1、l杨景林杨景林1l PPIs 研发的成功在研发的成功在20世纪胃肠世纪胃肠病病学研究上具有里程碑的意义。学研究上具有里程碑的意义。l 该类药物对基础、夜间胃酸和五该类药物对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素、试餐等刺激的胃酸分泌有肽胃泌素、试餐等刺激的胃酸分泌有极明显的抑制作用，是目前已发现的极明显的抑制作用，是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。经。经过过20年的临床应用年的临床应用PPI已经成为治疗已经成为治疗胃酸相关性疾病的首选药物胃酸相关性疾病的首选药物.2胃液酸度中位数胃液酸度中位数（mmol/L）早餐早餐午餐午餐咖咖啡啡茶茶晚餐晚餐夜点夜点时间（小时）时间
2、（小时）HCI1.5-2.5L1.5-2.5L胃内胃内pHpH：0.9-1.50.9-1.5Prout 182334123456789101071583033537928338539459631014ATPATP=adenosine triphosphate.56l 自自1988年第一个年第一个PPI奥美拉唑上市以来，全球奥美拉唑上市以来，全球已有已有8个个PPI 产品上市。产品上市。7l奥美拉唑奥美拉唑 瑞典瑞典 阿斯特拉阿斯特拉 19881988上市上市l兰索拉唑兰索拉唑 日本日本 武田武田 19921992上市上市l泮托拉唑泮托拉唑 德国德国 Byk Gulden Byk Gulden
3、19951995上市上市l雷贝拉唑雷贝拉唑 日本日本 卫材卫材 19981998上市上市l埃索美拉唑埃索美拉唑(耐信耐信)美国美国 2000上市上市l Revaprazan（酸泵抑制剂）（酸泵抑制剂）韩国韩国 2007 l艾普拉唑（艾普拉唑（Aldenon）韩国韩国(丽珠集团获得知识产权丽珠集团获得知识产权)中国中国 2008l 右兰索拉唑右兰索拉唑/Dexlansoprazole Kapidex 日本日本 2009 8l 质子泵也称酸泵，是一种氢离子质子泵也称酸泵，是一种氢离子ATP酶（酶（H+,K+ATPase）,可将壁细胞内的可将壁细胞内的H+泵出至胃腔，同时将细胞外的泵出至胃腔，同时将
4、细胞外的K+泵入壁泵入壁细胞内。因此，质子泵是各种原因所致细胞内。因此，质子泵是各种原因所致壁细胞泌酸共同的、最终的环节。阻断壁细胞泌酸共同的、最终的环节。阻断质子泵可消除一切因素所引起的酸分泌，质子泵可消除一切因素所引起的酸分泌，达到最佳的抑制效果。这是质子泵抑酸达到最佳的抑制效果。这是质子泵抑酸治疗最根本的基础。治疗最根本的基础。9l PPIs多为弱碱性，其原药活性极小，多为弱碱性，其原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达最后到达分泌管和酸性腔分泌管和酸性腔，该处，该处pH4.0时无明显时无明显差别。差别。雷贝拉唑不受临床药物相互作用
5、的雷贝拉唑不受临床药物相互作用的影响。影响。31CYP2C19存在的三种基因型存在的三种基因型纯合子纯合子EMEM、杂合子杂合子EMEM、PM PM当当CYP2C19是主要的代谢酶时是主要的代谢酶时影响抑酸效果影响抑酸效果影响药物动力学参数影响药物动力学参数 影响治疗效果影响治疗效果3224小时酸度降小时酸度降低百分比低百分比100204060800奥美拉唑奥美拉唑 20 mg(n=23)Williams 1998Rab(n=23)Williams 1998RAB(n=22)Blanshard 1996Williams et al.Aliment Pharmacol Ther 1998.12:
6、1079-1089.Blanshard et al.Gut.1996;39(suppl 3):A47.Abstract.33Sukegawa et al.,Gut 45(Suppl.5):A105 (1999)纯合子纯合子 EM(n=6)PM(n=6)第第4天胃液天胃液pH值中位数值中位数奥美拉唑奥美拉唑 20mgRab 10mg*p0.01 vs PM*p0.01 vs PM*杂合子杂合子 EM(n=6)纯合子纯合子 EM(n=6)PM(n=6)杂合子杂合子 EM(n=6)34Sukegawa et al.,Gastroenterol 118(Suppl.2):A1310(2000)兰索拉唑
7、兰索拉唑30mgrab10 mg*p0.05 vs PM*p3所占时间百分比所占时间百分比*p3所占时间百分比所占时间百分比(24小时小时pH监测，交叉研究监测，交叉研究)370 0泮托拉唑泮托拉唑奥美拉唑奥美拉唑MUPSMUPS兰索拉唑兰索拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑1 12 23 34 4*p0.05p0.05与其它与其它PPIPPI相比相比Pantoflickova et al.Gastroenterology 2000,118:A1290雷贝拉唑起效最快，第一天抑酸最强雷贝拉唑起效最快，第一天抑酸最强安慰剂安慰剂服药后第服药后第1 1天天2424小时胃内小时胃内pHpH中位数中位数3.43.4
