮损出现在关节炎之前 10%银屑病皮损出现在关节症状之后 15%同时出现部分还可与脓疱型或红皮病型银屑病并发7 病程慢性，往往经年累月不易治愈 皮疹往往为急性进行状态，多为广泛分布的砺壳状银屑病 血沉可增快，并可伴有发热等全身症状 关节表现 皮肤损害 指甲表现 全身表现一般全身症状：发热、乏力 系统损害：眼、主动脉瓣关闭不全、肺纤维化 附着点炎8（一）关节症状 病谱宽广，从脊柱到外周指趾远端关节均可累及，但以手、
3、腕、足等小关节多见，尤以指趾末端关节受累为主 受累关节红肿、疼痛，重者大关节积液，可出现关节滑膜和邻近软组织的炎症、肌腱端炎、骨炎，严重的骨质溶解和新骨形成，指骨呈笔套样畸形；临近皮肤红肿，关节活动逐渐受限，长久关节强直导致肌肉萎缩 受累关节多为非对称性，常先有单个关节的肿胀疼痛，关节症状与皮损的严重程度不一定相关；病程缓慢，加重和缓解交替发生，不可逆的破坏使正常功能逐渐丧失。9DactylitisEnthesitis10（二）皮肤表现 皮肤损害好发于头皮和四肢伸侧，尤其肘、膝部位，呈散在或泛发性分布。损害为丘疹和斑块，圆形或不规则形，表现覆以丰富的银白色磷屑，鳞屑去除后显露发亮的薄膜，却除薄
4、膜可见点状出血（Auspitz征）。这三大特征具有诊断意义。11（三）指趾甲改变 PSA患者中80%伴甲异常、甲受累、可提供早期诊断线索。因为甲床和指骨有着共同的供血来源，爪甲的慢性银屑病性损害会引起血管改变，最终影响其下的关节。已发现骨改变的程度与指甲变化的严重性密切相关，并且两者常发生于同一指（趾）。常见的甲变化有：点状凹陷、横断、纵嵴、变色、甲下角化过度、甲剥离等。12（四）其他表现 在银屑病性关节炎中，可伴发其它系统损害。常见的有：急性前葡萄膜炎，结膜炎，巩膜炎，干燥性角膜炎；炎性肠病和胃肠道淀粉样变性病；脊椎炎性心脏病，以主动脉瓣关闭不全、持久性传导阻滞、原因不明的心脏肥大为特征。还
5、可有发热、消瘦、贫血等全身症状。13（五）放射学检查（五）放射学检查 CT对微小病变比x线敏感，核磁共振可较早诊断关节周围软组织的病变。临床无症状的银屑病常有肌腱端的改变，超声波可以为疾病早期的异常提供识别。受累关节边缘轻度肥大性改变，无普遍脱钙。骨破坏多位于远侧指关节，近侧指关节很少受累,表现为软骨消失、关节面侵蚀、关节间隙变窄、软组织肿胀、骨质疏松等。部分病例呈现类风湿关节炎改变，但类风湿因子阴性1415四四.分分 型型16Moll标准()分为5种类型，可相互转化或同时存在：少数指（趾）型：最多见，约占70%。为1个或数个指关节受累，非对称性，伴关节肿胀和腱鞘炎，使指（趾）呈肠膨状。类风湿
6、关节炎样型：占15%，为对称性、多发性关节炎伴爪状手。表现出类似类风湿性关节炎的临床特点出现晨僵，对称性受累，近端指关节梭形肿胀，晚期向尺侧偏斜。偶有类风湿结节或类风湿因子阳性。有人诊断，这类病例属于类风湿性关节炎与银屑病的重叠。不对称性远端指（趾）间关节型：占5%，主要累及远端（趾）间关节。表现为红肿、畸形，常从足趾开始，以后累及其他关节。指骨无尺侧偏斜，疼痛较类风湿性关节炎轻，常伴指甲营养不良，男性较多见。残毁性关节炎型：占5%，为严重关节破坏型。多侵犯手、足多个关节和骶髂关节。特征为进行性关节旁侵蚀，以致骨质溶解，伴或不伴骨质性关节强硬，酷似神经病性关节病，为无痛性。此型的皮肤银屑病常广
7、泛而严重，为脓疱型或红皮病型。强直性脊椎炎型：占5%，表现为单纯性脊椎炎或脊椎炎与外周关节炎重叠。脊椎病变为非边缘性韧带骨赘，尤多见于胸椎和腰椎，骨突关节间隙狭窄和硬化，椎间盘连接处侵蚀和椎体前缘骨性增生，主要发生于颈椎下部。周围关节炎累及远端指（趾）关节，表现为双侧对称性或单侧不对称性侵蚀性关节炎。炎症除发生在滑膜，还可沿肌腱附着点进入骨骼区域。部分病人骶髂关节可受累。本型的临床特点为脊椎僵硬，发生静脉状态后和在早晨，持续30分钟以上。1718银屑病关节炎临床分型和疾病严重程度的分级19五五.诊诊 断断20Moll和和Wright的的PsA分类诊断标准：分类诊断标准：至少有1个关节炎并持续3
