1、n第一节 分子病n第二节 先天性代谢缺陷病第九章 分子病与先天性代谢缺陷病Medical Genetics分子病与先天性代谢缺陷病lsy1本章主要内容本章主要内容一、分子病一、分子病血红蛋白病血红蛋白病、血浆蛋白病、受体蛋白病、膜转运蛋白病、血浆蛋白病、受体蛋白病、膜转运蛋白病二、先天性代谢缺陷病二、先天性代谢缺陷病氨基酸代谢病氨基酸代谢病（苯丙酮尿症、白化病苯丙酮尿症、白化病）糖代谢异常糖代谢异常(半乳糖血症半乳糖血症、糖原储积病、黏多糖储积病）、糖原储积病、黏多糖储积病）嘌呤代谢病（自毁容貌症）嘌呤代谢病（自毁容貌症）脂类代谢病（葡萄糖脑苷脂沉积病）脂类代谢病（葡萄糖脑苷脂沉积病）分子病与
2、先天性代谢缺陷病lsy2分子病分子病(molecular disease)(molecular disease)由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体结构功能障碍的一类常，从而引起机体结构功能障碍的一类疾病。疾病。第一节第一节 分子病分子病分子病与先天性代谢缺陷病lsy3血红蛋白病血红蛋白病1血浆蛋白病血浆蛋白病 2受体蛋白病受体蛋白病 3膜转运载体蛋白病膜转运载体蛋白病4第一节第一节 分子病分子病分子病与先天性代谢缺陷病lsy41 1.血红蛋白病血红蛋白病 是珠蛋白基因的缺陷引起珠蛋白是珠蛋白基因的缺陷引起珠蛋白合成异常所致的疾病。合
3、成异常所致的疾病。2.血红蛋白疾病可以分两类：血红蛋白疾病可以分两类：（1）异常血红蛋白（）异常血红蛋白（HbS,HbC等）：等）：珠蛋白基因异常珠蛋白基因异常（2）地中海贫血综合征：）地中海贫血综合征：珠蛋白基因异常珠蛋白基因异常珠蛋白珠蛋白结构结构和和功能功能发生异常发生异常珠蛋白合成速率降低，珠蛋白合成速率降低，量减少或缺失量减少或缺失一、一、血红蛋白病血红蛋白病（hemoglobinopathy）分子病与先天性代谢缺陷病lsy5人类正常血红蛋白的组成和发育演变人类正常血红蛋白的组成和发育演变血红蛋白（血红蛋白（hemoglobin,Hb）是一种复合蛋白，由）是一种复合蛋白，由四个亚单位
4、构成四聚体。四个亚单位构成四聚体。分子病与先天性代谢缺陷病lsy6每个亚单位由一条每个亚单位由一条珠蛋白肽链珠蛋白肽链和一个和一个血红血红素辅基素辅基构成。构成。血红素血红素人类正常血红蛋白的组成和发育演变人类正常血红蛋白的组成和发育演变血红蛋白单体血红蛋白单体分子病与先天性代谢缺陷病lsy7珠蛋白肽链有珠蛋白肽链有 6种：种：、G-A、delte、epsailen、ksi。组成血红蛋白的珠蛋白构成：组成血红蛋白的珠蛋白构成：一对类一对类链链（或（或链，含链，含141个氨基酸）个氨基酸）一对类一对类 链链（,或或链，链，含含146个氨基酸）个氨基酸）人类正常血红蛋白的组成和发育演变人类正常血红
5、蛋白的组成和发育演变分子病与先天性代谢缺陷病lsy8人类珠蛋白基因簇人类珠蛋白基因簇分子病与先天性代谢缺陷病lsy9珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 1 2 1 516p13.2-pter1 31 32 99 100 141分子病与先天性代谢缺陷病lsy10珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇11p15.4 G A 1 5 31 30 31 104 105 146G ：136甘氨酸甘氨酸 A：136丙氨酸丙氨酸分子病与先天性代谢缺陷病lsy11血红蛋白病血红蛋白病 2.人体血红蛋白的种类人体血红蛋白的种类 六种正常血红蛋白的肽链组成和正常人血中的浓度六种正常血红蛋白的肽链组成和正常人血中的浓度发育阶段发育阶段血红
6、蛋白种类血红蛋白种类肽链组成肽链组成(分子式分子式)正常成人血中的浓度（正常成人血中的浓度（%）成体HbA(A1)229598成体HbA222 23胎儿HbF221胚胎Gower122无胚胎Gower222无胚胎Portland22无分子病与先天性代谢缺陷病lsy12 3.人类珠蛋白基因人类珠蛋白基因 分子病与先天性代谢缺陷病lsy13 4.珠蛋白基因的表达和发育演变珠蛋白基因的表达和发育演变 分子病与先天性代谢缺陷病lsy141.异常血红蛋白病异常血红蛋白病-基因缺陷导基因缺陷导致珠蛋白肽链的结构和功能异致珠蛋白肽链的结构和功能异常常2.地中海贫血地中海贫血-基因缺失或缺陷基因缺失或缺陷导致