8、2.92.92.22.21.91.91.81.81.31.338 柯美云柯美云 等等 中华内科杂志中华内科杂志 2002 2002年年8 8月第月第4141卷第卷第8 8期期 554 554555555 p0.05时间时间%39时间时间%p 0.005 *柯美云柯美云 等等 中华内科杂志中华内科杂志 2004 2004年年9 9月第月第4343卷第卷第9 9期期 675 67567867840 p0.005 柯美云柯美云 等等 中华内科杂志中华内科杂志 2004 2004年年9 9月第月第4343卷第卷第9 9期期 675 675678678 41 p的时间较的时间较其他其他PPI延长约延长约
9、2小时小时1.Rohss K,et al.Eur J Clin Pharmacol 2004;60(8):531-9.2.Rohss K,et al.Dig Dis Sci 2002;47(5):954-8.7.07.09.79.78.08.07.07.09.89.811.711.79.79.712.012.00.04.08.012.0胃内pH值4的时间（小时）ESO ESO 40mg40mg泮托拉唑40mgESO ESO 40mg40mg兰索拉唑30mgESO ESO 40mg40mg奥美拉唑40mgESO ESO 40mg40mg雷贝拉唑20mgP=0.0182P=0.002n=35p0.
10、001n=115n=36p4的时间(小时)泮托拉唑ESOESO 兰索拉唑ESOESO 雷贝拉唑ESOESO20mg10mg20mg15mg20mg20mgP=0.011n=36P=0.026n=27p4的的时间较其他时间较其他PPI显著延长显著延长2小时小时维持剂量63l耐信服药后第耐信服药后第1天最初天最初5小时，平均胃内小时，平均胃内pH时间时间曲线下面积值显著高于雷贝拉唑曲线下面积值显著高于雷贝拉唑1.Warrington S,et al.Eur J Clin Pharmacol.2006;62:585-591.p=0.0001平均胃内平均胃内pH时间曲线下面积值时间曲线下面积值24名健
11、康受试者随机、交叉接受耐信名健康受试者随机、交叉接受耐信40mg 或或雷贝拉唑雷贝拉唑20mg，间隔，间隔14天洗脱期天洗脱期73440541380 0200004000060000雷贝拉唑雷贝拉唑 耐信耐信 80000n=2440mg20mg64l 信服药后第信服药后第1天，胃内天，胃内pH4的时间较其他的时间较其他PPI延长约延长约2小时小时1.Rohss K,et al.Eur J Clin Pharmacol.2004;60:531-539.2.Rohss K,et al.Drg Dis Sci.2002;47:954-958.胃内胃内pH4的时间（小时）的时间（小时）耐信耐信雷贝拉唑
12、雷贝拉唑耐信耐信奥美拉唑奥美拉唑耐信耐信兰索拉唑兰索拉唑耐信耐信泮托拉唑泮托拉唑p=0.002n=35p0.001n=130p=0.0182n=36p4的时间（小时）的时间（小时）1.Rohss K,et al.Clin Drug Invest.2004;24:1-7.l耐信服药后第耐信服药后第5天，胃内天，胃内pH 4的时间较其他的时间较其他PPI延长约延长约2小时小时 维持剂量持剂量0 02 24 46 68 81010121214141616耐信耐信雷贝拉唑雷贝拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑p=0.011n=36p=0.026n=27p0.0001n=43耐信耐信耐信耐信14.42
13、0mg12.120mg14.320mg12.410mg10.315mg9.520mg66l 目前，埃索美拉唑已成为全球增长目前，埃索美拉唑已成为全球增长速度最快的质子泵抑制剂产品，速度最快的质子泵抑制剂产品，年同比上一年又增长了，已达年同比上一年又增长了，已达到亿美元。到亿美元。l年埃索美拉唑获得年埃索美拉唑获得批准后，阿斯利康以商品名批准后，阿斯利康以商品名“耐信耐信”在在中国推出，并于年月进入中国推出，并于年月进入了全国医保目录，市场得到启动。了全国医保目录，市场得到启动。67Next billion Nexium68l 1、消化性溃疡消化性溃疡l 2、胃食管反流病（胃食管反流病（GERD
