1、英文名称英文名称multiple myeloma related nephropathy2021/3/121别名别名myeloma cast nephropathy；骨髓瘤管型肾病；light chain nephropathy；赫珀特病肾病；赫珀特氏病肾病；轻链肾病2021/3/122类别类别肿瘤科/腹部肿瘤/肾脏肿瘤 2021/3/123ICD号号N16.2*2021/3/124概述概述 多发性骨髓瘤病肾病系指骨髓瘤细胞浸润与其产生的大量异常免疫球蛋白从尿液排出而引起的肾脏病变。多发性骨髓瘤病肾病以肾小管管型形成导致肾功能衰竭最常见，因此又称骨髓瘤管型肾病(myeloma cast nep
2、hropathy,MCN)。临床表现以溢出性蛋白尿为主，可出现慢性或急性肾功能不全、肾病综合征和Fanconi综合征等。多发性骨髓瘤(multipie myeloma，MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，故又称浆细胞骨髓瘤或浆细胞瘤(plasmacytoma)。2021/3/125概述概述病变时异常浆细胞即骨髓瘤细胞侵犯骨髓与骨质，引起骨骼破坏，血液出现单克隆免疫球蛋白，尿内出现Bence-Jones蛋白(BJP，凝溶蛋白)和型、型免疫球蛋白轻链。在临床上表现为骨痛、病理性骨折、贫血、出血、肾功能损害与反复感染。多发性骨髓瘤引起的肾功能损害称为多发性骨髓瘤肾病。2021/3/126流行病学流行病
3、学 MM病人在整个病程中迟早会出现肾损害的临床表现。其中约半数病人以蛋白尿或肾功能不全为最先主诉，而后发生骨髓损害与贫血等症状，临床上易误诊或漏诊，此类病人常误诊为慢性肾小球肾炎。印度Sakhuja等回顾分析204例MM病人，随访10年，发现肾损害占55例(27%)，其中绝大多数病人(94.5%)表现为肾衰，7.3%的病人出现肾病综合征。发生肾衰的MM病人中有53%可明确发现有诱发因素包括脱水(33%)、高钙血症(24%)、肾毒性药物(16%)、败血症(9%)、近期手术(5%)和使用造影剂(2%)。2021/3/127病因病因 MM病因尚未完全阐明。动物实验与临床观察表明可能与遗传因素、病毒感
4、染、电离辐射、慢性抗原刺激等因素有关。近年研究发现，C-myc基因重组，部分有高水平的H-ras基因蛋白产物，淋巴因子特别是白介素-6分泌的调节异常，与MM发病有关。MM引起肾损害的相关因素有：1.大量轻链蛋白引起肾小管损害 骨髓瘤细胞产生大量异常单克隆免疫球蛋白，其中的免疫球蛋白轻链因分子量大，能从肾小球滤过，大量进入肾小管，远远超过肾小管最大重吸收率，过多的轻链蛋白从尿中排出，称为溢出性蛋白尿。2021/3/128病因病因MMN的最大特征是肾小管内存在大量轻链免疫球蛋白，形成特殊的管型，引起肾小管内管型阻塞，另外也可引起肾小管的损害。2.高钙性肾病 骨瘤细胞除了分泌单克隆免疫球蛋白外，还分
5、泌大量破骨细胞活化因子，其刺激破骨细胞，产生局限性骨质溶解，使钙进入血液增多。此外，骨髓瘤病灶病变部位有成骨细胞活化受抑。上述因素都可导致高钙血症、高尿钙，引起肾组织和肾功能损害。高血钙和高尿钙促进钙盐在肾小管、间质沉着，引起肾钙沉积病。2021/3/129病因病因广泛的钙质沉积，导致肾浓缩功能减退。高浓度钙盐在肾小管内与BJP聚合成管型或形成结石，进一步损伤肾小管功能。因此，高钙血症和轻链蛋白被认为是MMN的主要发病因素。3.尿酸性肾病 MM病人由于瘤细胞的破坏，或行化疗，核酸分解代谢增强，血尿酸产生过多出现继发性高尿酸血症。长期高尿酸血症，在低氧、低pH状态的肾髓质易使尿酸沉积，使小管间质
6、受到损害。此外，尿酸盐结晶不但损害肾小管上皮细胞，还会阻塞肾小管腔，形成肾内梗阻，发生梗阻性肾病。2021/3/1210病因病因 4.瘤细胞浸润 骨髓是产生浆细胞的主要器官，故MM原发病变主要在骨髓。除骨髓外，淋巴结、脾脏、消化道、上呼吸道黏膜下淋巴组织同样也可产生浆细胞，成为原发病灶。除原发病变部位外，瘤细胞也可广泛浸润其他组织器官，肾、肺、消化道、心、甲状腺、睾丸、卵巢、子宫、肾上腺、皮下组织也可受累。瘤细胞浸润肾实质，可使肾组织受到破坏。一般认为瘤细胞直接浸润肾组织者较少见。一旦受累肾体积明显增大。5.肾淀粉样变 MM时单克隆免疫球蛋白轻链与多糖的复合物沉积于组织器官，造成淀粉样变性，引