7、珠蛋白多肽链合成量异常导致珠蛋白多肽链合成量异常血红蛋白病血红蛋白病分子病与先天性代谢缺陷病lsy15（1）单个碱基取代）单个碱基取代-点突变点突变占异常血红蛋白病病因的占异常血红蛋白病病因的90以上。以上。HbS(镰状细胞贫血镰状细胞贫血)链链 谷氨酸谷氨酸 6 缬氨酸缬氨酸 GAG GTGHbE(中国人比较常见中国人比较常见)链链 谷氨酸谷氨酸 26 赖氨酸赖氨酸 GAG AAG异常血红蛋白病异常血红蛋白病分子基础分子基础分子病与先天性代谢缺陷病lsy16Hb Constant Spring链链：UAA 142 CAA(Gln谷氨酰胺谷氨酰胺)无义突变无义突变Hb McKees-Rock链
8、链：UAU(Tyr酪氨酸酪氨酸)145 UAA（终止密码子）（终止密码子）终止密码子突变终止密码子突变 异常血红蛋白病异常血红蛋白病分子基础分子基础分子病与先天性代谢缺陷病lsy17珠蛋白基因的正常序列中珠蛋白基因的正常序列中插入或缺失插入或缺失12个碱基个碱基，使变化点以下的氨基酸顺序改，使变化点以下的氨基酸顺序改变，最终使珠蛋白肽链延长或缩短。变，最终使珠蛋白肽链延长或缩短。Hb Tak 链：链：146147的密码子间插入的密码子间插入“AC”肽链延长止肽链延长止157氨基酸氨基酸（2）移码突变）移码突变异常血红蛋白病异常血红蛋白病分子基础分子基础分子病与先天性代谢缺陷病lsy18密码子缺
9、失或插入一个或多个，使珠蛋密码子缺失或插入一个或多个，使珠蛋白肽链增加相应的一个或多个氨基酸。白肽链增加相应的一个或多个氨基酸。Hb Grady 链：链：第第119120位氨基酸之间插入位氨基酸之间插入 Pro苯丙苯丙-Thr苏苏-Phe脯脯（3）密码子插入和缺失密码子插入和缺失异常血红蛋白病异常血红蛋白病分子基础分子基础分子病与先天性代谢缺陷病lsy19vHb Lepore：非非链由链由、链连接而成链连接而成 G A 1 5 3 Anti LeporeLepore （4）融合基因融合基因 某些异常血红蛋白肽链由两种不同的某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。肽链连接而成。异常血红蛋白
10、病异常血红蛋白病分子基础分子基础分子病与先天性代谢缺陷病lsy20vHb Lepore：减数分裂时同源染色体之间减数分裂时同源染色体之间错位错位配对引起不等交换所致配对引起不等交换所致。LeporeAnti Lepore 异常血红蛋白病异常血红蛋白病分子基础分子基础分子病与先天性代谢缺陷病lsy21（1）镰状细胞贫血（）镰状细胞贫血（sickle cell anemia）因因珠蛋白基因点突变珠蛋白基因点突变所引起的一种疾病，属所引起的一种疾病，属AR。纯合子病情严重，杂合子低氧分压下，红细胞镰变。异常血红蛋白症主要类型异常血红蛋白症主要类型HbS：链链:谷氨酸谷氨酸 6 缬氨酸缬氨酸 GAG
11、GTG分子病与先天性代谢缺陷病lsy22镰状细胞贫血镰状细胞贫血分子病与先天性代谢缺陷病lsy23normal RBCs(2 2 2)average cell survival 120 dayssickle cell RBCs in crisisaverage cell survival 10-20 days镰状细胞贫血症分子病与先天性代谢缺陷病lsy24Linus PaulingLinus Carl Pauling(February 28,1901 August 19,1994)was an American chemist,biochemist,peace activist,author,
12、and educator.He was one of the most influential chemists in history and ranks among the most important scientists of the 20th century.Pauling was one of the founders of the fields of quantum chemistry and molecular biology.Pauling is the only person to be awarded two unshared Nobel Prizes,one of onl
13、y four individuals to have won more than one(Marie Curie,John Bardeen and Frederick Sanger are the others)and one of only two people awarded Nobel Prizes in different fields(the Chemistry and Peace prizes),the other being Marie Curie.分子病与先天性代谢缺陷病lsy25镰状细胞贫血镰状细胞贫血分子病与先天性代谢缺陷病lsy26镰状细胞贫血症分子病与先天性代谢缺陷病l