14、）l 3、上消化道出血上消化道出血l 4 、胃泌素瘤、胃泌素瘤l 5、其他、其他:药物相关性消化道疾病、药物相关性消化道疾病、l 胰腺炎等胰腺炎等69lDU愈合要求愈合要求 pH 3,每天每天18hlGERD pH 4，每天，每天18h lPU出血出血治疗治疗 pH 6，每天，每天20h l根除根除Hp pH 4，每天，每天18h 70l 理论上胃内理论上胃内PH6.0,PH6.0,才才有助于血小板聚集和凝血，防有助于血小板聚集和凝血，防止血凝块的溶解。止血凝块的溶解。PPIPPI如如奥美拉奥美拉唑（洛赛克）唑（洛赛克）80mg80mg推注加推注加8mg/h8mg/h静滴，静滴，可达这一目的。
15、可达这一目的。71l 非静脉曲张性非静脉曲张性活动性出血活动性出血(如消化性溃疡如消化性溃疡)的首选治疗方的首选治疗方法是内镜下止血法是内镜下止血,同时静脉给同时静脉给予大剂量予大剂量PPI,可显著降低再出可显著降低再出血的发生率血的发生率,并有降低外科手并有降低外科手术率和死亡率的趋势术率和死亡率的趋势.72l目前大多数专家认为目前大多数专家认为:l 大剂量静脉给予大剂量静脉给予PPI作为内镜作为内镜下止血的辅助治疗手段下止血的辅助治疗手段,巳成为消巳成为消化性溃疡的标准治疗化性溃疡的标准治疗.73l有观点认为有观点认为:l内镜检查内镜检查治疗前静脉应用大治疗前静脉应用大剂量剂量PPI,成本
16、效益可能更好成本效益可能更好.74l有关有关PPI的最佳剂量方案、的最佳剂量方案、给药时间及途径还需要进一给药时间及途径还需要进一步验证。步验证。75l急性急性活动性溃疡大出血：活动性溃疡大出血：在内在内镜治疗成功后，镜治疗成功后，奥美拉唑（洛奥美拉唑（洛赛克）赛克）80mg,静脉注射静脉注射,以后以后8mg/h,持续静滴持续静滴72h.l其他情况其他情况:40mg/次次,每日每日1-2次次,静注静注.也可用也可用泮托拉唑泮托拉唑:40mg,每每日日1-2次次,静滴静滴.76la.a.喷酒止血剂；喷酒止血剂；lb.b.注射法注射法：盐水（生理或高渗），血：盐水（生理或高渗），血管收缩剂（肾上腺
17、素管收缩剂（肾上腺素1:10001:1000），硬化），硬化剂、酒精（无水酒精），组织粘合剂。剂、酒精（无水酒精），组织粘合剂。lc.c.热凝法热凝法：电凝、热探头、微波、氩：电凝、热探头、微波、氩光束，光束，Na:YAGNa:YAG激光；激光；ld.d.机械机械：钳夹、尼龙系统结扎。：钳夹、尼龙系统结扎。l 内镜止血可减少再出血率，外科内镜止血可减少再出血率，外科手术及死亡率。手术及死亡率。77l 通常服用标准剂量的通常服用标准剂量的PPI,但需每日但需每日2次用药次用药.若若BAO10mmol/h,则还需增加剂量则还需增加剂量,直到理想的抑酸效果为止直到理想的抑酸效果为止,术术后仍需继续采
18、用抑酸治疗和后仍需继续采用抑酸治疗和维持治疗维持治疗.78l 79GERD是胃内容物反流导致的是胃内容物反流导致的不适症状和不适症状和/或并发症或并发症食管综合征食管外综合征Vakil N et al.Am J Gastroenterol,2006:101;19002080l 我国学者更强调将我国学者更强调将GERD分为分为非糜烂性反流病非糜烂性反流病(NERD)、糜烂、糜烂性食管炎（性食管炎（RE）和）和Barrett食管食管(BE)三种类型三种类型，并认为以上三者，并认为以上三者相对独立。相对独立。l 但至今这个问题在学术界但至今这个问题在学术界仍仍然颇具争论然颇具争论。81l 随着对随着
19、对GERD的认识不断深化，的认识不断深化，中华医学会消化病学分会，根琚中华医学会消化病学分会，根琚我国的实际情况并结合国内、外我国的实际情况并结合国内、外有关文献，公布了有关文献，公布了胃食管反流胃食管反流病治疗共识意见病治疗共识意见（2007年年 西安）。西安）。82 目目标标：方法方法 缓解症状缓解症状 改变生活方式改变生活方式 提高生活质量提高生活质量 药物治疗药物治疗 治愈治愈食管食管炎炎 内镜治疗内镜治疗 予防予防复发和复发和并发症并发症 手术治疗手术治疗 83l GERD的抗酸剂用法：的抗酸剂用法：l 上世纪上世纪90年代，当时的年代，当时的治治疗以治愈食管糜烂为目的疗以治愈食管糜
20、烂为目的，这，这样在治疗方法上产生了样在治疗方法上产生了“step up”(渐渐增法增法)与与“step down”(渐渐减法减法)二种方案二种方案.84l 前者主张初始治疗用的抑前者主张初始治疗用的抑酸药由弱到强酸药由弱到强,剂量由小到剂量由小到大大,至至症状消失与食管糜烂愈合症状消失与食管糜烂愈合;后者后者则反之。则反之。实践证明，无论在控实践证明，无论在控制病情与经济学上均制病情与经济学上均认为后者认为后者比比前者为优。前者为优。目前推荐采用递减目前推荐采用递减法。法。85 GERDGERD初始治疗初始治疗(PPI)(PPI)渐减法渐减法：足量：足量减量减量按需按需使用使用 渐减法渐减法