7、起相应的临床表现，如舌肥大、肝脾大、心脏扩大、外周神经病、肾功能损害等。2021/3/1211病因病因其可致肾淀粉样变，淀粉样纤维主要沉积在肾小球基底膜、系膜、肾小管基底膜与间质，最后导致肾功能衰竭。6.高黏滞血症 骨髓瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白，使血黏滞度增加，造成肾脏血流动力学和微循环障碍。7.冷球蛋白血症 异常免疫球蛋白具有冷沉淀特点，易聚集在肾小球毛细血管内，导致肾损害。8.尿路感染 MM病人全身抵抗力低下，易伴发尿路感染。造成全身抵抗力降低的原因，一是免疫缺陷，骨髓瘤细胞分泌某些物质，抑制巨噬细胞功能，使其介导的正常免疫球蛋白合成受抑；二是骨髓瘤细胞分泌的异常轻链蛋白损害血循坏中
8、粒细胞对细菌的吞噬作用和调理作用。2021/3/1212病因病因此外，导致尿路感染的局部因素有尿管型和尿酸盐结晶阻塞肾小管，尿路结石引起梗阻、尿路黏膜局部抵抗力降低等。2021/3/1213发病机制发病机制 MM的异常蛋白在肾小球沉积的病因仍不清楚。肾病的发病与MM患者游离轻链蛋白的肾毒性、高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征与肾淀粉样变等有关，其他如肾小管性酸中毒和肾实质的浆细胞浸润亦参与MM肾病的发病机制。按病变的部位，大体上可将MM肾病分为肾小管损害和肾小球损害。1.免疫球蛋白轻链的肾毒性作用 B淋巴细胞或浆细胞异常增生，产生和分泌异常的单克隆免疫球蛋白，由于重链和轻链合成不平衡，产生过多
9、的游离轻链，流经肾小球时易被滤过，当其滤过量超过肾小管最大重吸收能力时，则由尿中排出，称为本-周(Bence-Jones)蛋白尿。2021/3/1214发病机制发病机制 (1)管型阻塞学说：此学说认为被肾小球滤过的轻链蛋白超过近端肾小管最大重吸收能力时，未被重吸收的轻链蛋白到达远端肾小管，在浓缩的酸性小管液中与Tamm-Horsfall(T-H)蛋白共同形成管型，阻塞了远端肾小管。这些管型的成分有轻链蛋白与T-H蛋白，尚有纤维蛋白原与白蛋白，呈嗜酸性，围绕有炎性细胞与上皮合胞体(syncytium)，形成巨大管型，使远端肾小管和(或)集合管完全阻塞，这是骨髓瘤肾的特征。许多管型有特殊性，如微球
10、形、针形、五角形或六角形结晶，经染色证明为T-H蛋白和轻链蛋白。2021/3/1215发病机制发病机制约30%患者未发现这些特征性管型，因此，许多学者提出某些轻链蛋白可直接损害肾小管细胞。(2)肾小管毒性学说：肾小球滤液中的轻链蛋白被近曲肾小管重吸收后，在溶酶体内降解并产生毒性，引起肾小管损害，轻链蛋白在10-410-6 M浓度时能抑制肾皮质肾小管浆膜的Na-K-ATP酶的活性。这说明轻链蛋白对肾小管上皮细胞有直接毒性作用，轻链对肾组织的毒性作用较轻链的强。轻链蛋白的肾毒性的严重程度不一，被认为是与轻链蛋白变区的氨基酸组成、所带的净电荷与溶解度等理化特性不同有关。2021/3/1216发病机制
11、发病机制直接的肾小管损害以带阳电荷的滤过蛋白最为显著。尿pH值的变化在轻链肾毒性中也起重要作用，酸性尿可增加滤过的轻链排泄，而碱性尿则减少其排泄。如果酸化可加重轻链蛋白的肾毒性，则管型阻塞学说较肾小管直接毒性学说更重要。(3)轻链沉积病(light chain deposition disease)：MM病人可见到肾小球系膜增生或出现结节性硬化，类似糖尿病肾肾病的基-威(Kimmelstiel-Wilson)病变。在肾小球内皮下与肾小管基膜外侧，可见无定形颗粒状物质沉积，该物质与型或型轻链(主要为型)单克隆抗血清起反应。2021/3/1217发病机制发病机制此外，在肾间质、肾小管壁、肝血窦与许
12、多脏器的血管壁也可见单克隆轻链或其片段。病人常有较多的蛋白尿，可达肾病综合征的标准，伴有进行性肾功能衰竭。2.高钙血症 MM有高钙血症者为30%，血钙通常在2.753.25mmol/L，少数可大于3.25mmol/L。这与骨髓瘤细胞分泌大量破骨细胞活化因子(osteoclastic activating factor)，导致骨质吸收有密切关系。在病变部位还有成骨细胞(osteoblast)活化受抑制。由于这些因素致使局限性骨质吸收，钙进入血液，出现高钙血症。2021/3/1218发病机制发病机制血清钙可区分为蛋白结合钙和非蛋白结合钙两部分，在MM时免疫球蛋白与轻链蛋白显著增加，可导致轻至中度高
13、钙血症，此时钙离子可正常，由于MM时甲状旁腺激素分泌不增多，可出现高钙尿症。当血钙大于3mmol/L时，就能引起肾损害。高钙血症引起的肾功能和肾组织损害称为高钙血症肾肾病(hypercalcemic nephropathy)，是MM病人肾功能衰竭的主要因素之一。高血钙引起的肾损害主要在肾小管和集合管，肾小管细胞线粒体肿胀，有钙质沉着于线粒体、胞质与小管基膜，钙质沉着逐渐向小管周围的间质发展，形成肾钙沉积病(nephrocalcinosis)。2021/3/1219发病机制发病机制病变以髓襻升支与髓质集合管处最为明显，肾小球周围纤维化。临床上出现尿浓缩功能障碍、肾小管酸中毒与尿路结石，最后进展为