14、sy27 s 突变基因的分布突变基因的分布镰状细胞贫血症分子病与先天性代谢缺陷病lsy28 s 突变基因的检测突变基因的检测镰状细胞贫血症分子病与先天性代谢缺陷病lsy29（2）不稳定血红蛋白病）不稳定血红蛋白病n 病因：氨基酸改变或缺失病因：氨基酸改变或缺失-改变改变Hb分分子构型子构型-Hb不稳定不稳定-形成变性珠蛋形成变性珠蛋白小体白小体(Heinz小体小体)-黏附于红细胞黏附于红细胞-膜通透性、硬度等改变膜通透性、硬度等改变-红细胞变形红细胞变形性降低性降低-溶血性贫血。溶血性贫血。n 遗传方式：遗传方式：AD不完全显性不完全显性异常血红蛋白症主要类型异常血红蛋白症主要类型分子病与先天
15、性代谢缺陷病lsy30（3）Hb M病病v高铁血红蛋白症，为高铁血红蛋白症，为AD遗传病。遗传病。v病因：组氨酸发生替代，病因：组氨酸发生替代，Fe2+变成变成Fe3+，形成高，形成高铁血红蛋白，丧失与氧结合能力，使组织细胞供铁血红蛋白，丧失与氧结合能力，使组织细胞供氧不足。氧不足。异常血红蛋白症主要类型异常血红蛋白症主要类型分子病与先天性代谢缺陷病lsy31症状：症状：紫绀紫绀、继发性红细胞增多继发性红细胞增多。杂合子杂合子HbMHbM含量在含量在30%30%即出现症状；成活率低，即出现症状；成活率低，难见纯合子患者。难见纯合子患者。分子病与先天性代谢缺陷病lsy32地中海贫血地中海贫血 由
16、于某种珠蛋白链合成速率降低或缺失，造由于某种珠蛋白链合成速率降低或缺失，造成成链和非链和非链不平衡，多余的珠蛋白链沉积在红链不平衡，多余的珠蛋白链沉积在红细胞膜上，改变膜的通透性和硬度，引起溶血性细胞膜上，改变膜的通透性和硬度，引起溶血性贫血，又称为贫血，又称为地中海贫血。地中海贫血。分子病与先天性代谢缺陷病lsy33患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血（tha1assemia）(1)地中海贫血（地中海贫血（-thalassemia）Hb Barts胎儿水肿综合征：0基因纯合子（-/-）Hb H病：0
17、和+的双重杂合子，（-）标准型地中海贫血：（-）或（-/-）静止型地中海贫血：（-）2.地中海贫血地中海贫血 地中海贫血症分子病与先天性代谢缺陷病lsy34chr.16正常正常 2 1 2 1 2 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1标准型标准型静止型静止型Hb HHb HHb BartsHb Barts地中海贫血症分子病与先天性代谢缺陷病lsy35地中海贫血地中海贫血（-thalassemia，-thal，简称，简称地贫）地贫）2个基因个基因都缺失都缺失1个基因个基因缺失缺失 0地贫地贫（指（指1条条16号染色体）号染色体）纯合子：纯合子：00杂合子杂合子：A0 +地贫地贫（指（指
18、1条条16号染色体）号染色体）纯合子：纯合子：+杂合子：杂合子：A+分子病与先天性代谢缺陷病lsy36 地中海贫血地中海贫血胎儿水肿综合征（胎儿水肿综合征（0 0，-/-）Hb Bart对氧亲和力高，在氧分压低的组织中对氧亲和力高，在氧分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。多于妊娠多于妊娠3040周死亡或早产，且早产亦常在周死亡或早产，且早产亦常在半小时内死亡。半小时内死亡。患儿是患儿是0地贫纯合子，其父母多为地贫纯合子，其父母多为0地贫的杂地贫的杂合子合子A0，若再生育，生出，若再生育，生出Hb Barts胎儿的胎儿的可能性为可能性为1/4
19、。分子病与先天性代谢缺陷病lsy37 2.HbH disease（0+，-/-+）Hb H不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞破坏，导致不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞破坏，导致轻、中度贫血。轻、中度贫血。患者双亲之一的基因型多为患者双亲之一的基因型多为0地贫杂合子地贫杂合子A0，另一，另一双亲多为双亲多为+地贫杂合子地贫杂合子A+或纯合子或纯合子+。双亲的基。双亲的基因型分别为因型分别为A0和和A+时，再生子女将有时，再生子女将有正常正常、0地地贫杂合子贫杂合子、+地贫杂合子地贫杂合子、HbH病患儿各病患儿各1/4。地中海贫血地中海贫血分子病与先天性代谢缺陷病lsy383.轻型（标准型）轻型（标准型