21、：符合药物经济学：符合药物经济学 费用更合理费用更合理 86 反流病的诊治策略改变反流病的诊治策略改变OldNew87 反流病治疗方案反流病治疗方案 维持治疗维持治疗初始治疗初始治疗88l 新新一代一代PPI是目前是目前治疗治疗 GERD最主要最主要的首选药物的首选药物 89l维持胃内维持胃内pH4是改善症状和提高治愈率的关键是改善症状和提高治愈率的关键1.Jonelson Johnson.Gut.1989;30:1523-1525.2.Bell NJ et al.Digestion.1992;51:59-67.2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22胃内胃内pH4的时间（小时
22、）的时间（小时）8周反流性食管炎周反流性食管炎RE愈合率愈合率()020406080100l胃内胃内pH值维持在值维持在4以上的时间与以上的时间与8周后患者的治愈率呈线性相关，周后患者的治愈率呈线性相关，l时间越长，治愈率越高时间越长，治愈率越高90缓解症状缓解症状治愈食管炎治愈食管炎轻或中度GERD RENERD BEH2RA或或PPIPPIPPIRE+BEPPI大剂量大剂量？91l耐信迅速缓解耐信迅速缓解GERD症状，用药第症状，用药第1天立即起效天立即起效1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中华消化杂志中华消化杂志.2007;689-690.2.Ri
23、chter JE,et al.Am J Gastroenterol 2001;96:65665.3.Kahrilas PJ,et al.Aliment Pharmacol Ther.2000;14:1249-58.(n=2425)(n=1247)0 05 5101015152020252530303535404045455050Richter，et alKahrilas P.J.，et al 奥美拉唑奥美拉唑40mg,qd20mg,qdp 0.0005耐信耐信用用药第药第1 1天烧心症状缓解的患者天烧心症状缓解的患者(%)45%45%p=0.01332%32%47%47%37%37%921.中
24、华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中华消化杂志.2007;689-690.2.Pace F et al.Aliment Pharmacol Ther.2005 Aug 15;22(4):349-56.l451个中心、个中心、6017名名GERD患者，耐信患者，耐信40mg治疗治疗4周后，周后，QOLRAD评分显著提高评分显著提高QOLRAD:Quality of life in reflux and dyspepsia,胃食管反流及消化不良的生活质量量表胃食管反流及消化不良的生活质量量表 评分越低，对患者生活质量影响越大*p0.0001睡眠睡眠社会社会/生理生理0 01 12 23 34 45
25、 56 67 7情绪情绪进食进食活动活动基线基线耐信治疗耐信治疗4 4周后周后*QOLRAD评分93l大规模临床研究显示：耐信大规模临床研究显示：耐信 40mg治疗反流性食管炎治疗反流性食管炎(RE)4周和周和8周愈周愈合率均显著高于奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑合率均显著高于奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中华消化杂志中华消化杂志.2007;689-6902.Kahrilas PJ,et al.Aliment Pharmacol Ther.2000;14:1249-1258.3.Castell DO,et al.Am J G
26、astroenterol.2002;97:575-583.4.Labenz,et al.Aliment Pharmacol Therap.2005;21:739-746.Kahrilas et aln=1247Castell et aln=5241Labenz et aln=3161第第4周周第第8周周第第8周周第第4周周第第8周周第第4周周耐信耐信奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑 泮托拉唑泮托拉唑*P0.05*P0.001*P=0.0001愈合率（）愈合率（）*10064.775.174.575.979.48188.89294.192.695.586.96090*708094l 目的目的 巩
27、固疗效巩固疗效 予防复发予防复发 方法方法 用用最小的剂量达最小的剂量达 到长期治愈的目标，到长期治愈的目标，l 治疗应个体化治疗应个体化95维持治疗维持治疗方法方法 停药后半年停药后半年80-90%复发复发原剂量或原剂量或减量维持减量维持间歇用药间歇用药按需治疗按需治疗PPI96l一项一项3170名反流性食管炎名反流性食管炎(RE)患者的随机双盲、多中心平行对照研究患者的随机双盲、多中心平行对照研究显示：耐信维持治疗效果更具优势显示：耐信维持治疗效果更具优势2 1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中华消化杂志.2007;689-6902.Labenz J,et al.Aliment ph
