1、胰岛素及口服降糖药Insulin and Oral hypoglycemic drugs山西医科大学药理教研室杨彩红2020/11/31概述糖尿病（diabetes mellitus，DM）是遗传和环境因素引起胰岛素绝对相对不足，导致糖、脂肪、蛋白质代谢异常，而以慢性高血糖为主要临床表现的一种代谢紊乱综合征。2020/11/32药理杨彩红典型症状吃多、喝多、尿多、体重减少发病率是一种富贵病发达国家为5%10%，我国为3%发病原因遗传因素、精神因素、肥胖、长期摄食过多2020/11/33药理杨彩红糖尿病分型型DM：胰岛素依赖型DM（IDDM）型DM：非胰岛素依赖型DM（NIDDM）其他DM：继发
2、性DM及病因未明的DM2020/11/34药理杨彩红DM并发症急性：酮症酸中毒（型）非酮症高渗性糖尿病昏迷慢性：可遍及全身各重要器官血管病变、神经病变、眼部病变等2020/11/35药理杨彩红2020/11/36INSULIN第一节胰岛素2020/11/37药理杨彩红来源和性质由胰岛B细胞分泌的56kD的酸性蛋白质，51个氨基酸组成、两条多肽链，由两个二硫键连接药用一般多由猪、牛胰腺中提取得到，现可用DNA重组技术合成2020/11/38药理杨彩红一、药理作用（一）代谢作用1、糖代谢：insulin为体内唯一降血糖激素，降低血糖2020/11/39药理杨彩红血糖的来源和去路正常血糖值：3.89
3、6.11mmol/L来源 去路2020/11/310药理杨彩红insulin降低血糖主要是通过：糖来源减少抑制糖原的分解、抑制糖的异生糖去路增加增加细胞膜对葡萄糖的转运及外周组织对葡萄糖的摄取诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶，加速葡萄糖的有氧氧化和和无氧酵解促进糖原的合成和贮存2020/11/311药理杨彩红2、脂代谢减少游离脂肪酸和酮体生成抑制脂肪酶，使脂肪分解减慢，促进脂肪酸进入细胞增加脂肪合成酶活性，促进脂肪合成及贮存2020/11/312药理杨彩红3、蛋白质代谢增加氨基酸的转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解4、对K的影响促进K内流，增高细胞内K浓度促进NaKATP酶活性，使胞内K浓度
4、，血K2020/11/313药理杨彩红（二）促生长作用1、insulin结构与insulin样生长因子（IGF）相似，可与IGF1受体结合，发挥促生长作用2、与insulin促进蛋白质、脂肪及核酸等合成有关2020/11/314药理杨彩红二、作用机制insulin本身不进入细胞内，靠靶细胞上的insulin受体来介导insulin受体为酪氨酸蛋白激酶，有、两个亚单位，亚单位可与insulin结合，使亚单位活化，产生效应2020/11/315药理杨彩红亚单位：胞膜外，可结合insulin亚单位：单次跨膜结构，具酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性，可催化至少4种底物磷酸化，这些底物称为胰岛素受体底物（I
5、RS）2020/11/316药理杨彩红2020/11/317药理杨彩红insulin+insulin receptor激活亚单位TPK活性胰岛素受体底物磷酸化、活化相关磷酸化级联反应通过G蛋白激活PLCIP3使葡萄糖转运蛋白从细胞内分布到细胞膜，加速葡萄糖的转运2020/11/318药理杨彩红三、体内过程口服易被消化酶破坏，无效，只能注射给药，需皮下im注射，不能iv，皮下注射吸收快，t1/2为910分钟，作用可维持数小时主要在肝、肾灭活严重肝、肾功能不良者影响其灭活2020/11/319药理杨彩红四、药用胰岛素分类短效：regulor insulin中效：低精蛋白锌insulin，长效：精蛋
6、白锌insulin，单组胰岛素：抗原性弱，化学成分较纯胰岛素泵：埋在皮下，缓释2020/11/320药理杨彩红五、临床应用糖尿病型DM经饮食、口服降糖药未获良好控制的型DMDM伴有高热、重症感染（创伤、分娩、怀孕、甲亢或其它消耗性疾病）、手术DM伴有严重并发症：酮症，高渗性高血糖昏迷，乳酸中毒伴高血糖时全胰腺切除继发DM2020/11/321药理杨彩红细胞内缺钾时补钾用极化液：GluinsulinKCl（GIK）防治心肌梗死时的心律失常五、临床应用2020/11/322药理杨彩红六、不良反应（一）低血糖表现：饥饿感、心悸、面色苍白、出汗、焦虑、震颤，严重者休克、死亡有些老人可出现无警觉性低血糖