20、）（Mild anemia）（0 A 或或+），（），（-/+或或-+/-+）能合成相当量的能合成相当量的珠蛋白链，仅表现珠蛋白链，仅表现轻度溶血性贫血轻度溶血性贫血或或无症状无症状。我国轻型患者多为我国轻型患者多为0A，这种人往往是，这种人往往是Hb Barts胎儿胎儿水肿综合征和水肿综合征和HbH病的父母。病的父母。地中海贫血地中海贫血分子病与先天性代谢缺陷病lsy394.静止型静止型（Silent Carrier）（+A,-+/+）临床上无临床上无症状症状，仅在出生时血液中可检出，仅在出生时血液中可检出 1-5%的的 Hb Bart。该个体（该个体（+A）与轻型）与轻型0地贫杂合子（地贫
21、杂合子（0 A）结婚有）结婚有1/4可能生出可能生出HbH病患儿病患儿。地中海贫血地中海贫血分子病与先天性代谢缺陷病lsy40基因缺失或突变基因缺失或突变 0地贫地贫 +地贫地贫地中海贫血地中海贫血（thalassemia，-thal，简称，简称地贫）地贫）链完全不能合成链完全不能合成部分部分链合成链合成分子病与先天性代谢缺陷病lsy41 重型重型（0/0或或+/+、0/+）几乎几乎不能合成不能合成链链或或量很少量很少，链大大链大大“过剩过剩”而沉积于红细胞膜，引起严重溶血而沉积于红细胞膜，引起严重溶血反应，同时代偿性反应，同时代偿性链表达使链表达使Hb F(Hb F(2 2)升高。升高。地中
22、海贫血地中海贫血分子病与先天性代谢缺陷病lsy42（2 2）中间型）中间型基因型：基因型：+/+（高（高HbF-2 2）或）或+/+。症状：介于重型和轻型之间。症状：介于重型和轻型之间。地中海贫血地中海贫血基因型：基因型：0 0/A A或或+/A A，临床只有轻微贫血和脾，临床只有轻微贫血和脾脏肿大，甚至可代偿性无症状。脏肿大，甚至可代偿性无症状。特点：特点：Hb AHb A2 2(2 2 2 2)和和Hb F(Hb F(2 2 2 2)升高。升高。（3 3）轻型）轻型分子病与先天性代谢缺陷病lsy43 0thal.thal.major+thal.0 0+0+0 thal.minorclini
23、cal severitymild(2)地中海贫血（地中海贫血（-tha1assemia）是一组以血红蛋白珠蛋白肽链（链）合成减少（+）或缺失（0）为特征的遗传性血液病。临床上根据患者溶血性贫血的严重程度，将地中海贫血分为重型、中间型和轻型三种类型。extreme地中海贫血症分子病与先天性代谢缺陷病lsy44n地中海贫血目前尚无有效的根治方法，通过遗传筛地中海贫血目前尚无有效的根治方法，通过遗传筛查和产前诊断可防止重型地贫患儿的出生。查和产前诊断可防止重型地贫患儿的出生。n近年，对于重型镰状细胞贫血患儿已通过采用近年，对于重型镰状细胞贫血患儿已通过采用血液血液干细胞干细胞移植技术使部分患儿获得痊
24、愈。移植技术使部分患儿获得痊愈。地中海贫血症的诊断与治疗地中海贫血症的诊断与治疗分子病与先天性代谢缺陷病lsy45地中海贫血的分子遗传基础地中海贫血的分子遗传基础n一组具有一组具有高度遗传异质性的单基因病高度遗传异质性的单基因病，根据珠蛋白基因，根据珠蛋白基因缺陷的状况，分为：缺陷的状况，分为：（1）缺失型：）缺失型：大多数大多数地贫是由基因缺失引起；地贫是由基因缺失引起；（2）非缺失型：）非缺失型：绝大多数绝大多数地贫为非缺失型，即点突变引地贫为非缺失型，即点突变引起。起。珠蛋白基因突变，不同程度影响珠蛋白基因突变，不同程度影响mRNA的合成，的合成，生成无功能生成无功能mRNA，或，或mR
25、NA合成量减少，产生无功能合成量减少，产生无功能珠蛋白链或合成减少。另外，突变导致珠蛋白链或合成减少。另外，突变导致RNA加工障碍或加工障碍或翻译受阻，或使翻译受阻，或使mRNA链不稳定，从而产生不稳定的珠链不稳定，从而产生不稳定的珠蛋白链。蛋白链。分子病与先天性代谢缺陷病lsy46二、血浆蛋白病二、血浆蛋白病v血浆蛋白：血液中含量高、种类多、功能重要血浆蛋白：血液中含量高、种类多、功能重要的一类蛋白质，在体内起着物质运输、凝血和的一类蛋白质，在体内起着物质运输、凝血和免疫防御等作用。免疫防御等作用。v基因缺陷导致血浆中某种蛋白质缺陷引起血浆基因缺陷导致血浆中某种蛋白质缺陷引起血浆蛋白病。蛋白
26、病。分子病与先天性代谢缺陷病lsy47甲型（甲型（A A型，型，凝血因子凝血因子VIIIVIII缺乏），最高缺乏），最高乙型（乙型（B B型，型，凝血因子凝血因子IXIX缺乏）缺乏）丙型（丙型（C C型，型，凝血因子凝血因子XIXI缺乏）缺乏）血友病血友病（hemophilia）v血友病：血友病：凝血因子遗传性缺乏引起严重凝凝血因子遗传性缺乏引起严重凝血功能障碍的出血性疾病。血功能障碍的出血性疾病。分子病与先天性代谢缺陷病lsy48凝血因子凝血因子VIIIVIII遗传性缺乏遗传性缺乏抗血友病球蛋白（抗血友病球蛋白（AHGAHG）甲型血友病（血友病甲型血友病（血友病A A）临床表现：轻、中、重临