28、armacol Ther.2005;22(9):803-11020406080100耐信耐信40mg qd泮托拉唑泮托拉唑40mg qd P3每天持续每天持续12小时以上即可小时以上即可，故临床上常用抗酸剂、，故临床上常用抗酸剂、H2RA或者或者PPI 12周可达到治疗要求。周可达到治疗要求。106l 抑酸是治疗胃食管反流病的关键，对抑酸是治疗胃食管反流病的关键，对于于GERD抑酸要求较高，需达到抑酸要求较高，需达到pH4每每天持续天持续18小时以上小时以上，临床上对于，临床上对于GERD治疗首先需以标准剂量治疗首先需以标准剂量PPI进行进行8周初始周初始治疗并且需要长期维持来达到治疗目标。治
29、疗并且需要长期维持来达到治疗目标。107l 综上所述，具有典型烧心、反流症状的患者综上所述，具有典型烧心、反流症状的患者内镜检查诊断慢性胃炎的基础上，如果患者内镜检查诊断慢性胃炎的基础上，如果患者GerdQ评分大于评分大于8分应合并诊断胃食管反流分应合并诊断胃食管反流病，病，并且需要按照并且需要按照GERD治疗的原则进行正规治疗。治疗的原则进行正规治疗。临床上如果以慢性胃炎的治疗策略治疗临床上如果以慢性胃炎的治疗策略治疗GERD患者，胃内患者，胃内pH得不到较好的控制，容易出现得不到较好的控制，容易出现夜间酸突破夜间酸突破。短期：症状得不到控制、。短期：症状得不到控制、生活质生活质量得不到改善
30、；长期：症状容易复发、量得不到改善；长期：症状容易复发、食管腺食管腺癌风险也增加。癌风险也增加。108l 1、促动力药：多潘立酮、莫沙比利、促动力药：多潘立酮、莫沙比利、依托必利等，在轻症依托必利等，在轻症GERD患者中缓解患者中缓解症状的疗效与症状的疗效与H2RA相当。相当。l 2、针对改善、针对改善TLESR的的治疗：治疗：如胆囊如胆囊收缩素（收缩素（CCK）A受体抗体氯谷胺、受体抗体氯谷胺、-氨氨基丁酸激动剂氯苯氨丁酸等，这类药物基丁酸激动剂氯苯氨丁酸等，这类药物临床应用较少。临床应用较少。109l 尽管动力异常是尽管动力异常是GERD的发病基的发病基础，但目前尚未研制出有效的靶点础，但
31、目前尚未研制出有效的靶点药物，同时它也不药物，同时它也不一一定是导致定是导致GERD的惟一原因，故仅在的惟一原因，故仅在抑酸药治疗效抑酸药治疗效果不佳时，考虑联合应用促动力药果不佳时，考虑联合应用促动力药特别是对伴有胄排空延迟的患者特别是对伴有胄排空延迟的患者。110 赞成用药赞成用药：促胃肠动力药物如：吗丁啉：促胃肠动力药物如：吗丁啉（多巴胺受体阻滞剂）、莫沙必利（多巴胺受体阻滞剂）、莫沙必利（5HT4激动剂激动剂）等，能）等，能增加食管及胃肠蠕动增加食管及胃肠蠕动，增，增加加下食管括约肌压力和胃食管排空速度下食管括约肌压力和胃食管排空速度，对胃食管反流病治疗有效。对胃食管反流病治疗有效。反
32、对用药：反对用药：临床观察表明促胃肠动力药临床观察表明促胃肠动力药物对治疗物对治疗Gerd毫无作用，而且增加用费，毫无作用，而且增加用费，故主张不用促动力药。故主张不用促动力药。111 吗丁啉吗丁啉与多巴胺与多巴胺2 2受体（受体（D D2 2）结合）结合 提高下食管提高下食管括约肌压力括约肌压力协调下食管括约协调下食管括约肌与胃的运动肌与胃的运动防止胃防止胃食管反流食管反流提高胃窦提高胃窦的收缩力的收缩力协调近端胃与协调近端胃与远端胃的运动远端胃的运动加速胃排空加速胃排空增强胃窦十二增强胃窦十二指肠收缩力指肠收缩力协调胃窦幽门协调胃窦幽门与十二指肠运动与十二指肠运动防止十二防止十二指肠胃反流
33、指肠胃反流阻断多巴胺对消化道平滑肌的抑制作用阻断多巴胺对消化道平滑肌的抑制作用112 层状网络晶格结构 中和胃酸 结合胆盐 粘膜保护作用113反对反对HP根除：根除：l近年来临床上观察到消化性溃疡及胃炎患者，行近年来临床上观察到消化性溃疡及胃炎患者，行Hp根根除治疗后除治疗后,反流性食管炎发病率有所增高反流性食管炎发病率有所增高,故有人认为故有人认为Hp 感染为反流性食管炎的保护性因素，其机制为感染为反流性食管炎的保护性因素，其机制为Hp 引起胃的炎性反应引起胃的炎性反应,长期作用引起萎缩性胃炎长期作用引起萎缩性胃炎,从而使胃从而使胃酸生成减少酸生成减少,减轻了胃液反流对食管粘膜的刺激和损伤减
34、轻了胃液反流对食管粘膜的刺激和损伤,因此可减轻反流性食管炎，在单纯的反流性食管炎患因此可减轻反流性食管炎，在单纯的反流性食管炎患者无合并症时，根除者无合并症时，根除HP治疗应慎重治疗应慎重.赞成赞成HP根除：根除：lHp 感染可使胃内的感染可使胃内的Vit c合成减少，使亚硝酸盐增多，合成减少，使亚硝酸盐增多，有致癌的作用。有致癌的作用。l当当Gerd合并有消化性溃疡，糜烂出血时，应根除合并有消化性溃疡，糜烂出血时，应根除HP。114115HeartburnPPI试验有效PPI试验不满意pH监测异常监测异常或或症状反流相关症状反流相关pH监测正常监测正常症状反流不相关症状反流不相关内镜内镜 动
