1、第十六章第十六章细胞应激反应的分子机制细胞应激反应的分子机制第一节第一节 概概 述述第三节第三节 全身应激反应的相关分子全身应激反应的相关分子第四节第四节 缺氧应激与高原病缺氧应激与高原病第二节第二节 主要的细胞应激反应主要的细胞应激反应第一节第一节 概概 述述一、全身应激反应与细胞应激反应一、全身应激反应与细胞应激反应二、应激原二、应激原 三、细胞应激反应的基本过程三、细胞应激反应的基本过程一、全身应激反应与细胞应激反应一、全身应激反应与细胞应激反应细胞对内源或外源致损伤因素的防御或适应性，细胞对内源或外源致损伤因素的防御或适应性，反应不同物种之间的应激机制高度保守反应不同物种之间的应激机制
2、高度保守全身应激反应全身应激反应细胞应激反应细胞应激反应（cellular stress）指机体在受到各种内外环境具有一定伤害因素刺激指机体在受到各种内外环境具有一定伤害因素刺激时发生的、多种激素参与的、非特异性的全身反应时发生的、多种激素参与的、非特异性的全身反应物理因素物理因素 化学因素化学因素 生物因素生物因素 营养缺乏营养缺乏 心理、社会环境因素心理、社会环境因素能使细胞产生细胞应激反应的刺激或因素能使细胞产生细胞应激反应的刺激或因素细胞感受应激原的刺激细胞感受应激原的刺激 启动细胞内应激反应相关信号转导通路启动细胞内应激反应相关信号转导通路 改变细胞内一些转录因子的活性改变细胞内一些
3、转录因子的活性 促进应激反应相关基因的快速表达促进应激反应相关基因的快速表达 应激相关基因促进细胞的存活或凋亡应激相关基因促进细胞的存活或凋亡 第二节第二节 主要的细胞应激反应主要的细胞应激反应一、细胞内一、细胞内DNA损伤导致的应激反应损伤导致的应激反应 二、低氧导致的细胞应激反应二、低氧导致的细胞应激反应三、细胞的氧化应激三、细胞的氧化应激 四、营养缺乏引起的细胞应激反应四、营养缺乏引起的细胞应激反应一、细胞内一、细胞内DNA损伤导致的应激反应损伤导致的应激反应 1.DNA损伤的感应和信号的起始损伤的感应和信号的起始 DNA损伤感应分子损伤感应分子 PI-3K超家族成员（超家族成员（ATM
4、和和ATR）DNA活化的蛋白激酶活化的蛋白激酶 2.DNA损伤信号在细胞内的信号通路损伤信号在细胞内的信号通路特点特点多条信号转导通路参与信号的传递，其中以多条信号转导通路参与信号的传递，其中以p53和和MAPK信号通路最为重要信号通路最为重要 这些通路多与细胞周期的调控系统这些通路多与细胞周期的调控系统DNA修复系统修复系统和细胞的凋亡调节相关和细胞的凋亡调节相关3.DNA损伤后细胞的命运损伤后细胞的命运DNA损伤不严重，细胞完全修复损伤不严重，细胞完全修复DNA损伤严重，细胞不能完全修复，但细胞仍然损伤严重，细胞不能完全修复，但细胞仍然存活，有形成肿瘤倾向存活，有形成肿瘤倾向DNA损伤过于
5、严重，诱导细胞凋亡损伤过于严重，诱导细胞凋亡二、低氧导致的细胞应激反应二、低氧导致的细胞应激反应1.细胞低氧应激反应的感受器细胞低氧应激反应的感受器氧感受器氧感受器辅酶辅酶II氧化酶。一种膜结合蛋白，可将氧化酶。一种膜结合蛋白，可将O2转变为转变为H2O2。与低氧诱导因子。与低氧诱导因子-1(HIF-1)的活化有关的活化有关脯氨酰羟化酶和天冬酰羟化酶正常氧浓度下将脯氨酰羟化酶和天冬酰羟化酶正常氧浓度下将HIF-1维持在一个较低水平或阻断维持在一个较低水平或阻断HIF-1的作用的作用2.低氧诱导因子低氧诱导因子-1 hypoxia inducible factor，HIF-1 是转录因子，是是转