27、床表现：轻、中、重遗传方式：遗传方式：XRXR，男性发病为主，男性发病为主AHG基因定位：基因定位：Xq28，长，长186kb突变类型：内含子突变类型：内含子22倒位和错义突变最常见倒位和错义突变最常见 分子病与先天性代谢缺陷病lsy49（二）血友病（二）血友病B(XR)临床症状与血友病临床症状与血友病A相同。相同。凝学因子凝学因子IX功能丧失，编码基因为功能丧失，编码基因为PTC基因，位于基因，位于Xq27.1-q27.2。有有8个外显子，编码个外显子，编码415个氨基酸基因突变形式主要为个氨基酸基因突变形式主要为核苷酸取代，缺失，插入和移码突变。大部分为核苷酸取代。核苷酸取代，缺失，插入和
28、移码突变。大部分为核苷酸取代。（三）血友病（三）血友病C(AR)由于第由于第XI凝血因子缺乏所致，症状较轻，基因定位于凝血因子缺乏所致，症状较轻，基因定位于15q11。（四）血管性假性血友病（四）血管性假性血友病即促血小板粘附血管因子即促血小板粘附血管因子(VIII vWF)缺陷所致，基因定位于缺陷所致，基因定位于12pter-p12，长度为长度为180kb，临床症状较轻。临床症状较轻。血友病血友病（hemophilia）分子病与先天性代谢缺陷病lsy50三、受体蛋白病三、受体蛋白病 n受体蛋白特异性与某一信号分子结合，通过受体蛋受体蛋白特异性与某一信号分子结合，通过受体蛋白构象变化或化学变化
29、把信号分子带来的信息转化白构象变化或化学变化把信号分子带来的信息转化为细胞内部的第二信使，引发细胞内反应。为细胞内部的第二信使，引发细胞内反应。n如果受体蛋白无法合成或缺陷，则引起细胞内一系如果受体蛋白无法合成或缺陷，则引起细胞内一系列的代谢改变，产生列的代谢改变，产生受体蛋白病受体蛋白病（receptor protein disease）。）。分子病与先天性代谢缺陷病lsy51家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症n由于细胞膜上由于细胞膜上低密度脂蛋白低密度脂蛋白（LDL）受体）受体遗传性缺陷，遗传性缺陷，导致血液中胆导致血液中胆固醇含量升高固醇含量升高而致病。而致病。分子病与先天性代谢缺陷病
30、lsy52低密度脂蛋白受体与胆固醇合成低密度脂蛋白(LDL)溶酶体 水解释放的胆固醇脂酰辅酶A胆固醇脂酰转移酶胆固醇酯-羟基-甲基戊二酰辅酶A还原酶胆固醇合成(+)()(细胞内)(细胞外)(LDL)受体分子病与先天性代谢缺陷病lsy53n临床表现为在皮肤等多处有临床表现为在皮肤等多处有黄瘤黄瘤形成，胆形成，胆固醇沉积于冠状动脉发生固醇沉积于冠状动脉发生冠心病冠心病。AD,通通常常30岁左右就会出现上述表现。岁左右就会出现上述表现。nLDL受体基因定位于受体基因定位于19P13.1P13.3，全，全长长45kb，编码，编码839个氨基酸的受体蛋白。个氨基酸的受体蛋白。家族性高胆固醇血症家族性高胆
31、固醇血症分子病与先天性代谢缺陷病lsy54家族性高胆固醇血症患者临床症状家族性高胆固醇血症患者临床症状分子病与先天性代谢缺陷病lsy55型突变型突变：是最常见的突变类型。多是：是最常见的突变类型。多是LDL受体基因大片受体基因大片段缺失，几乎不能产生段缺失，几乎不能产生LDL受体。受体。型突变型突变：LDL受体转运障碍。受体转运障碍。型突变型突变：LDL受体结合域结构异常。受体结合域结构异常。型突变型突变：突变基因合成的：突变基因合成的LDL受体可与受体可与LDL结合，但因结合，但因不能形成有被小窝而出现内吞障碍。不能形成有被小窝而出现内吞障碍。型突变型突变：变异：变异LDL受体的小泡与内吞体
32、结合后，受体不受体的小泡与内吞体结合后，受体不能与能与LDL分离，使受体不能再循环。受体蛋白不能重返细胞分离，使受体不能再循环。受体蛋白不能重返细胞膜而被降解膜而被降解。家族性高胆固醇血症分类家族性高胆固醇血症分类分子病与先天性代谢缺陷病lsy56四、膜转运载体蛋白病四、膜转运载体蛋白病n若基因缺陷使转运蛋白的质和量发生变化，导若基因缺陷使转运蛋白的质和量发生变化，导致功能障碍，则会影响某种物质的转运，继而致功能障碍，则会影响某种物质的转运，继而发生相应的膜转运载体蛋白病（发生相应的膜转运载体蛋白病（membrane transport carrier protein disease）。）。分