8、个月以上；至少有银屑病皮损和(或)1个指(趾)甲上有20个以上顶针样凹陷的小坑或甲剥离；血清IgM型RF阴性(滴度1:80)。21CASPAR分类诊断标准分类诊断标准六六.鉴鉴 别别 诊诊 断断23PSA与RA鉴别24与其他风湿性疾病鉴别Clinical feature PSA Osteoarthritis Fibromyalgia Gout Ankylosing spondylitis Psoriasis +-Nail dystrophy +-Enthesitis +-+less oftenDactylitis +-+less oftenPeripheral joint +-Axial jo
9、int/Spondylitis +-+Stiffness +with mobility +RF positive -25七七.治治 疗疗26 银屑病的诊治路径银屑病的诊治路径272013关节病型银屑病治疗指南 非甾体类抗炎药 甲氨喋呤、来氟米特 环孢素、硫唑嘌呤 柳氮磺胺吡啶 生物制剂 中药 支持治疗 联合治疗282009年GRAPPA关于银屑病关节炎分型治疗指南29GRAPPA关于银屑病关节炎的分型分级治疗30GRAPPA关于银屑病关节炎的分型分级治疗31PsA最小疾病活动度评估标准（MDA）现阶段PSA治疗目标：32 1一般治疗 适当休息，缓解精神紧张，避免过度疲劳和关节损伤，鼓励适宜的关
10、节功能锻炼，忌烟、酒及刺激性食物，进行必要的健康教育。2药物治疗 传统PsA治疗药物包括非甾体抗炎（NSAIDs）、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质类固醇激素、芳香维A酸类药物等。随着新型生物制剂的面市及临床应用，大大改善了患者的病情，取得了很好的疗效。33 3中医中药疗法 中医中药治疗PsA具有其独特作用，临床上也获得了较好疗效，详见相应章节。4康复疗法 开展康复运动指导，积极进行适宜的关节功能锻炼，有助于改善关节活动状况和缓解关节肿痛。应用时宜选择能活动关节的柔韧运动（如柔韧体操、外周关节屈伸与侧弯运动），避免可致关节持续性疼痛的活动。5外科治疗 对已出现关节畸形伴功能障碍的患者
11、可考虑外科矫正手术治疗，如关节成形术等。34 非甾体类抗炎药（NSAIDs）本类药物主要通过抑制环氧化酶(COX)活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀作用，适用于轻度活动性关节炎患者，但对皮损和关节破坏无效。此类药物的不良反应主要有：胃肠道反应及肾脏损害，少数还可致血液系统功能障碍及肝功能异常。临床使用中应注意：a.避免两种或两种以上NSAIDs同时服用（因疗效不叠加，而不良反应增多）；b.对有消化性溃疡病史的患者，宜服用选择性COX-2抑制剂或加用质子泵抑制剂；c.定期监测血常规和肝肾功能。35 治疗治疗PsA常用的常用的NSAIDs36（2）.改善病情的抗风湿药（DM
12、ARDs）本类药物起效较慢，虽不具备明显的止痛和抗炎作用，但可控制病情恶化及延缓关节组织的破坏，多用于中重度病例。主要包括：甲氨蝶呤（Methotreate，MT 柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SSZ）环孢素A（Cyclosporin-A，CsA）来氟米特（Leflunomide，LEF）一般以甲氨蝶呤作为联合治疗的基本药物。37甲氨蝶呤甲氨蝶呤(Methotreate,MT)剂量和用法剂量和用法 可以每周单次（不超过30mg）或分3次口服、肌注或静滴。应用4-12周临床显效，16周后60%患者PASI评分下降75%。1.起始剂量：5 至10 mg 2.平均剂量：每周10 至15 m
