1、马巧玲马巧玲pivkaii的临床应用介绍1原发性肝细胞癌是全球第大常见恶性肿瘤，占肿瘤致死原原发性肝细胞癌是全球第大常见恶性肿瘤，占肿瘤致死原因的第位因的第位全球每年有超过万人患有肝癌，其中一半以上在中国全球每年有超过万人患有肝癌，其中一半以上在中国95%HBV(+)95%HBV(+)，84.5%84.5%肝硬化肝硬化目前目前,中国肝癌每年新发病例超过中国肝癌每年新发病例超过3535万万,中国肝癌发病占肿瘤中国肝癌发病占肿瘤第第3 3位，死亡列第二位位，死亡列第二位,且持续快速上升且持续快速上升早期诊断率只有早期诊断率只有3030,确诊时多数病人已进入中晚期确诊时多数病人已进入中晚期pivka
2、ii的临床应用介绍2维生素维生素K缺乏或拮抗剂缺乏或拮抗剂-II诱导产生的蛋白诱导产生的蛋白(Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II)脱脱-羧基凝血酶原羧基凝血酶原Des-gamma-carboxy prothrombin(DCP)T1/2：60H（2.5天）天）3COOH-NH-CH-CO-CH2CH2COOH-NH-CH-CO-CH2CH2COOH-NH-CH-CO-CH2CHHOOC凝血酶原前体凝血酶原前体正常凝血酶原正常凝血酶原异常凝血酶原异常凝血酶原VitKVitKPIVKA-II肝细胞内肝细胞内pivkaii的临床
3、应用介绍34疾病病情备注肝细胞癌酒精性肝硬化Vitamin K摄取不足闭塞性黄疸Vitamin K在肠道中的吸收抑制肝内胆汁淤积华法林的给药Vitamin K循环受抑头孢烯类抗生素的给药肝细胞癌之外的肝细胞癌之外的PIVKA-II高值病例几乎都由高值病例几乎都由Vitamin K缺乏引起缺乏引起需特别注意华法林给药患者需特别注意华法林给药患者(数千数千-数万数万mAU/ml)pivkaii的临床应用介绍4Howard A.Liebman,等等:在经活检确实为肝细胞癌的在经活检确实为肝细胞癌的76个患者中，我们发现有个患者中，我们发现有69个患者个患者(91%)的血的血清含有脱清含有脱-羧基凝血
4、酶原，一种异常的凝血酶原羧基凝血酶原，一种异常的凝血酶原(异常凝血酶原的平均水平异常凝血酶原的平均水平为为900ng/ml)。相反，在慢性活动性肝炎患者。相反，在慢性活动性肝炎患者(平均水平平均水平 10ng/ml)或转移性肝或转移性肝癌患者癌患者(平均水平平均水平 42ng/ml)中，异常凝血酶原的水平很低，且在正常人中检中，异常凝血酶原的水平很低，且在正常人中检测不到。测不到。在在5个使用维生素个使用维生素K治疗的患者中，异常凝血酶原含量没有降低，治疗的患者中，异常凝血酶原含量没有降低，说明它的出现并不是因为维生素说明它的出现并不是因为维生素K缺乏导致。行肿瘤手术切除术的缺乏导致。行肿瘤手
5、术切除术的2名患者名患者和和1名使用化疗的患者，其血清异常凝血酶原浓度显著降低，而在疾病复发名使用化疗的患者，其血清异常凝血酶原浓度显著降低，而在疾病复发后又随之增加。血清甲胎蛋白的含量与异常凝血酶原水平基本不具相关性。后又随之增加。血清甲胎蛋白的含量与异常凝血酶原水平基本不具相关性。在在76名患者中，经异常凝血酶原和名患者中，经异常凝血酶原和甲甲胎蛋白的联合检测，有胎蛋白的联合检测，有64名患者名患者(84%)确诊为肝细胞癌。异常凝血酶原在原发性肝癌的实验室诊断中是有用的。确诊为肝细胞癌。异常凝血酶原在原发性肝癌的实验室诊断中是有用的。(N Engl J Med 1984;310:14273
6、1.)pivkaii的临床应用介绍5PIVKA-II的浓度的浓度(正常人正常人,肝细胞癌肝细胞癌,慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎,转移性肿瘤转移性肿瘤)(Liebeman,HA:New.Eng.J.Med.,310,1427,1984)PIVKA-II(ng/mL)N=23N=76N=28N=17正常正常HCCM.Carcinoma100,00010,0001,0001002030030CAHpivkaii的临床应用介绍6Motohara K.,et al,Effect of vitamin K administration on acarboxy prothrombin(PIVKA-II)le