33、子病与先天性代谢缺陷病lsy57肝豆状核变性肝豆状核变性n又称又称Wilson病病（Wilsons disease，WD）。表现为铜代谢）。表现为铜代谢障碍所致的以基底神经节为主的中枢神经系统病变及肝脏损障碍所致的以基底神经节为主的中枢神经系统病变及肝脏损害，发病率为害，发病率为0.3/10万万3/10万。万。nATP7B基因突变引起。该基因编码基因突变引起。该基因编码P型铜转运型铜转运ATP酶，在高酶，在高尔基体内与原铜蓝蛋白结合，使其转变为有生物学活性的全尔基体内与原铜蓝蛋白结合，使其转变为有生物学活性的全铜蓝蛋白，促使铜排泄到胆汁有效清除体内过多的铜。铜蓝蛋白，促使铜排泄到胆汁有效清除体
34、内过多的铜。n患者患者ATP7Base功能降低或表失，导致铜在功能降低或表失，导致铜在肝、肾、脑肝、肾、脑等器等器官组织蓄积，损伤并致肝细胞死亡。肝细胞崩解把铜释入血官组织蓄积，损伤并致肝细胞死亡。肝细胞崩解把铜释入血浆，又致肝外组织铜沉积，引起受累器官组织的结构和功能浆，又致肝外组织铜沉积，引起受累器官组织的结构和功能病变。病变。分子病与先天性代谢缺陷病lsy58nARAR，基因定位于，基因定位于13q14.313q14.3。基因全长约。基因全长约80kb80kb。n是目前少数治疗效果较好的遗传病之一，但治疗时是目前少数治疗效果较好的遗传病之一，但治疗时期与疗效有很大的关系。期与疗效有很大的
35、关系。n直接检测该基因致病突变是早期基因诊断的最可靠直接检测该基因致病突变是早期基因诊断的最可靠方法。如果能获得早期诊断，恰当地进行长期系统方法。如果能获得早期诊断，恰当地进行长期系统的驱铜治疗，往往可使患者享受与健康人一样的生的驱铜治疗，往往可使患者享受与健康人一样的生活和寿命。活和寿命。肝豆状核变性肝豆状核变性分子病与先天性代谢缺陷病lsy59第二节第二节 先天性代谢缺陷病先天性代谢缺陷病 又称又称遗传性酶病遗传性酶病：编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶结构酶结构或数量改变或数量改变所引发的机体代谢紊乱。所引发的机体代谢紊乱。分子病与先天性代谢缺陷病ls
36、y60广义上，先天性广义上，先天性代谢缺代谢缺陷病也属于分子病，因为酶陷病也属于分子病，因为酶的本质是蛋白质。的本质是蛋白质。代谢代谢过程来看过程来看，有本质差异：分子病是蛋白质改变，有本质差异：分子病是蛋白质改变直接引起机体功能障碍的一类疾病，而先天性代谢直接引起机体功能障碍的一类疾病，而先天性代谢缺陷病是通过干扰酶促反应而产生的代谢障碍。缺陷病是通过干扰酶促反应而产生的代谢障碍。先天性代谢缺陷病与分子病的区别先天性代谢缺陷病与分子病的区别分子病与先天性代谢缺陷病lsy61S1S4S2E1S3E2PE3S5遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图S1：
37、底物：底物 S2、S3：中间产物：中间产物 P：终产物：终产物 S4、S5：副产物：副产物反馈抑制反馈抑制分子病与先天性代谢缺陷病lsy62由于基因变异导致代谢酶的改变而引起疾病。由于基因变异导致代谢酶的改变而引起疾病。基因基因1 基因基因2 基因基因3酶酶1 酶酶2 酶酶3(缺乏缺乏)ABCDE突变突变产物缺乏产物缺乏旁路代谢产物增多旁路代谢产物增多底物堆积底物堆积中间产物堆积中间产物堆积遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图分子病与先天性代谢缺陷病lsy63先天性代谢病先天性代谢病氨基酸代谢病氨基酸代谢病 1糖代谢病糖代谢病2嘌呤代谢病嘌呤代谢病
38、3脂类代谢病脂类代谢病 4分子病与先天性代谢缺陷病lsy64一、氨基酸代谢病一、氨基酸代谢病 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 眼皮肤白化病眼皮肤白化病氨基酸在合成、分解、氨基酸在合成、分解、转化等过程中某种酶遗转化等过程中某种酶遗传性缺陷引起的疾病。传性缺陷引起的疾病。分子病与先天性代谢缺陷病lsy65氨基酸代谢病氨基酸代谢病苯丙氨酸酪氨酸黑色素苯丙酮酸苯丙氨酸羟化酶酪氨酸酶对羟苯丙酮酸尿黑酸尿黑酸氧化酶白化病苯丙酮尿症尿黑酸症CO2 水苯丙氨酸、酪氨酸代谢示意图分子病与先天性代谢缺陷病lsy66（一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症(PKU)n AR，我国发病率，我国发病率1/11188病病 因：因：经典型