14、肾功能衰竭。MM肾病的主要发病因素是轻链蛋白和高钙血症，以何者为主尚未定论。两者均可促使T-H蛋白聚集，在远端小管与集合管内，形成阻塞性管型。所以在骨髓瘤管型肾管型肾病(myelonla cast nephropathy)中，两者起协同作用。3.尿酸肾病 由于MM病人核酸分解代谢增强，常有高尿酸血症，尤其在并发浆细胞型白血病或化学治疗时，血尿酸增高更明显，但发生急性尿酸肾病者不多见。2021/3/1220发病机制发病机制长期高尿酸血症者，在低氧、低pH状态下肾髓质易使尿酸沉积结晶，在肾小管内形成管型，造成肾内阻塞，使肾小管-间质受到损害。4.肾淀粉样变 MM病人6%15%并发淀粉样变性，淀粉样
15、纤维(amyloid fibril)是由免疫球蛋白轻链可变区的氨基末端片段在酸性环境中降解而成，故称为AL蛋白(amyloidlight chain protein)。这种蛋白的分子量较轻链小，在血清电泳上处于2与之间，在肾内主要沉积于肾小球基底膜、系膜、肾小管基底膜与间质，导致肾功能障碍。2021/3/1221发病机制发病机制MM并发肾淀粉样变时，预后凶险，生存期往往不超过1年。5.高黏滞血症(hyperviscosemia)骨髓瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白，促使血液内红细胞聚集形成缗钱状，血浆外移而使血液浓缩，致使全血黏滞度增高，可引起肾小球毛细血管阻塞，肾血流量显著降低，出现肾功能不全
16、。此外，高度红细胞聚集与高黏滞血症可引起肾静脉血栓形形形形成，进一步损害肾功能。虽然产生高黏滞综合征(hyperviscosity syndrome)者不如巨球蛋白血症病人常见，但当IgG或IgM蛋白的分子聚合，且呈高浓度时就可出现高黏滞综合征。2021/3/1222发病机制发病机制这些异常蛋白还可通过免疫反应与凝血因子、相结合，而致出血倾向。6.肾盂肾炎 MM病人由于免疫抗菌能力极度减低，因此感染和败血症是病人最常见的死亡原因。肾脏因轻链蛋白与高血钙所致的广泛管型阻塞肾小管和肾实质钙盐沉积，局部抗病力显著降低，故易继发肾盂肾炎，可使肾功能加速恶化，甚至出现急性肾功能衰竭。另一方面细菌进入血液
17、造成败血症，尤其是革兰阴性杆菌败血症，死亡率很高。7.脱水和造影剂可诱发急性肾功能衰竭 MM病人即使肾功能正常，由于轻链蛋白尿、高黏滞血症与高尿酸血症，病人如有脱水，则极易诱发急性肾功能衰竭。2021/3/1223发病机制发病机制造影剂应慎用，尤其是大剂量造影剂，可使肾血流量与肾小球滤过率暂时降低，血液黏滞度增高，并促进T-H黏蛋白在肾小管内沉淀。造影剂还可增加肾小管分泌尿酸，使小管腔阻塞。MM由造影剂导致急性肾功能衰竭的发生率为7%。8.肾组织淋巴样浆细胞浸润 骨髓瘤细胞直接浸润肾组织者较少见，即使是晚期病例也不超过30%，此时肾脏体积明显增大。2021/3/1224临床表现临床表现 MM能
18、侵犯全身各组织，临床表现为多系统和多样化，但主要以贫血、骨骼损害和肾脏病变为主，从肾脏病学角度，可将其临床表现归为肾外表现和肾脏表现两大类。1.肾外表现 (1)血液系统：早期主要表现为贫血，许多病人以贫血为首发症状。多属正细胞、正色素型，贫血随病情加重而逐渐明显。这是由于骨髓瘤细胞浸润，破坏红骨髓所致，可伴有轻度溶血或红细胞寿命缩短。血涂片上可见红细胞呈钱串状。骨髓检查，浆细胞异常增生超过10%(原、幼浆细胞常见)。2021/3/1225临床表现临床表现后期常有全血细胞减少，少数病人在血液中出现大量骨髓瘤细胞，如果超过2109/L者称为浆细胞性白血性白血病。临床上除出现贫血症状之外，尚有出血倾
19、向。以鼻出血与齿龈出血为常见，也可有皮肤紫癜。这是由于血小板减少，M蛋白包裹血小板表面，M蛋白通过免疫作用与凝血因子、与相结合，使其丧失凝血活性等因素所致。部分病人由于血浆M蛋白大量增多，尤其是IgA易聚合成多聚体，产生高黏滞血症，致使血管内血流缓慢，造成组织淤血、缺氧。2021/3/1226临床表现临床表现出现头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木，可致意识障碍与心力衰竭等。少数病人伴有冷球蛋白血症，可出现雷诺(Raynaud)现象与指端干性坏死。(2)骨骼系统：骨痛为MM早期的主要症状之一，并随着病情进展而加重。疼痛部位以骶部与胸部为多见，偶可发生自发性骨折。胸、腰椎破坏，压迫脊髓导致截瘫或神经