7、vels in newborns,Lancet,2,242-244,1985 Liebman H.A.,et al,Des-carboxy(abnormal)prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma,NEJM,310,1427,1984Fujiyama S.,et al.,Plasma abnormal prothrombin as a marker of hepatocellular carcinoma,Cancer,61,1621,1988 Kuromatsu R.,Tanikawa K.,et al
8、.,Usefulness of ED036 kit for measuring serum PIVKA-II levels insmall HCC Journal of Gastroenterology,32,507,1997 CLEIACLEIA:酶促化学发光免疫测定酶促化学发光免疫测定pivkaii的临床应用介绍7 监测监测&诊断诊断 治疗评估及治疗评估及预预后判断后判断 治疗后随访跟踪：复发、转移治疗后随访跟踪：复发、转移pivkaii的临床应用介绍8 组织学组织学 活体组织检查活体组织检查 影像学影像学 超声波检查超声波检查 CT 血管造影术血管造影术 等等等等 肿瘤标志物肿瘤标志物甲
9、胎蛋白（甲胎蛋白（AFP）PIVKA-II 甲胎蛋白异质体甲胎蛋白异质体（AFP-L3）pivkaii的临床应用介绍9 对乙型肝炎、丙型肝炎或对乙型肝炎、丙型肝炎或HCC相相关的慢性肝病患者，每关的慢性肝病患者，每3-6个月跟踪监个月跟踪监测一次超声波检查和肿瘤标志物测一次超声波检查和肿瘤标志物(AFP&PIVKA-II)，以，以进行进行HCC的早期诊的早期诊断断pivkaii的临床应用介绍10日本肝病学会日本肝病学会超声发现一个结节超声发现一个结节动态动态CT/MRI典型的肝典型的肝细胞癌图像细胞癌图像非典型非典型HCC图图像像无病变无病变肿瘤直径肿瘤直径2cm?间隔间隔3个月随访一次个月随
10、访一次 CT血管造影血管造影 肝特异对比增强肝特异对比增强MRI 对对比超声比超声肝肝肿肿瘤活瘤活检检肝肝细胞癌细胞癌转为常规监测转为常规监测肿瘤增长或肿瘤标记物肿瘤增长或肿瘤标记物水平升高水平升高肿瘤无增长或消失肿瘤无增长或消失HCC的确的确诊诊YesNopivkaii的临床应用介绍11日期AFP(ng/ml)PIVKA-II(mAU/ml)2013/1/83172013/3/193202013/4/233332013/6/44562013/6/20MRI(16mm HCC)2013/7/29822013/7/179702013/7/24肝部分切除2013/8/64142013/8/1331
11、32013/9/1721845岁岁 女性女性HBV,CH-LC-HCCHBV引起肝硬化引起肝硬化2013/6/4 PIVKA值上升，值上升，经经MRI检查发现肝脏检查发现肝脏S4区区有直径有直径16mm的的HCC2013/7/24 在腹腔镜下进在腹腔镜下进行了肝部分切除手术行了肝部分切除手术术后，术后，PIVKA阴性，未见阴性，未见HCCpivkaii的临床应用介绍12日期AFP(ng/ml)PIVKA-II(mAU/ml)2013/3/256282013/4/235832013/5/136722013/6/2181312013/6/27CT(14mm HCC)2013/7/261010120
12、13/8/19982013/8/2RFA2013/9/463976岁岁 女性女性HCV,CH-LC-HCCHCV引起肝硬化引起肝硬化2013/4/23 PIVKA上升上升2013/6/27 经经MRI检查发现肝检查发现肝脏脏S4区区有直径有直径14mm的的HCC2013/8/2 RFA治疗治疗治疗后，治疗后，PIVKA转阴，未见转阴，未见HCCpivkaii的临床应用介绍13慢性肝炎慢性肝炎HCC的年发病率的年发病率1.50.53.07.0F1 肝硬化肝硬化HCC正常正常20-30%0正常正常肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎F2 F3HCCpivkaii的临床应用介绍14(T.Kumada,201