35、力阻抗（动力阻抗（pH)GERD or NERD相关烧心相关烧心FH+116l 从从CYP2C19基因型基因型l看氯吡格雷与看氯吡格雷与PPI的应用的应用117l 日前在日前在“第第54届美国心脏病学会届美国心脏病学会年会年会”上，两项被誉为心血管治疗领上，两项被誉为心血管治疗领域十年来最重大的临床研究试验结域十年来最重大的临床研究试验结果正式发表。研究结果显示：抗血果正式发表。研究结果显示：抗血小板药物氯吡格雷小板药物氯吡格雷(75mg每日一次每日一次)联合标准阿司匹林治疗，对于急性联合标准阿司匹林治疗，对于急性心肌梗死心肌梗死(ST段抬高型段抬高型心肌梗死心肌梗死)的的患者显著有益。患者显
36、著有益。118l 但同时令研究人员感到担心但同时令研究人员感到担心的一件事是，两种抗血小板药的的一件事是，两种抗血小板药的联合使用，可以预见的可能出现联合使用，可以预见的可能出现的一个的一个“副作用副作用”就是发生严重的就是发生严重的出血，因为抗血小板药物会抑制出血，因为抗血小板药物会抑制血小板的功能，从而造成患者凝血小板的功能，从而造成患者凝血机制障碍。血机制障碍。119l PPI降低氯吡格雷的益处降低氯吡格雷的益处:研研究显示，氯吡格雷联用究显示，氯吡格雷联用PPI者，因者，因急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACS）再入院）再入院危险增加危险增加，氯吡格雷联用，氯吡格雷联用PPI增增加患者
37、再梗危险。有研究者担心加患者再梗危险。有研究者担心如果不加选择地加用如果不加选择地加用PPI，有可能，有可能导致每年心梗再发患者激增。导致每年心梗再发患者激增。120l 因为这两种药物在肝脏内均经细胞色因为这两种药物在肝脏内均经细胞色素素P450酶途径代谢。氯吡格雷本身不具酶途径代谢。氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，它须经过肝脏细胞色有抗血小板活性，它须经过肝脏细胞色素素P450氧化才能成为有活性的抗血小板氧化才能成为有活性的抗血小板物质，物质，其中其中CYP2C19的活性对氯吡格雷的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用。的抗血小板效应起决定性作用。121众矢之的众矢之的CYP2C19氯吡
38、格雷是前体药，肝酶氯吡格雷是前体药，肝酶CYP2C19CYP2C19的的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用定性作用大多数大多数PPI(PPI(包括奥美拉唑包括奥美拉唑,埃索美拉埃索美拉唑唑,兰索拉唑及泮托拉唑兰索拉唑及泮托拉唑)均依赖均依赖CYP2C19CYP2C19代谢代谢PPIPPI因竞争抑制肝酶因竞争抑制肝酶CYP2C19CYP2C19，而影，而影响抗血小板药物的效应响抗血小板药物的效应Drug Safety 2006,29:769-784中国医学论坛报，中国医学论坛报，2009年年3月月12日日122J Am Coll Cardiol.2008,2
39、2;51(3):256-60.124例患者随机分成两组：阿司匹林（75mg/d）+氯吡格雷（75mg/d）+安慰剂组 阿司匹林（75mg/d）+氯吡格雷（75mg/d）+奥美拉唑(20mg/d）分别于第1和7天检测反映血小板功能的特异性指标磷酸化VASP氯吡格雷+安慰剂氯吡格雷+奥美拉唑第一天第七天血小板活性指数（%）P0.0001OCLA研究研究123全球每年有几百万例患者接受冠脉支架置入或全球每年有几百万例患者接受冠脉支架置入或发生心梗，其中大多数需接受阿司匹林联合氯发生心梗，其中大多数需接受阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗吡格雷抗血小板治疗加拿大医学会杂志加拿大医学会杂志(CMAJ,20
40、09,180(7):713)及及美国医学会杂志美国医学会杂志(JAMA,2009,301(9):937)发表的发表的2项大规模回项大规模回顾性研究均显示：抗血小板药物氯吡格雷与顾性研究均显示：抗血小板药物氯吡格雷与PPI联用会增加心血管事件发生风险联用会增加心血管事件发生风险此后美国此后美国FDA也发出警告，提醒医生警惕两药也发出警告，提醒医生警惕两药联用的风险联用的风险中国医学论坛报，2009年5月21日124既往无心血管事件的患者既往有心血管事件的患者氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年发生率（%）主要不良心血管事件1年发生率（%）氯吡格雷+PPI氯吡格雷Circulation.