39、：经典型：PAH基因突变导基因突变导致致PAH缺乏；缺乏；非经典型：非经典型：生物蝶呤代谢生物蝶呤代谢缺陷引起。缺陷引起。分子病与先天性代谢缺陷病lsy67经典型苯丙酮尿症经典型苯丙酮尿症(PKU I)苯丙氨酸苯丙氨酸对中枢神经对中枢神经毒性作用毒性作用抑制大脑正常发育抑制大脑正常发育酪氨酸酪氨酸多巴神经功能多巴神经功能智力低下智力低下黑色素黑色素毛发皮肤变浅毛发皮肤变浅分子病与先天性代谢缺陷病lsy68又称又称恶性恶性苯丙酮尿症苯丙酮尿症非经典型苯丙酮尿症非经典型苯丙酮尿症(PKU II)苯丙氨酸苯丙氨酸 +O2PAH 酪氨酸酪氨酸 +H2O辅酶：四氢生物蝶呤辅酶：四氢生物蝶呤二氢生物蝶呤二
40、氢生物蝶呤二氢生物蝶呤还原酶二氢生物蝶呤还原酶。多巴胺、多巴胺、5-羟色胺羟色胺加重神经功能损害加重神经功能损害症状更重症状更重分子病与先天性代谢缺陷病lsy69临临 床床 表表 现：现：n出生后出生后36个月开始出现症状个月开始出现症状n毛发变黄，皮肤眼睛颜色变浅毛发变黄，皮肤眼睛颜色变浅n不同程度智力发育障碍，随年龄加重不同程度智力发育障碍，随年龄加重n尿液和汗液伴鼠臭味尿液和汗液伴鼠臭味（一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症(PKU)(PKU)分子病与先天性代谢缺陷病lsy70基因定位：基因定位：nPAH基因：基因：12q24.1；13个外显子，编个外显子，编码码451个氨基酸个氨基酸n突变类
41、型广泛，呈现明显的遗传异质性突变类型广泛，呈现明显的遗传异质性（一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症(PKU)(PKU)分子病与先天性代谢缺陷病lsy71诊断与治疗：诊断与治疗：n新生儿筛查法：苯丙氨酸浓度新生儿筛查法：苯丙氨酸浓度240umol/L即为初筛即为初筛阳性阳性n一旦确诊，立即治疗一旦确诊，立即治疗n低苯丙氨酸饮食治疗低苯丙氨酸饮食治疗n越早治疗，预后越好越早治疗，预后越好（一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症(PKU)(PKU)分子病与先天性代谢缺陷病lsy72l 基因定位：基因定位：11q14-q21，含含5个外显子，编码个外显子，编码529个个氨基酸。氨基酸。（二）眼皮肤白化病（二）眼皮
42、肤白化病(albinism)(albinism)l AR，发病率：发病率：1/100001/20000 l病因：酪氨酸基因突变导致酪氨病因：酪氨酸基因突变导致酪氨 酸酶缺乏酸酶缺乏临床表现：临床表现：皮肤、毛发白色皮肤、毛发白色畏光、眼球震颤、严重视力低畏光、眼球震颤、严重视力低下等下等易患皮肤癌易患皮肤癌注意区别与注意区别与PKU的表现的表现诊断与治疗：诊断与治疗：目前无有效方法目前无有效方法最根本策略：进行遗传咨最根本策略：进行遗传咨询和产前诊断询和产前诊断分子病与先天性代谢缺陷病lsy73眼皮肤白化病眼皮肤白化病分子病与先天性代谢缺陷病lsy74（一）半乳糖血症（一）半乳糖血症(gala
43、ctosemia)(galactosemia)：ARAR二、糖代谢病二、糖代谢病半乳糖体内代谢途径半乳糖体内代谢途径分子病与先天性代谢缺陷病lsy75半乳糖血症半乳糖血症分子病与先天性代谢缺陷病lsy76半乳糖血症半乳糖血症型型（最多、最重最多、最重）半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸尿苷转移酶尿苷转移酶基因定位基因定位9p13 半乳糖血症半乳糖血症型型（白内障白内障）半乳糖激酶半乳糖激酶基因定位基因定位17q21-q22 半乳糖血症半乳糖血症型型 半乳糖尿苷二半乳糖尿苷二磷酸磷酸-4-4-异构酶异构酶基因定位基因定位1p35-p36可无症状可无症状半乳糖血症半乳糖血症分子病与先天性代谢缺陷病lsy7
44、7半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因具有多态性磷酸尿苷转移酶基因具有多态性v 患儿出生时正常，喂乳数天后发生严重吐奶，呈昏睡状，继而出现患儿出生时正常，喂乳数天后发生严重吐奶，呈昏睡状，继而出现厌食厌食和黄疸，生长停滞，肝脾肿大和黄疸，生长停滞，肝脾肿大。若继续喂乳类和不及时治疗，病情进一。若继续喂乳类和不及时治疗，病情进一步恶化，出现步恶化，出现智力发育障碍，肝、肾损害加重，腹水智力发育障碍，肝、肾损害加重，腹水，最终因肝功能衰，最终因肝功能衰竭或感染性休克而死亡。竭或感染性休克而死亡。半乳糖血症半乳糖血症分子病与先天性代谢缺陷病lsy78半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症临床症状：半乳糖血症