13、g 3.最大剂量：每周30mg 4.随着改善，逐渐减量，每4周减2.5mg 5.老年人初始剂量：2.5-5mg/周 6.剂量必须以个体差异来决定；必须进行血液学的监测 7.MT与叶酸联合应用可降低副作用而不影响疗效，建议每周一次应用甲氨蝶呤24小时后服用叶酸5mg。38治疗的不良反应治疗的不良反应处处 理理 方方 法法恶心等胃肠道症状1.15毫克叶酸（对甲氨蝶呤有拮抗作用，不能同日使用）2.减少或分次给予甲氨喋呤的剂量3.相应的对症治疗口疮性口炎1.检查全血细胞计数2.减少剂量3.加外用药4.口服叶酸肝功能指标异常1.用药57天后检查肝功能2.必要时考虑肝活检（超过限量）3.保肝治疗骨髓抑制（
14、巨幼红细胞贫血）1.判定与非甾体抗炎药、甲氧苄啶和磺胺甲基异噁唑的药物相互作用2.减少甲氨喋呤的剂量3.叶酸盐每日5毫克 血小板计数异常与治疗前相比有突然和（或）显著的血小板数量减少，在一周内复查全血细胞计数和血小板计数1.血小板降至10万：减少剂量或停用甲氨喋呤2.血小板10万：停用甲氨喋呤白细胞计数减少1.与治疗前相比出现白细胞减少：经常复查白细胞计数，考虑减少药物剂量。2.白细胞降至3000：减少剂量或停用甲氨喋呤3.白细胞3000：停用甲氨喋呤肺部毒性急性肺炎、肺泡炎1.控制咳嗽2.停止甲氨蝶呤；立即做胸部线妊娠/生殖毒性1.受孕前男性和女性必须停用甲氨喋呤3个月2.如果妇女在治疗期间
15、怀孕，停止甲氨蝶呤3.若服用甲氨蝶呤的男性患者伴侣处于育龄期，男性患者需用避孕套，进行生殖健康方面的咨询，可继续服用甲氨蝶呤39应用甲氨蝶呤治疗的实验室检查监测用药时间（周）用药时间（周）0（用药前）（用药前）第第1个月个月第第2-3个月个月四个月以后每四个月以后每2-3个月个月1次次血常规肝功血肌酐、尿素尿常规尿妊娠试验肝超声胸片肝炎病毒学检测血PIIINP水平之后每3个月1次血PIIINP水平之后每3个月1次血PIIINP水平40WHO关于肝毒性的指标0级毒性（无毒性）级毒性（无毒性）谷丙转氨酶谷丙转氨酶/谷草转氨酶（谷草转氨酶（ALT/AST）比）比值值正常值的正常值的1.25倍倍1级（
16、轻度）ALT/AST比值为正常值的1.26至2.5倍，在24周内需复查2级（中度）ALT/AST比值为正常值的2.6至5倍；需降低甲氨喋呤的剂量3级（重度）ALT/AST比值为正常值的5.1至10倍；停用甲氨喋呤，并且在2周内复查4级（致命的）ALT/AST比值大于正常值的10倍；停用甲氨喋呤，有生命危险ALT丙氨酸转氨酶 AST天冬氨酸转氨酶41环孢素环孢素 剂量和用法剂量和用法 诱导阶段：4-6周，2.5-3mg/kg/日，分两次口服。如果在一个月内没有改善，可以增加剂量，但不应超过5mg/kg/日；通常4周起效，8-16周达最大效果，如果6周内对5mg/kg/日的环孢素无反应，则应停药。
17、希望快速起效者可以5mg/kg/日开始。维持阶段：病情好转后，每两周以0.5-1.0mg/kg/日的剂量递减至最小维持剂量，通常为0.5-3.0mg/kg/日。维持治疗疗程一般1年，最长不超过2年。减量：环孢素逐渐减量比突然停用复发率低、缓解期长，通常每4周减1mg/kg，或每两周减0.5-1mg/kg。需要环孢素诱导剂量较高的患者，其在维持阶段使用低剂量也较难控制。42环孢素的重要不良反应及处理方法治疗的不良反应治疗的不良反应处处 理理 方方 法法血肌酐增高（1）如增高30%，控制液体入量（2）如增高30-50%，环孢素减量至少25%，30天内复查，如仍增高30%，需停药（3）如增高50%，
18、环孢素减量至少50%，30天内复查，如仍增高30%，需停药高血压（1）降压药：钙通道阻滞剂（2）如应用钙通道阻滞剂后血压仍高，环孢素减量25%（3）如减量仍不能使血压恢复正常，需停药低镁血症（1）充镁剂200mg/日（2）如无神经症状，无需进一步处置高钾血症1.如发生高钾血症，建议低钾饮食，并保证充足的液体摄入（2/日）2.如效果不满意，环孢素需减量25%3.可能出现心律失常 高尿酸血症1.低嘌呤饮食2.充足的液体摄入（2/日）3.如无明显改善，环孢素需减量25%肝酶及总胆红质增高1.如高于正常值上限2倍，环孢素需减量25%2.30天内复查，如仍高，需停药血脂增高1.低胆固醇、低脂饮食2.如无