20、根损伤。浆细胞侵犯骨骼也可引起大小不一的肿块，常见于肋骨、锁骨、胸骨与颅骨，在胸、肋与锁骨连接处形成串珠状结节。2021/3/1227临床表现临床表现少数病例仅损害单个骨骼，称为孤立性骨髓瘤。骨骼破坏主要是异常浆细胞分泌破骨细胞活化因子，引起溶骨性破坏，并抑制成骨细胞功能导致骨质疏松和局灶性骨破坏。血清钙浓度增高，而碱性磷酸酶一般正常。骨骼改变的X线特点有：典型溶骨性病变为凿孔样、虫蚀状或小囊状破坏性病灶，常见于盆骨、肋骨、颅骨与胸腰椎等处。骨质疏松以脊柱与骨盆为多见。病理性骨折常发生在肋骨、脊柱与胸骨等处。2021/3/1228临床表现临床表现X线常规摄片阴性者，CT、ECT等往往可以发现病
21、变。(3)其他：浆细胞骨髓外浸润，可致肝、脾与淋巴结肿大。也可浸润其他软组织。由于正常免疫球蛋白明显减少，T淋巴细胞亚群失调与粒细胞减少，极易继发感染。常发生呼吸道感染和尿路感染，甚至败血症。Perri与Iggo等认为，继发性感染是MM病人的主要死亡原因，尤其在初次化疗开始23个月内感染率约增加4倍。2.肾脏表现 MM病人在整个病程中迟早会出现肾损害的临床表现。2021/3/1229临床表现临床表现其中约半数病人以蛋白尿或肾功能不全为最先主诉，而后发生骨髓损害与贫血等症状，临床上易误诊或漏诊，此类病人常误诊为慢性肾小球肾炎。印度Sakhuja等回顾分析204例MM病人，随访10年，发现肾损害占
22、55例(27%)，其中绝大多数病人(94.5%)表现为肾衰，7.3%的病人出现肾病综合征。发生肾衰的MM病人中有53%可明确发现有诱发因素包括脱水(33%)、高钙血症(24%)、肾毒性药物(16%)、败血症(9%)、近期手术(5%)和使用造影剂(2%)。并发现有肾累与的MM病人更常见严重贫血、高钙血症、本-周蛋白尿和骨骼破坏。2021/3/1230临床表现临床表现复习国内外文献，主要临床表现特点归结如下：(1)单纯蛋白尿型：蛋白尿是骨髓瘤肾病早期的表现。部分病人仅表现为蛋白尿，数年后才出现骨髓瘤的其他症状或肾功能不全，故易误诊为肾小球肾炎、无症状性蛋白尿或隐匿型肾炎。有人认为骨髓瘤常有20年左
23、右的无症状期，称为骨髓瘤前期，仅有持续性蛋白尿。这些病例很可能是由原发性良性单克隆免疫球蛋白病演变而来。尿蛋白的主要成分为轻链蛋白，即本-周蛋白。在尿蛋白盘状电泳上见到明显的低分子蛋白带在分子量(2.24.4)104D处。2021/3/1231临床表现临床表现当轻链蛋白损伤近曲小管后，尿中除轻链蛋白外，还出现2微球蛋白、溶菌酶和白蛋白。待出现较多的中分子蛋白和高分子蛋白，表明病变已累与肾小球。尿蛋白量可多可少，24h尿蛋白从几克到十多克不等，偶可达20g。国外报告最多者可达70g。(2)肾病综合征型：此种临床类型较少见。如出现肾病综合征典型表现，多数伴有肾淀粉样变、免疫介导的肾小球病或轻链诱发
24、结节性肾小球硬化症。应引起注意的是，病人尿中排出大量单克隆轻链蛋白，超过3.5g/d，营养较差使血清白蛋白减低，误诊为原发性肾病综合征。2021/3/1232临床表现临床表现但这些病人的尿液采用尿蛋白试纸浸渍(dipstick)试验往往阴性，而用醋酸加热法或考马斯亮蓝法尿蛋白定性34，尿蛋白电泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。(3)肾小管功能不全型：MM病人的肾损害以肾小管最早和最常见。轻链蛋白管型阻塞远端肾小管引起的肾损害，称为骨髓瘤管型肾管型肾病(Myeloma cast nephropathy)。轻链蛋白在近曲小管上皮细胞内分解引起毒性损害者，又称轻链肾病(light chain neph
25、ropathy)，尿中的轻链蛋白主要是型。2021/3/1233临床表现临床表现在MM的病程中，继发的高尿酸血症、高钙血症与淀粉样变均可导致肾小管功能不全。临床上常表现为Fanconi综合征。可在骨髓瘤症状出现之前数年发生，其临床特点为氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿与50kD分子量以下的蛋白尿，同时伴有肾小管酸中毒和抗利尿激素对抗性多尿。此外，尚可发生肾性佝偻病、骨质疏松与低血钾。也有单独以型肾小管酸中毒形式出现。(4)急性肾功能衰：竭在MM病程中约有半数病人突然发生急性肾衰，其发病机制是综合性的，多非单一因素所致。2021/3/1234临床表现临床表现慢性肾小管损害是其基础，轻链蛋