7、昏迷2020/11/323药理杨彩红防治教会患者熟知其前兆及轻微症状，及时采取措施（摄食）一旦发生：轻度：口服糖水重度：50%Glu，iv，2040ml中效、长效胰岛素内加锌，低血糖表现为头晕、嗜睡、神经情绪异常、运动障碍2020/11/324药理杨彩红（二）过敏反应一般轻微而短暂，如皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿，换猪胰岛素高纯度胰岛素即可一旦发生，可用H1受体阻断药GC治疗（三）注射局部反应注射部位皮下脂肪萎缩增生，可换用高纯度胰岛素2020/11/325药理杨彩红（四）胰岛素耐受性（抵抗性）长期应用对胰岛素的敏感性，每天用时超过200U慢性耐受急性耐受2020/11/326药理杨彩红产生机
8、制：（1）受体前机制：体内产生抗体，阻止胰岛素向受体转运（2）受体水平：受体亲和力降低，数目减少（3）受体后机制：后续信号传导障碍，葡萄糖转运发生异常2020/11/327药理杨彩红处理：改用不同动物的胰岛素制剂加用口服降血糖药改用高纯度胰岛素2020/11/328药理杨彩红第二节口服降血糖药2020/11/329药理杨彩红分类磺酰脲类双胍类葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏药餐时血糖调节剂2020/11/330药理杨彩红一、磺酰脲类Sulfonylureas 品种最多、应用最广与磺胺类药结构相似，为最早的一类药可分为三代一代：甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860，甲糖宁）氯磺丙脲（chlor
9、propamide）2020/11/331药理杨彩红二代：降糖作用强，不良反应少格列苯脲（glibenclamide，优降糖）常用格列吡嗪（glipizide，吡磺环己脲，美吡达）格列美脲（亚莫利、迪北、万苏平）格列喹酮（糖适平）2020/11/332药理杨彩红三代：格列齐特（gliclazide，达美康）格列波脲抗血栓作用强，可抑制血小板聚集、粘附，启动纤溶系统，可对抗DM的微血病变2020/11/333药理杨彩红（一）药理作用1降血糖对正常人有轻、中度DM有效对重度或完全切除胰腺的DM无效2020/11/334药理杨彩红机制促进insulin释放药物和B细胞膜上磺酰脲受体结合，阻断细胞膜上
10、ATP敏感的K通道，阻止 K外流，引起细胞膜去极化，进而使电压依赖性钙通道开放，使Ca2内流，胞内Ca2，促进insulin分泌。2020/11/335药理杨彩红增强insulin的作用增强靶细胞对 insulin的敏感性增加insulin受体的数目、亲和力抑制insulin代谢减少insulin和血浆蛋白结合，使游离insulin抑制胰高血糖素的分泌可能是由于insulin和生长抑素释放增加，进而抑制胰高血糖素分泌2020/11/336药理杨彩红2影响凝血功能（抗血栓）格列齐特、格列波脲可抑制血小板粘附，激活纤溶系统，刺激纤溶酶原合成，恢复纤溶酶活性减轻DM微血管并发症3抗利尿作用治疗尿崩症
11、氯磺丙脲促进ADH分泌，增强其作用2020/11/337药理杨彩红（二）体内过程口服吸收迅速完全，血浆蛋白结合率很高在肝内代谢，肾脏排出氯磺丙脲吸收慢，易蓄积易引起持久低血糖（许多国家已不用）2020/11/338药理杨彩红（三）临床应用1糖尿病（1）轻、中度的，胰岛功能尚未完全丧失，饮食控制无效的型DM（2）每日用量在 40IU以下的病人单用饮食控制无效（3）有insulin抵抗的患者，可加用2020/11/339药理杨彩红注：本类药之间无交叉耐受，用甲苯磺丁脲无效，用其他有效可在用药612个月突然失效，可加用其他口服降糖药，但最终一般需用insulin治疗2尿崩症：氯磺丙脲2020/11/
12、340药理杨彩红（四）不良反应1胃肠反应常见恶心、呕吐、胃痛偶见肝损伤和胆汁淤积2其他过敏反应CNS反应：眩晕、嗜睡、共济失调骨髓抑制：白细胞、血小板，溶血性贫血2020/11/341药理杨彩红3低血糖不多见，氯磺丙脲、格列本脲可引起持久性低血糖处理不当可引起不可逆损伤或死亡老年患者和肝肾功能不良者更易发生由于低血糖往往持续较久，必须反复注射葡萄糖解救2020/11/342药理杨彩红二、双胍类Biguanides常用药物二甲双胍（metformin，甲福明降糖片，格华止）苯乙福明（phenformin，苯乙双胍降糖灵）不良反应多，欧美已淘汰2020/11/343药理杨彩红药理作用1降血糖明显降