19、改善，考虑减量或停药牙龈增生（1）注意口腔卫生（2）视增生程度及进展情况减量或停用环孢素43应用环孢素治疗的实验室检查监测应用环孢素治疗的实验室检查监测用药时间（周）用药时间（周）0（用药前）（用药前）2481216血常规血常规肝功肝功电解质电解质血肌酐血肌酐尿素尿素尿常规尿常规尿酸尿酸尿妊娠试验尿妊娠试验血脂分析血脂分析血镁血镁44柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SSZ）：对外周关节炎有效。从小剂量开始、逐渐加量有助于减少不良反应。使用方法：每日250mg-500mg开始，之后每周增加500mg，直至每日2.0g，如疗效不明显可增至每日3.0g。主要不良反应有消化道症状、皮疹、转氨酶
20、增高及可逆性精子减少。对磺胺类药过敏者禁用。服药期间应定期检查血常规和肝功能。来氟米特（Leflunomide，LEF）：一种针对活化T淋巴细胞的选择性嘧啶合成抑制剂，主要用于中重度PsA患者，口服剂量为10 mg-20 mg/d。越来越多的文献资料显示，LEF治疗PsA有较好疗效，但尚无数据显示其对银屑病性脊柱炎的作用。主要不良反应有腹泻、瘙痒、肝酶增高、皮疹、高血压、脱发及一过性白细胞减少等。因有致畸作用，故孕妇禁服。服药期间应定期检查血常规和肝功能。45(3)糖皮质类固醇激素 此类药物仅用于病情严重、一般药物治疗不能控制者。因不良反应大，突然停用可诱发严重的银屑病类型，且停用后易复发，久
21、用可导致银屑病不稳定，故一般不宜选用，更不主张长期使用。但也有学者认为小剂量糖皮质类固醇激素（如泼尼松20mg-30mg/d)可缓解患者关节炎症状，并在DMARDs起效前起“桥梁”作用。46(4)芳香维A酸类药物 依曲替酯（etretinate）属芳香维A酸类药物，兼有治疗银屑病皮损的作用。开始剂量0.75mg-1.0mg/（kg.d），病情缓解后逐渐减量，疗程4-8周。主要不良反应有致畸、皮肤粘膜干燥、高甘油三酯血症及肝功能异常等，用药期间注意监测肝功能及血脂。肝肾功能异常、血脂过高以及孕妇、哺乳期妇女禁用。长期使用可致脊柱韧带钙化，因此中轴病变应避免使用。47(5)生物制剂 生物制剂治疗P
22、SA有效标准主要采用美国风湿病学院（American College of Rheumatology,ACR)评分：疼痛关节的数目减少达到20%及以上;肿胀关节数目的减少达到20%及以上；下述5条至少3条改善达到20%及以上：(a)患者对疼痛的评估；(b)患者对疾病活动程度的总体评估；(c)医生对疾病活动程度的总体评估；(d)健康评估问卷残疾指数；(e)急性期反应指标（例如红细胞沉降率、C反应蛋白等）。48一、依那西普（一、依那西普（Etanercept）1.药物简介药物简介依那西普系全人源化的可溶性TNF-受体，由人类 TNF-受体P75胞外段的二聚体与IgG1的Fc段连接而成，能与可溶性及
23、细胞膜表面的TNF-结合，阻断TNF-的作用。2、药物剂量、药物剂量：用药方法同斑块状银屑病，治疗3个月剂量改为50mg，每周1次。依那西普治疗12周后，患者中达到ACR20、ACR50、ACR70的比例分别为65%、45%、12%，同时达到关节病型银屑病治疗反应有效标准（PsARC）的比例为85%。3、治疗转换、治疗转换在开始治疗前，尽可能停止标准的系统治疗4周，以降低感染风险，并确立基础疾病的严重程度。必要时甲氨蝶呤可以最小剂量来维持。当停止标准的系统治疗出现病情加重或不稳定时，治疗转换阶段也可联合应用系统治疗，一旦生物制剂治疗起效即停用系统治疗。当生物制剂相互转换时，应避免重叠应用，其间