6、录因子，是HIF-1a a亚基与亚基与HIF-1b b亚基亚基组成的二聚体。组成的二聚体。b b亚基位于细胞核，在细胞中呈亚基位于细胞核，在细胞中呈组成型表达；组成型表达；HIF-1存在于细胞质，受低氧信存在于细胞质，受低氧信号调控表达和活化号调控表达和活化HIF-1的结构的结构HIF-1的功能的功能 促进多种低氧敏感基因的表达，产生红细促进多种低氧敏感基因的表达，产生红细胞生成增多、血管增生、血管舒张以及无氧糖胞生成增多、血管增生、血管舒张以及无氧糖酵解增强等整体和细胞变化，以利于细胞和机酵解增强等整体和细胞变化，以利于细胞和机体在低氧条件下生存体在低氧条件下生存3.低氧应激的细胞反应低氧应
7、激的细胞反应低氧刺激低氧刺激 低氧感受器低氧感受器 HIF-1a a表达升高并转位入细胞核表达升高并转位入细胞核 与与HIF-1结合成为有活性的结合成为有活性的HIF-1分子分子 募集共激活因子募集共激活因子CBP和和TIF-2 促进各种缺氧应激效应分子的表达促进各种缺氧应激效应分子的表达 4.其他细胞低氧应激效应分子的作用其他细胞低氧应激效应分子的作用可抑制可抑制HIF-1的活化，故低氧时的活化，故低氧时NO和和CO产产量的下降；可促进低氧敏感基因的表达量的下降；可促进低氧敏感基因的表达 Ca2+NO和和CO低氧时细胞内低氧时细胞内Ca2+升高，激活与钙相关的信号通路，升高，激活与钙相关的信
8、号通路，增强低氧敏感基因酪氨酸羟化酶（增强低氧敏感基因酪氨酸羟化酶（TH）的转录）的转录三、细胞的氧化应激三、细胞的氧化应激（oxidative stress）氧化应激是由活性氧（氧化应激是由活性氧（reactive oxygen species，ROS）或自由基相对超负荷引起的）或自由基相对超负荷引起的细胞应激反应细胞应激反应1.氧化应激的感应和应激信号通路的激活氧化应激的感应和应激信号通路的激活ROSROS在细胞氧化应激引起的信号传导中的作用在细胞氧化应激引起的信号传导中的作用活性氧，活性氧，reactive oxygen species 主要指化学性能比氧活泼的含氧化合物包括：主要指化学
9、性能比氧活泼的含氧化合物包括：O-.2 OH、O2、H2O2、ROO、NO、ONOO 等等特异的细胞氧化应激信号转导途径的激活特异的细胞氧化应激信号转导途径的激活 ROS升高升高细胞内各种成分的损伤细胞内各种成分的损伤2.细胞氧化应激信号转导通路的传递细胞氧化应激信号转导通路的传递 主要激活主要激活ERK和和PI(3)K/PKB信号转导途径信号转导途径 亦可激活亦可激活MAPK家族成员家族成员 ERK5通路通路细胞应激过程中的细胞应激过程中的MAPK通路通路3.细胞氧化应激效应分子的功能细胞氧化应激效应分子的功能氧化作用轻时，应激效应分子发挥作用氧化作用轻时，应激效应分子发挥作用,恢复细恢复细
10、胞的正常生长和代谢过程胞的正常生长和代谢过程氧化作用严重时，启动凋亡机制，清除受损严重氧化作用严重时，启动凋亡机制，清除受损严重的细胞的细胞四、营养缺乏引起的细胞应激反应四、营养缺乏引起的细胞应激反应氨基酸缺乏的感受器：氨基酸缺乏的感受器：游离的游离的tRNA葡萄糖缺乏的感受器：葡萄糖缺乏的感受器：Ire1和和Ire1营养感受器营养感受器Ire1：inositol requiring-1 重要信号分子重要信号分子是一种小的核蛋白，属于转录因子，对于调节是一种小的核蛋白，属于转录因子，对于调节细胞的能量代谢、生长、分化等有重要的作用细胞的能量代谢、生长、分化等有重要的作用CHOP （C/EBP