13、低DM病人血糖，对正常人无影响，作用机制与insulin无关2降血脂作用LDL，VLDL，TG，Ch，延缓DM的血管并发症2020/11/344药理杨彩红 抗高血糖药减少血糖的来源减少Glu的吸收减少糖的异生抑制胰高血糖素的释放促进糖的去路促进组织对Glu的摄取、吸收、转运、贮存增加Glu的无氧酵解（骨骼肌肉）2020/11/345药理杨彩红临床应用轻中度型糖尿病对insulin有耐受的肥胖病人（不促进insulin的释放）常与insulin、磺酰脲类合用2020/11/346药理杨彩红不良反应1胃肠反应恶心、呕吐、腹泻、口中有金属味，食欲下降2低血糖3巨幼贫抑制Vit B12吸收2020/1
14、1/347药理杨彩红4严重不良反应为乳酸性酸中毒苯乙福明易发生为增加糖的无氧酵解产生避免：严格掌握剂量75mg/d严格掌握适应证：肝、肾功能不良，慢性心功能不全，尿酮体阳性禁用2020/11/348药理杨彩红三、胰岛素增敏药 insulin action enhancer常用药物噻唑烷二酮类：曲格列酮（roglitazone），肝毒罗格列酮（rosiglitazone，文迪雅）吡格列酮（pioglitazone）环格列酮（ciglitazone）恩格列酮（englitazone）2020/11/349药理杨彩红药理作用1降血糖增加脂肪细胞数量,并提高和改善其对insulin的敏感性促进肌肉、脂
15、肪对Glu的摄取增强insulin的信号传递TNF-，抑制TNF-参与的insulin抵抗改善B细胞功能，抑制B细胞的衰退2020/11/350药理杨彩红作用机制：激活体内PPARr（过氧化物酶增殖活化受体r）PPARr在调节insulin反应性基因转录中起重要作用2020/11/351药理杨彩红2改善脂肪代谢紊乱降低TG、TC、LDL水平，游离脂肪酸，HDL增强LDL对氧化修饰的抵抗力3抗血栓作用抑制血小板聚集，抗动脉粥样硬化2020/11/352药理杨彩红临床应用用于其它降糖药疗效不佳的型DM，尤其是有insulin抵抗者可单用或与insulin磺酰脲类联用2020/11/353药理杨彩红
16、不良反应少，低血糖发生率低主要是嗜睡、头痛、胃肠道反应等2020/11/354药理杨彩红四、葡萄糖苷酶抑制剂 alpha-glucosidase inhibitors常用药物阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇等口服后很少吸收，50%在肠道排出，35%在肠道代谢2020/11/355药理杨彩红作用及机制抑制肠内的葡萄糖苷酶，阻止碳水化合物分解为Glu，阻止多糖变为单糖，延缓吸收，餐后血 糖其中对淀粉酶的抑制最强，其次为蔗糖酶和麦芽糖酶对乳糖酶无影响，血糖波动小2020/11/356药理杨彩红临床应用降糖作用弱，用于轻、中度型DM，尤其是老年患者可与insulin磺酰脲类合用，减少它们的用量
17、，餐后血糖，血糖波动小2020/11/357药理杨彩红不良反应几无全身不良反应（不吸收），仅有胃肠反应单用不引起低血糖，联用可导致低血糖，一旦发生，口服糖块无效，需补充Glu2020/11/358药理杨彩红五、其他类：餐时血糖调节药瑞格列奈：苯甲酸类衍生物，降低餐后血糖，非磺酰脲类，也通过刺激insulin分泌起作用，模仿insulin生理周期，降糖作用强，为格列本脲的35倍，用于型DM对糖尿病肾病疗效好2020/11/359药理杨彩红联合用药联合用药是治疗DM的最佳选择，联合用药可使单药的选用剂量减少，当然副作用也减少。2020/11/360药理杨彩红常用的联合疗法磺酰脲类双胍类葡萄糖苷酶抑制剂双胍类葡萄糖苷酶抑制剂insulin增敏剂胰岛素双胍类葡萄糖苷酶抑制剂2020/11/361药理杨彩红1级：insulin增敏药、双胍类，适用于insulin水平正常偏高者2级：insulin增敏药餐后血糖调节药3级：insulin增敏药餐后血糖调节药磺酰脲类4级：口服降糖药磺酰脲类5级：胰岛素替代疗法2020/11/362药理杨彩红2020/11/363药理杨彩红