26、白起重要作用。但急性肾功能衰竭中半数为可逆性。主要的诱发因素为：各种原因引起的脱水与血容量不足，如呕吐、腹泻或利尿等。原有高尿酸血症，化疗后血尿酸急排增高，导致急性尿酸肾病。严重感染。使用肾毒性药物，如氨基苷类抗生素、解热镇痛剂和造影剂等。(5)慢性肾功能衰竭：骨髓瘤肾病的后期病人都会出现慢性肾衰。骨髓瘤细胞直接浸润肾实质、轻链蛋白导致的肾小管与肾小球损害、肾淀粉样变、高尿酸血症、高钙血症与高黏滞血症等长期对肾组织的损害，最终均可导致肾小管与肾小球功能衰竭。2021/3/1235临床表现临床表现病人出现严重贫血、恶心、呕吐、食欲不振、多尿、夜尿等慢性尿毒症综合征。本病的肾损害以肾小管间质为主，
27、故在慢性肾衰时常无高血压，即使有也常不甚严重。2021/3/1236并发症并发症 常见并发症主要有肺炎、败血症、泌尿系感染、发肾淀粉样变、肾功能衰竭与肾小管性酸中毒、也可并病理性骨折，本病肾功能损害病人出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症时可形成尿酸结石。2021/3/1237实验室检查实验室检查 1.血液检查 (1)周围血象：贫血程度轻重不一，晚期常见严重贫血。白细胞计数可以正常、增多或减少。血小板计数大多减低。血片中红细胞可形成钱串状，出现于血浆球蛋白很高的患者，约20%患者可出现少数骨髓瘤细胞。红细胞沉降率大多很高。(2)异常球蛋白测定：约95%患者出现高球蛋白血症和M蛋
28、白，血清总蛋白质超过正常，球蛋白增多，白蛋白正常或减少，白球蛋白比例倒置。应用免疫电泳，按M成分的不同，可分为下列各型：2021/3/1238实验室检查实验室检查IgG型占50%60%；IgA型占20%25%；凝溶蛋白或轻链型占20%；IgD型占1.5%，常伴有轻链；IgE型和IgM型则甚为罕见，分别仅占0.5%和小于0.1%。此外，尚有1%的多发性骨髓瘤患者血清中不能分离出M蛋白，称“非分泌型”骨髓瘤。少数患者血清中尚存在冷球蛋白，后者在4低温自行沉淀，但在37重新溶解。本-周蛋白：本-周蛋白是多余轻链所构成，分子量小，可通过肾小球膜而从尿中排出，50%80%的骨髓瘤患者可阳性。2021/3
29、/1239实验室检查实验室检查在本病初期，本-周蛋白常间隙出现，晚期才经常出现。故本-周蛋白阴性，不能排除本病，应反复查尿，最好查24h尿或将尿浓缩300倍，方可提高本-周蛋白检测阳性率。(3)其他：由于骨质广泛破坏可出现高钙血症。血磷主要由肾脏排出，故肾功能正常时血磷正常，但晚期尤其是肾功能不全的患者，血磷可显著升高。由于骨髓瘤主要是骨质破坏，而无新骨形成，血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高，此与骨转移癌有显著区别。由于瘤细胞的分解，糖蛋白破坏，可出现高尿酸血症，严重时引起尿酸结石。2021/3/1240实验室检查实验室检查 2.肾功能异常，BUN10.71mmol/L(30mg/dl)，血清
30、Cr176.8mol/L(2mg/dl)。3.尿液检查 明显高尿酸血症，可见氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿与50kD分子量以下的蛋白尿。病人尿中排出大量单克隆轻链蛋白，超过3.5g/d，营养较差使血清白蛋白减低，误诊为原发性肾病综合征者。尿液采用尿蛋白试纸浸渍(dipstick)试验往往阴性，而用醋酸加热法或考马斯亮蓝法尿蛋白定性34，尿蛋白电泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。2021/3/1241其他辅助检查其他辅助检查 1.骨髓检查 具有特异诊断的意义。在疾病初期，骨髓病变可呈局灶性、结节性分布，一次检查阴性不能排除本病，宜作多部位穿刺。骨髓有核细胞多呈增生活跃或明显活跃。当浆细胞
31、在10%以上，伴有形态异常，应考虑骨髓瘤的可能。2.X线检查 常见下列征象：(1)弥漫性骨质疏松。(2)溶骨破坏。(3)病理性骨折。2021/3/1242诊断诊断 凡遇到有原因不明的腰痛、下肢痛或运动障碍、贫血、蛋白尿或肾功能衰竭而血压不高、反复感染、出血以与病理性骨折等一种或几种表现者，均须考虑本病的可能。1.美国西南肿瘤组诊断MM的标准(1)主要标准：组织活检为浆细胞瘤。骨髓浆细胞增多，超过30%。M蛋白IgG35g/L(3.5g/dl)或IgA20g/L(2.0g/dl)，轻链排出每天超过1g。(2)次要标准：骨髓瘤细胞增多10%30%。M蛋白IgG35g/L(3.5g/dl)或IgA2