41、2008;118:S_815.OR 1.79OR 1.86随访1年:氯吡格雷组9862例，氯吡格雷+PPI组4521例主要心血管不良事件：脑卒中、心肌梗死、心绞痛住院、CABGCREDO 研究研究125JAMA.2009,4;301(9):937-44.终点终点事件数事件数(%)校正后比值比校正后比值比(OR)(95%CI)氯吡格雷不伴氯吡格雷不伴PPI(n=2961)氯吡格雷伴氯吡格雷伴PPI(n=5244)主要终点主要终点 因因ACS所致死亡或再次住所致死亡或再次住院院 615(20.8%)1561(29.8%)1.25(1.11-1.41)次要终点次要终点 因因ACS再次住院再次住院20
42、5(6.9%)764(14.6%)1.86(1.57-2.20)ACS患者出院后随访中的不良事件患者出院后随访中的不良事件美国一项研究：对美国一项研究：对2003年年2006年来自年来自127所医院的所医院的8205例出院后使用氯例出院后使用氯吡格雷治疗的吡格雷治疗的ACS(急性冠脉综合征急性冠脉综合征)患者进行了回顾性分析患者进行了回顾性分析126JAMA.2009;301(9):909 127l 严格掌握抗血小板治疗适应严格掌握抗血小板治疗适应证证：对于一级预防，患者需长期使：对于一级预防，患者需长期使用抗血小板药物，应严格评估风险用抗血小板药物，应严格评估风险与益处。对于二级预防，所有无
43、禁与益处。对于二级预防，所有无禁忌证者均需使用阿司匹林，若患者忌证者均需使用阿司匹林，若患者存在阿司匹林过敏，应用氯吡格雷存在阿司匹林过敏，应用氯吡格雷替代。但是，对于慢性稳定性心绞替代。但是，对于慢性稳定性心绞痛的二级预防，不主张使用双联抗痛的二级预防，不主张使用双联抗血小板治疗。血小板治疗。128l 识别高危患者识别高危患者：区分高危和非高危患：区分高危和非高危患者者,对于高危患者，对于高危患者，“按需（间断或必要时）按需（间断或必要时）”使用使用PPI。对于与氯吡格雷联用时。对于与氯吡格雷联用时PPI的选的选择，理论上择，理论上雷贝拉唑最佳雷贝拉唑最佳，但需循证证据证，但需循证证据证实。
44、实。现有研究提示泮托拉唑效果较好。现有研究提示泮托拉唑效果较好。对对于非高危患者，以及高危患者在停用于非高危患者，以及高危患者在停用PPI间间期，可使用黏膜保护剂期，可使用黏膜保护剂(如瑞巴派特等如瑞巴派特等)、H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。129l 对所有接受抗血小板治疗者，对所有接受抗血小板治疗者，都需进行出血监测，及早发现出都需进行出血监测，及早发现出血迹象，必要时行内镜检查。血迹象，必要时行内镜检查。一一旦发现患者有出血迹象，加用旦发现患者有出血迹象，加用PPI，继续密切监测，若仍有出血，需继续密切监测，若仍有出血，需积极处理（如停用抗血小板药物积极处理（如停用抗血小板药物或内镜干预）。
45、或内镜干预）。130131谢谢 谢谢132l根据根据我国的实际情况并结合国内、我国的实际情况并结合国内、外有关文献，提出了我国的外有关文献，提出了我国的GERD治治疗疗共识意见。共识意见。也是中国宣布的也是中国宣布的GERD首首部治疗共识意见部治疗共识意见,首次提供了首次提供了GERD治疗治疗的权威依据的权威依据.133 目目标标：方法方法：缓解症状缓解症状 改变生活方式改变生活方式 治愈治愈食管食管炎炎 药物治疗药物治疗 提高生活质量提高生活质量 内镜治疗内镜治疗 予防予防复发和复发和并发症并发症 手术治疗手术治疗 134 （一）一）生活方式改变生活方式改变：（1 1）睡觉时宜抬高床头）睡觉