45、临床症状：厌食厌食和和黄疸。黄疸。大量副产物（半乳糖醇、半乳糖酸）堆积在肝、肾、脑、晶状肝、肾、脑、晶状体体等组织引起以上各组织的损害。高浓度的1-磷酸葡萄糖可抑制葡萄糖异生过程，导致低血糖低血糖。分子病与先天性代谢缺陷病lsy79诊断与治疗：诊断与治疗：n一旦确诊，立即停用乳类，改用豆浆等，一旦确诊，立即停用乳类，改用豆浆等，辅以维生素、脂肪等喂养；辅以维生素、脂肪等喂养；n预后好坏取决于能否早诊断早治疗。预后好坏取决于能否早诊断早治疗。半乳糖血症半乳糖血症分子病与先天性代谢缺陷病lsy80nglycogen storage disease，GSD：n 糖原代谢中某种酶的遗传性缺陷引起的一组
46、遗糖原代谢中某种酶的遗传性缺陷引起的一组遗传性糖原代谢病。表现为糖原累积在传性糖原代谢病。表现为糖原累积在肝脏肝脏、肌肌肉肉等组织，也影响脑组织而出现神经症状，最等组织，也影响脑组织而出现神经症状，最常见为常见为低血糖脑病低血糖脑病。临床划分为两类：一类以。临床划分为两类：一类以肝肝受累为主，一类以受累为主，一类以肌肉肌肉受累为主。多为受累为主。多为AR。糖原贮积症糖原贮积症分子病与先天性代谢缺陷病lsy81糖原贮积症糖原贮积症n型：又名型：又名Von Gierke病，最重的类病，最重的类型。型。葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶基因突变导致糖原分基因突变导致糖原分解过程中解过程中6-磷酸磷酸-葡
47、萄葡萄糖不能转变为葡萄糖糖不能转变为葡萄糖供组织细胞利用。供组织细胞利用。分子病与先天性代谢缺陷病lsy82n基因定位：基因定位：17q21，ARn主要临床表现：肝脾肿大、肌无力、主要临床表现：肝脾肿大、肌无力、低血糖，酸中毒（乳酸），生长迟缓。低血糖，酸中毒（乳酸），生长迟缓。糖原贮积症糖原贮积症分子病与先天性代谢缺陷病lsy83三、嘌呤代谢病三、嘌呤代谢病 n嘌呤在合成和分解嘌呤在合成和分解代谢过程中因遗传代谢过程中因遗传性酶缺陷所引起的性酶缺陷所引起的疾病。疾病。图图9-22：嘌呤核苷酸的生物合成途径：嘌呤核苷酸的生物合成途径5-5-磷酸核酮糖磷酸核酮糖磷酸核糖焦磷酸（磷酸核糖焦磷酸（P
48、RPPPRPP）PRPPPRPP合成酶合成酶HGPRTHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤1-1-氨基氨基5-5-磷酸核糖磷酸核糖GMP IMP AMP黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸次黄嘌呤次黄嘌呤PRPP次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT)（Purine metabolism disease）分子病与先天性代谢缺陷病lsy84Lesch-NyhanLesch-Nyhan综合征综合征n又称为又称为自毁容貌综合征自毁容貌综合征；n表现为手足徐动，反射亢进，有强迫性自残行为，表现为手足徐动，反射亢进，有强迫性自残行为，高尿酸血症高尿酸血症，尿中排出过量的尿酸。，尿中排出过量的尿酸。n缺
49、乏嘌呤代谢酶缺乏嘌呤代谢酶-次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT，该基因定位于，该基因定位于 Xq26-27.2；长约；长约1.6kb。nXR分子病与先天性代谢缺陷病lsy85图9-23：Lesch-Nyhan综合征分子病与先天性代谢缺陷病lsy86四、脂类代谢病四、脂类代谢病 n由于某些脂质在代谢中酶遗传性缺陷，导致相应由于某些脂质在代谢中酶遗传性缺陷，导致相应代谢物在体内沉积过多。代谢物在体内沉积过多。n从广义上来说，脂类代谢异常包括血浆脂质（脂从广义上来说，脂类代谢异常包括血浆脂质（脂蛋白）代谢异常、固醇类激素代谢异常、神经鞘蛋白）代谢异常、固醇类激素代谢异
50、常、神经鞘脂类贮积和粘脂类贮积。脂类贮积和粘脂类贮积。n经鞘脂贮积病是由于细胞膜的组成成分（神经鞘经鞘脂贮积病是由于细胞膜的组成成分（神经鞘脂类化合物）代谢障碍所致。脂类化合物）代谢障碍所致。分子病与先天性代谢缺陷病lsy87Gaucher diseasen又称又称葡萄糖脑苷脂沉积病葡萄糖脑苷脂沉积病；n葡萄糖脑苷脂酶葡萄糖脑苷脂酶（GBAGBA）（又称）（又称-葡萄糖苷酶）基因突变所葡萄糖苷酶）基因突变所致。基因定位于染色体致。基因定位于染色体1q211q21。n分型：分型：n型成人型型成人型，病程发展慢，无神经系统损害，肝脾肿大，骨，病程发展慢，无神经系统损害，肝脾肿大，骨骼受损，再障，骨