32、0g/L(2.0g/dl)。2021/3/1243诊断诊断溶骨性病变。正常免疫球蛋白降低，如IgM500mg/L(50mg/dl)，IgA1g/L(100mg/dl)，IgG6g/L(600mg/dl)。(3)对一个有症状的患者，凡符合下列条件之一者可以 主要诊断标准或次要标准、或；主要诊断标准；次要诊断标准或。2.多发性骨髓瘤的临床分期 目前仍以Durie(1982)分期为标准：(1)期：须符合下列条件：骨髓瘤细胞数量0.61012/m2，血红蛋白100g/L，血清钙3mmol/L，骨骼X线正常(0级)或仅孤立性溶骨病变，M蛋白成分IgG50g,/L、IgA30g/L；尿轻链蛋白4g/24h
33、。2021/3/1244诊断诊断 (2)期：骨髓瘤细胞数量在(0.61.2)1012/m2之间，其他指标介于期与期之间。(3)期：须符合下列一项或多项：骨髓瘤细胞数量1.21012/m2。血红蛋白8.5g/L。血清钙3mmol/L。X线见到明显多发性溶骨性损害。M成分生产率高，IgG70g/L，IgA50g/L，尿轻链蛋白12g/24h。按肾功能正常与否可将本病分为A、B两组：A组：肾功能相对正常，BUN10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr176.8mol/L(2mg/dl)。2021/3/1245诊断诊断B.肾功能异常，BUN10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr1
34、76.8mol/L(2mg/dl)。按以上标准，简写为A、B、A、B、A与B。在MM的诊断过程中，值得注意的是，MM特征性症状包括骨痛、虚弱和乏力。病人确诊时，98%病例血清或尿液中可检出M蛋白，近80%存在骨骼X线异常，1/4病例存在肾功能不全(血清Cr176.8mol/L)，其肾衰的主要原因是“骨髓瘤肾”和高钙血症。MM诊断的主要依据骨髓涂片浆细胞数超过10%，并见到原、幼浆细胞或浆细胞数超过30%；或者依据有浆细胞瘤与血清(尿液)中有M蛋白或X线上有明显溶骨性病变。2021/3/1246诊断诊断出现肾病综合征、肾功能不全、充血性心力衰竭、直立性低血压、感觉运动性周围神经病变和血清或尿液中
35、出现M蛋白，提示原发性淀粉样变性可能，确诊依赖于存在淀粉样变组织的活检。2021/3/1247鉴别诊断鉴别诊断 诊断MM时，应特别注意与意义未明的单克隆球蛋白病、隐匿性多发性骨髓瘤、浆细胞性白血性白血病、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞瘤和重链病相鉴别。1.反应性浆细胞增增多增多症 骨髓瘤中中浆细胞增多有限，均为正常成熟浆细胞。免疫球蛋白呈正常多克隆性，水平升高有限(如IgG30g/L)。临床表现取决于原发病，无MM相关临床表现。2.意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)。3.肾病 遇到老年患者有肾脏损害的同时还有骨骼疼痛或与肾功能不全并不平行的贫血(肾性贫血与肾功能不全程度平行)时,进行有关MM检查
36、。2021/3/1248鉴别诊断鉴别诊断 4.原发性巨球蛋白血症 (1)骨髓中是淋巴细胞样浆细胞增生。(2)一般无溶骨性病变。(3)高钙血症、肾功能不全少见。5.原发性系统性淀粉样变性 临床表现是由于淀粉样物(即免疫球蛋白的轻链)沉淀于组织器官中而引起。实验室检查可能(但并不一定)发现血清和(或)尿中有单克隆免疫球蛋白轻链,尿本-周蛋白阳性,低白蛋白血症,肾功能不全(血尿素氮、肌酐升高)。骨髓中无骨髓瘤细胞浸润,骨骼无溶骨性病变,无高钙血症、高黏滞综合征。2021/3/1249鉴别诊断鉴别诊断 6.重链病 其特征是病变克隆浆细胞合成和分泌不完整单克隆免疫球蛋白,即仅有重链而轻链缺如。和MM的鉴
37、别主要依赖免疫电泳发现血中仅有单克隆免疫球蛋白重链存在,而无单克隆免疫球蛋白轻链存在。血和尿中免疫球蛋白轻链定量测定可帮助鉴别重链病和MM,前者血和尿中无而后者血和尿中有单克隆免疫球蛋白轻链存在。7.伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增高 单克隆免疫球蛋白增多也可见于下列非浆细胞疾病偶可伴发单克隆免疫球蛋白增多：2021/3/1250鉴别诊断鉴别诊断慢性感染、自身免疫性疾病、恶性血液病、非恶性血液病、非血液系统恶性肿瘤、神经系统疾病、皮肤病、器官移植等。鉴别要点如下：(1)单克隆免疫球蛋白增高水平有限,通常IgG35g/L、IgA20g/L、IgM10g/L。(2)本身不引起任何临床症状,其临