11、homology protein）在在CHOP基因的调控区有两个调控元件基因的调控区有两个调控元件氨基氨基酸反应元件酸反应元件（amino acid response element，AARE）和）和内质网应激元件内质网应激元件（ER stress element ERSE）氨基酸和葡萄糖缺乏应激的细胞效应氨基酸和葡萄糖缺乏应激的细胞效应缺乏不严重且时间短时，通过应激反应将细胞的缺乏不严重且时间短时，通过应激反应将细胞的代谢水平降到最低代谢水平降到最低 缺乏严重时，诱导细胞凋亡缺乏严重时，诱导细胞凋亡第三节第三节 全身应激反应的相关分子全身应激反应的相关分子一、一、急性期反应蛋白急性期反应蛋白
12、二、热休克蛋白二、热休克蛋白三、冷休克蛋白三、冷休克蛋白一、一、急性期反应蛋白急性期反应蛋白定义定义在急性期反应过程中，血浆中任何蛋白质的浓度只在急性期反应过程中，血浆中任何蛋白质的浓度只要高于或低于正常浓度的要高于或低于正常浓度的25%便可认为是急性期反便可认为是急性期反应蛋白应蛋白分类分类浓度升高的急性期反应蛋白浓度升高的急性期反应蛋白浓度降低的急性期反应蛋白浓度降低的急性期反应蛋白生物学功能生物学功能抑制蛋白酶抑制蛋白酶清除异物和坏死组织清除异物和坏死组织抗感染、抗损伤抗感染、抗损伤二、热休克蛋白（二、热休克蛋白（heat shock protein）分类分类Hsp 90家族家族Hsp
13、70家族家族Hsp 60家族家族小小Hsp 家族家族功能特点功能特点平时表达水平较低，应激时迅速升高平时表达水平较低，应激时迅速升高主要存在于细胞质中，应激时进入细胞核和核仁主要存在于细胞质中，应激时进入细胞核和核仁各种生物的各种生物的Hsp 70具有进化的高度保守性具有进化的高度保守性Hsps可被多种应激原所诱导可被多种应激原所诱导Hsps可以提高细胞抗应激能力可以提高细胞抗应激能力HSP基因表达调控基因表达调控 通过热休克因子（通过热休克因子（heat shock factor，Hsf）与热休克蛋白基因启动子区的热休克元件（与热休克蛋白基因启动子区的热休克元件（heat shock ele
14、ment，HSE）相互结合而实现）相互结合而实现 HSP基本功能基本功能帮助蛋白质的折叠、移位、复性及降解帮助蛋白质的折叠、移位、复性及降解作为分子伴侣防止蛋白质的变性、聚集，并促作为分子伴侣防止蛋白质的变性、聚集，并促进已经聚集蛋白质的解聚及复性进已经聚集蛋白质的解聚及复性三、三、冷休克蛋白冷休克蛋白（cold shock protein）定义定义在环境温度急剧下降时，有一类蛋白质的表在环境温度急剧下降时，有一类蛋白质的表达却急剧增加。故被称为冷休克蛋白达却急剧增加。故被称为冷休克蛋白性质性质转录调控因子转录调控因子功能功能 作为作为RNA分子伴侣（分子伴侣（RNA chaperone）与细
15、胞）与细胞中自身中自身mRNA结合，维持自身稳定，促进更多结合，维持自身稳定，促进更多Csp的的翻译，同时增加细胞内其他翻译，同时增加细胞内其他mRNA对对RNA酶的敏感酶的敏感性，减少细胞内总蛋白的合成性，减少细胞内总蛋白的合成第四节第四节 缺氧应激与高原病缺氧应激与高原病1.急性高原病急性高原病定义定义 指人体对低压、低氧环境产生失习服，使机体产指人体对低压、低氧环境产生失习服，使机体产生一系列病理生理学变化或机能紊乱，并出现各种临生一系列病理生理学变化或机能紊乱，并出现各种临床症状床症状急性高原肺水肿相关基因急性高原肺水肿相关基因 内皮素一氧化氮合酶（内皮素一氧化氮合酶（eNOS）的）的Glu298Asp和和27-bpVNTP的两个基因有显的两个基因有显著的变异著的变异细胞应激反应的分子机制知识点一览表细胞应激反应的分子机制知识点一览表