24、隔时间推荐为前一药物半衰期的4倍。治疗前筛查项目：PPD，肝功能，血常规和病毒性肝炎活动情况。由于结核在我国发病率仍然较高，所以在使用依那西普治疗前，必须除外结核感染，检查包括胸片、PPD，有条件时可做T-Spot检查。7、药物不良反应、药物不良反应主要是注射部位红肿瘙痒，少见的严重感染（例如结核）、肿瘤（非霍奇金淋巴瘤为主）、狼疮样药物反应、血细胞减少、多发性硬化及充血性心力衰竭也偶有报道。8、治疗中监测项目、治疗中监测项目定期询问病史和体检，必要时查PPD、肝炎病毒复制情况和血常规；注意监测恶性肿瘤。9、禁忌症、禁忌症 严重的活动性感染，多发性硬化或脱髓鞘疾病，充血性心力衰竭（美国心脏病协
25、会（NYHA）心功能或级）及近5年内发生的控制不佳的恶性肿瘤。49二、英夫利西单抗（二、英夫利西单抗（Infliimab）英夫利西单抗是由鼠源性IgG的Fab段与人源性IgG的Fc段结合形成的TNF-的单克隆抗体，能与可溶性的及跨膜的TNF-分子结合，阻断其与细胞表面的TNF-受体结合，使TNF-丧失生物学活性。静脉给药，5mg/kg，分别在0、2、6周给药，此后每8周给药一次。一般于给药2周后即可出现疗效，通常于第10周时达到最佳疗效。治疗第10周，75.5%88%的患者达到PASI75的疗效。如果在用药后第10周，病情改善未达到有效指标，或在治疗过程中出现严重不良反应（如需要抗生素治疗的感
26、染）、妊娠或手术等情况应停止用药。在采用英夫利西单抗联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎和关节病型银屑病的临床实验中发现，同时应用甲氨蝶呤不仅可提高英夫利西单抗的血中药物浓度，而且还能减少针对英夫利西单抗的抗体产生，从而提高并维持其疗效。目前尚无英夫利西单抗与甲氨蝶呤联合治疗寻常型银屑病的随机对照试验结果。常见的药物不良反应：主要包括输液反应和血清病样反应。少见的不良反应包括严重感染（如结核）和恶性肿瘤（如肝脾T细胞淋巴瘤，儿童多见）。此外，罕见但可逆的副反应还包括：系统性红斑狼疮，血细胞减少症，多发性硬化及充血性心力衰竭。禁忌症：严重活动性感染，多发性硬化或脱髓鞘疾病，充血性心力衰竭（美国心脏病协
27、会（NYHA）心功能或级）及妊娠。50(6)植物药制剂 A.雷公藤：具有抗炎止痛及免疫抑制双重效应，对缓解关节肿痛有效，是否减缓关节破坏尚缺乏研究。一般给予雷公藤多苷片30mg-60mg/d，分3次饭后服用。主要不良反应是性腺抑制（如男性不育、女性闭经），还可引起胃肠道反应（如纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻）及骨髓抑制，并有可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降等。应定期监测血常规及肝功能。B.白芍总苷（TGP）系中草药白芍的有效提取成分，具有抗炎和双向免疫调节作用，应用于类风湿性关节炎（RA）的治疗多年，能减轻关节炎症状、改善其病情，且不良反应少，并有保肝作用，可以作为PsA辅助治疗药物。用法：每次
28、600mg，每日2-3次，持续3个月以上。主要副反应有腹痛、稀便、纳差等。51(7)局部用药 NSAIDs的外用制剂(如双氯芬酸二乙胺乳胶剂、酮洛芬凝胶、吡罗昔康贴剂等)和某些植物药外用膏剂（如辣椒碱软膏）对缓解PsA关节肿痛有一定疗效，不良反应较少，临床上可酌情使用。52（三）（三）预预 后后53 如早期及时治疗，一般多预后良好，只有少数患者（5%）有关节破坏和畸形。有家族银屑病史、20岁前发病、HLA-DR3或DR4阳性、侵蚀性或多关节病变、广泛皮肤病变等提示预后较差，应及早干预。此外，PsA治疗期间应避免使用加重银屑病皮损的药物，如抗疟药、锂剂、金制剂、-受体阻滞剂、奎尼丁、吲哚美辛等。54谢谢 谢！谢！