38、床表现完全取决于原发病。(3)骨髓穿刺无骨髓瘤细胞,X线检查无溶骨性病变。8.腰痛性疾病 当老年患者以腰痛为主诉就诊时,尤其腰痛呈持续性和活动后加重,局部有压痛,伴有贫血或血沉显著增快时,尽管X线检查未见溶骨性病变或压缩性骨折,也应进行有关检查(骨髓穿刺、蛋白电泳、免疫电泳等),排除或肯定多发性骨髓瘤的诊断。2021/3/1251鉴别诊断鉴别诊断 9.骨转移癌 (1)一般血中无M成分，偶伴单克隆免疫球蛋白增多其水平也有限。(2)骨髓穿刺或活检可见成堆转移癌细胞,该细胞形态与分布与骨髓瘤细胞显著不同。(3)免疫表型为AE1/AE3阳性。(4)其原发肿瘤的临床表现。10.其他侵犯骨骼而需与MM鉴别
39、的疾病 甲状旁腺功能亢进：骨质改变特点是广泛脱钙、纤维囊性骨炎和骨囊肿形成；血和尿中无单克隆免疫球蛋白或其轻链,骨髓中无骨髓瘤细胞。淋巴瘤可侵犯骨骼形成骨骼肿物：2021/3/1252鉴别诊断鉴别诊断骨髓中无骨髓瘤细胞；无广泛骨质疏松和多发性溶骨病变。其他肿瘤侵犯骨骼，形成骨骼肿瘤：纤维肉瘤、尤因肉瘤、神经外胚叶瘤、血管肉瘤等。2021/3/1253治疗治疗 MM并发肾损害的治疗可分为两个方面，一是减少骨髓瘤细胞数量与其M蛋白的产量，可通过全身化疗、放射治疗、骨髓移植、血液净化等方法；二是全身支持疗法与其诱发因素的防治。1.化学疗法 常用的化疗药物有美法伦（苯丙氨酸氮氮氮芥）(M)、环磷酰胺(
40、C)、卡莫司汀(卡氮芥)、洛莫司汀(氯乙环己亚硝脲)、长春新碱(V)、多柔比星(阿霉素)与泼尼松(P)等。目前公认联合用药较单用一种药物的疗效好。联合用药的方案很多，MP方案是治疗MM的最早有效方案，现仍作为疗效对照标准。2021/3/1254治疗治疗多种药物联合使用是否优于MP方案，在国际上仍有争议。缓解后全身瘤细胞总量仍在1010/m2以上，是否需用维持治疗也有争议。Alexanian指出，缓解期予维持疗法，除增加细菌和病毒感染的可能性之外，并不影响总的缓解时间，而且长期化疗50个月约有19.6%转变为急性白血病。(1)疗效判断标准：目前普遍使用的疗效标准有三：美国国立卫生研究院(NIH)
41、肿瘤研究所的标准：以血清M蛋白或24h尿轻链蛋白量减少50%以上作为疗效。2021/3/1255治疗治疗 美国西南肿瘤研究组标准：以血清M蛋白减少75%(降至25g/L以下)和尿轻链蛋白量减少90%以上(降至0.2g/24h以下)作为有效。北京市肿瘤防治研究所的疗效标准：显效：M蛋白降低75%以上或完全恢复正常，血清Ig正常者尿蛋白消失，溶骨损害无进展，无高血钙。有效：符合上述标准，但M蛋白降低50%以上或尿蛋白量减少50%以上。进步：符合下列1项或以上指标，如血红蛋白上升20g/L以上，骨髓浆细胞总数下降20%以上，血清钙恢复正常，肾功能恢复正常。2021/3/1256治疗治疗 无效：未达进
42、步标准。(2)治疗方案：常用的药物联合方案如下：MP：氧芬芬胂(马法兰)8mg/(m2d)，泼尼松2mg/(kgd)，口服4天，每34周重复1次。BCP：卡莫司汀(卡氮芥)75mg/m2、环磷酰胺0.4g/m2，两者在第1天静注，泼尼松0.6mg/(kgd)，口服7天，每4周重复给药。M2：卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2、环磷酰胺0.40.6g/m2，两者在第一天静注；氧芬芬胂(马法兰)8mg/(m2d)服4天；泼尼松40mg/d，口服7天；长春新碱2mg，第21天静注；间隔2周重复给药。2021/3/1257治疗治疗 VMCP：长春新碱1mg，第1天静注。氧芬芬胂(马法兰)5mg/(m2d
43、)，环磷酰胺0.1g/(m2d)，泼尼松60mg/d，均口服4天，每3周一疗程。VACP：在VMCP中以多柔比星(阿霉素)25mg/m2第2天静注代替氧芬芬胂(马法兰)。Durie与Dalton等研究认为维拉帕米(异搏定)能促使V和A进入瘤细胞，可提高疗效。其他：如BCNU和多柔比星(阿霉素)各30mg/m2，每3周1次。Costanzi等用重组干扰素(23100)106U/(m2d)静脉注射或皮下注射，每周3次，共23周。2021/3/1258治疗治疗Belch等用喷司他丁5mg/m2静注，每2周1次。可作为化疗的辅助治疗。近年来有人用阿地白介素(IL-2)、IL-6单克隆抗体、IgG或环孢