46、时宜抬高床头15-20cm(15-20cm(用枕用枕头抬高头部无效头抬高头部无效)；避免穿紧身衣服，餐；避免穿紧身衣服，餐后保持直立位。保持大便通畅。后保持直立位。保持大便通畅。（2 2）调整饮食习惯：以高蛋白、高纤）调整饮食习惯：以高蛋白、高纤维素，低脂肪饮食为宜，改变快食习惯，维素，低脂肪饮食为宜，改变快食习惯，少食多餐。睡前少食多餐。睡前2-32-3小时不进食，避免烟小时不进食，避免烟酒、浓茶、咖啡、巧克力、可乐等，建酒、浓茶、咖啡、巧克力、可乐等，建议咀嚼口香糖，促进唾液分泌，加强食议咀嚼口香糖，促进唾液分泌，加强食管清除能力，并可中和反流的酸性或碱管清除能力，并可中和反流的酸性或碱性
47、内容物。性内容物。135l 研究认为饱餐后反流明显增加，研究认为饱餐后反流明显增加，可能与进食后一过性可能与进食后一过性LESLES松弛有关松弛有关,白白天反流多者可能与天反流多者可能与TLESRTLESR有关有关,夜间与夜间与LESLES低张关系更大。低张关系更大。l避免使用降低避免使用降低LESLES压力及影响食管压力及影响食管动力的药物，如抗胆碱能药，茶碱类、动力的药物，如抗胆碱能药，茶碱类、钙通道阻滞剂，钙通道阻滞剂，受体兴奋剂，安定受体兴奋剂，安定类，硝酸盐类药物，多巴胺和前列腺类，硝酸盐类药物，多巴胺和前列腺素素E1E1等。等。l(4)(4)体质量超重是体质量超重是GERD的危险因
48、素的危险因素,减轻减轻体重可减少患者反流症状体重可减少患者反流症状.136l （二）二）抑制胃酸分泌是目前治疗抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的主要措施的主要措施,包括初始与维持包括初始与维持治疗两个阶段。治疗两个阶段。l 多种因素参与多种因素参与GERD的发病，反的发病，反流至食管的胃酸是主要致病因素。流至食管的胃酸是主要致病因素。食管损伤程度与酸了暴露时间呈正食管损伤程度与酸了暴露时间呈正相关。抑制胄酸的药物包括相关。抑制胄酸的药物包括H2RT和和PPI。137l1、初始治疗：目的是尽快缓解症状，、初始治疗：目的是尽快缓解症状，治愈食管炎：治愈食管炎：l （）（）2RA：仅适用于轻至中度：仅
49、适用于轻至中度GERD治疗，食管炎愈合率为治疗，食管炎愈合率为50%-60%，烧心症状缓解率，烧心症状缓解率50%。但缓。但缓解时间短，且解时间短，且4-6周后大部分患者出周后大部分患者出现药物耐受，长期疗效不佳。现药物耐受，长期疗效不佳。138l （2）PPI抑酸能力强抑酸能力强，是，是GERD治疗中最常治疗中最常用用的药物：目前国内共的药物：目前国内共有五种有五种PPI可供选用（可供选用（奥美拉唑、兰奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑）。索美拉唑）。新一代新一代PPI具有更强的具有更强的抑酸作用抑酸作用。139l （3）伴有食管炎的）伴有食管炎
50、的GERD治治疗疗首选首选PPI：内镜下：内镜下4、8周愈合周愈合率分别为率分别为80%和和90%左右，标准左右，标准剂量，疗程剂量，疗程8周。部分症状控制周。部分症状控制不满意时可加大剂量或换一种不满意时可加大剂量或换一种PPI。140l （4）NERD治疗的主要药物是治疗的主要药物是PPI：PPI对对缓缓解解NERD患者烧心症状的疗患者烧心症状的疗效低于糜烂性食管炎患者，但优于效低于糜烂性食管炎患者，但优于H2RA及促动力药；及促动力药；l 对对NERD患者，应用患者，应用PPI治疗的时治疗的时限尚未明确。限尚未明确。但不应少于但不应少于8周。对疗周。对疗效不满意者应进一步寻找影响效不满意