44、素等治疗，似能提高缓解率。对局限性肿瘤可采用放射治疗。上述治疗方案可按病情轻重与肾功能情况选用，有效率可达50%80%。中效生存期达40个月。2.放射治疗 适用于局限性骨髓瘤与有骨髓压迫症而发生偏瘫者。局部骨痛或有病理性骨折者，局部照射可减轻症状，但对病程经过帮助不大。2021/3/1259治疗治疗一般照射量可达1215Gy(12001500Rad)即可控制，有时量达23Gy时，骨骼疼痛已有减轻。3.骨髓移植治疗(1)异基因骨髓移植：已有少数报道在大剂量环磷酰胺与TBI后异基因骨髓移植可使瘤细胞大量减少，约半数患者获完全缓解。但本病患者多数年龄较大，不适宜作异基因骨髓移植。(2)自体骨髓移植和
45、外周血干细胞移植：化学治疗不能改善和延长患者的生存期，而异基因骨髓移植对老年患者不适宜，故应积极提倡自体骨髓移植和外周血干细胞移植治疗。2021/3/1260治疗治疗 4.肾损害的防治 本病常见和致死的并发症是感染和肾功能衰竭。因此，除肿瘤本身的化疗之外，应以防治感染和针对肾损害有关因素进行合理治疗。(1)充分饮水，保持足够尿量：本病常存在轻链蛋白尿、高黏滞血症、高钙血症与高尿酸血症。这些都是造成肾损害的主要因素。大量饮水，保持充分的尿量，有利于轻链蛋白、尿酸和钙盐的排泄，以防肾小管与集合管内管型形成。如遇轻度脱水时更应多饮水，必要时需静脉补液。2021/3/1261治疗治疗在化疗或放疗期与期
46、后应更多的补充水量。(2)防治尿酸肾病：在高尿酸血症时服用别嘌醇0.10.3g，3次/d，尤其在化疗开始数月内应用，更有价值。碱化尿液可减少尿酸与轻链蛋白在肾内沉积和管型形成。(3)防治高钙血症：高钙血症本身可引起肾损害，与轻链蛋白同时存在时肾毒性增强。血钙急性增高超过3.2mmol/L(13mg/dl)时就有可能发生高钙血症危象的危险，病人突发极度乏力、腹绞痛、嗜睡、抽搐与昏迷，甚至心搏骤停。2021/3/1262治疗治疗因此，与时纠正血钙浓度是十分重要的。充分补充生理盐水可达到扩张血容量和促进排钙。静脉快速输入等渗盐水(510L/d)，同时注入呋塞米(速尿)100200mg，每小时1次，能
47、有效地降低血清钙。值得注意的是此时钾和镁从尿中排出亦大大增加，易发生低血钾和低血镁，应与时补充，通常在等渗盐水中加钾2040mmol/L与镁0.61.2mmol/L。口服泼尼松60100mg/d，能降低肠道钙的吸收，增加尿钙排泄，数天后可使血清钙明显降低。2021/3/1263治疗治疗 磷酸氢盐对各种原因的高钙血症都有效，常用0.1mol磷酸氢盐混合液(含0.08mol磷酸氢二钠和0.02mol磷酸二氢钠)500ml静脉滴注。轻症可口服磷酸盐36g/d。注意血磷超过1.6mmol/L(5mg/dl)者慎用。血清钙3.2mmol/L时，可用光辉霉素(Mithramycin)25g/kg静脉注射，
48、1天内可使血清钙降至正常，并能维持数天；降钙素(Calcitonin)50100MRC单位静脉或肌注，每6小时1次，能较快地使血清钙降低，但停药后数小时又出现高钙血症。2021/3/1264治疗治疗此外，前列腺素合成酶抑制剂如吲哚美辛(消炎痛)或阿斯匹林也常用于各种恶性肿瘤并发的高钙血症，但注意合并有严重肾功能不全时不宜使用。(4)抗感染 MM患者易发生各种感染，尤其在初次化疗后的2个月内，感染率增加4倍。常见的感染部位为呼吸道(肺炎)和泌尿道(肾盂肾炎)，易发展为败血症而致死。使用多价肺炎疫苗与人血丙种球蛋白作为预防措施，往往无效。因此，对这些病人应密切监测，发现隐匿性感染或早期感染征象，采
49、用有效抗生素积极治疗。2021/3/1265治疗治疗应避免使用肾毒性抗生素，另外应注意采用抗生素预防感染常无益。(5)血液净化 MM病人半数以上会发生急性肾功能衰竭，部分病人可并发顽固性高钙血症(或危象)，这些并发症都应进行透析疗法。不论血液透析或腹膜透析均能使病人迅速转危为安，争取时间，进行化疗。腹膜透析对清除游离轻链蛋白较血液透析有效，故有些学者认为在血液透析之前以做腹膜透析较好。但腹膜透析易并发感染，血液透析发生心血管问题较多，尤其是老年病人。2021/3/1266治疗治疗另外，MM并发急性肾功能衰竭患者血液中均存在大量单克隆Ig与其片段(即轻链蛋白)，而透析疗法只能清除部分轻链。因此，
50、为延长病人生命，除外积极化疗和透析，应同时进行血浆置换疗法。MM发生不可逆肾衰病人是否可行肾移植，主要是取决于病人选择得当与否。移植前病人MM病情必须完全静止，如果病变活动，移植肾很快会发生肾功能不全。移植后主要死亡原因仍为感染。多数移植肾能保持肾功能，少数移植肾也有轻链蛋白沉积。2021/3/1267预后预后 未经治疗的MM患者，其自然病程612个月。使用现代化疗，可使病程延长至2050个月，对化疗敏感者可达5年以上，中位生存期为3年。死亡的主要原因是感染、肾功能衰竭和出血。骨髓瘤细胞成熟型者较幼稚型者预后差。IgA型存活期较IgG型为短。本周蛋白阳性比阴性者预后为差，无论链或链的存活期均较