13、0)100/71(0.0%)10 2030 4050 6070 80(%)01/90(1.1%)0/13(0.0%)0/14(0.0%)18/82(22.0%)慢性肝炎慢性肝炎(n=71)肝硬化肝硬化(n=90)腺瘤性增生腺瘤性增生(n=13)早期早期HCC(n=14)晚期晚期HCC(n=82)pivkaii的临床应用介绍15(T.Kumada,2010)10100 1,000 10,000(mAU/ml)400/71(0.0%)2/90(2.2%)0/13(0.0%)2/14(14.3%)39/82(47.6%)慢性肝炎慢性肝炎(n=71)肝硬化肝硬化(n=90)腺上皮增生腺上皮增生(n=1
14、3)早期早期HCC(n=14)晚期晚期HCC(n=82)pivkaii的临床应用介绍16(T.Kumada,2010)1101001,00010,000(ng/ml)202009/71(12.7%)17/90(18.9%)5/13(38.5%)3/14(21.4%)37/82(45.1%)慢性肝炎慢性肝炎(n=71)肝硬化肝硬化(n=90)腺上皮增生腺上皮增生(n=13)早期早期HCC(n=14)晚期晚期HCC(n=82)pivkaii的临床应用介绍17【HCC群群】HCC:121例例【非非HCC群群】LC:43例例 CH:74例例曲线下面积曲线下面积PIVKA 0.795AFP 0.637
15、p40 mAU/ml)AFP(20 ng/ml)肿瘤大小均值阳性率均值阳性率3cm(n=100)31774%47148%3-5cm(n=53)133883%73957%5cm(n=74)268096%782765%AFP(Yong-Hyun Baek,2009)pivkaii的临床应用介绍27 手手术术切除切除 局部切除局部切除 超声引导下经皮肝穿刺酒精注射术（超声引导下经皮肝穿刺酒精注射术（PEIT）射频消融术（射频消融术（RFA）肝动脉栓塞（肝动脉栓塞（TACE）化疗化疗-索拉非尼索拉非尼 放疗放疗(离子束离子束)移植移植HCC的治疗的治疗pivkaii的临床应用介绍28HCC支持性治疗支
16、持性治疗索拉非尼索拉非尼TACE根除性治疗根除性治疗A-C期期早期早期(A)中期中期(B)进展期进展期(C)终末期终末期(D)极早期极早期(0)0期期D期期西方国家西方国家日本日本30%20%40%10%62%32%6%(M.Kudo,Liver Cancer;1:141,2012)Barcelona Clinic Liver Classification pivkaii的临床应用介绍29欧洲专家组的策略建欧洲专家组的策略建议，目的为通过优化议，目的为通过优化病毒性肝炎的管理更病毒性肝炎的管理更好地控制肝癌。好地控制肝癌。日本在日本在1980年推出其为年推出其为HCC患者患者制定的筛查方案，那
17、时制定的筛查方案，那时HCC患者患者的的5年生存率为年生存率为5.1%。随着筛查方。随着筛查方案的推行和案的推行和HCC治疗方面取得的治疗方面取得的进展，在过去的进展，在过去的15年里，年里，HCC患患者的生存率从者的生存率从5.1%提高到提高到42.7%。pivkaii的临床应用介绍30PIVKA-IIAFP(mAU/mL)(ng/mL)after104102before10310210103afterbeforeSakon M.,Monden M.et al.,Jpn J Gastroenterol Surg 91,588-593,1990pivkaii的临床应用介绍31(%)(K.Miy
18、atani:Rinsho&Kenkyu 88:969-973,2011)PIVKA-II 300mAU/ml(n=106)P=0.0003存活率存活率806040200012345(y)肝切除后的年数肝切除后的年数pivkaii的临床应用介绍32(K.Miyatani,2011)移植后的年数移植后的年数PIVKA-II 300mAU/ml(n=24)5P0.000102040608043210100pivkaii的临床应用介绍33HCC患者患者肝部分切除后肝部分切除后PIVKA II和和AFP的变化的变化(K.Miyatani:Rinsho&Kenkyu 88:969-973,2011)AFP
19、PIVKA-II肿瘤标志物水平肿瘤标志物水平0100200300400500最初最初术后术后6个月个月12个月个月18个月个月24个月个月时间时间pivkaii的临床应用介绍34HCC患者患者肝脏移植后肝脏移植后PIVKA-II和和AFP的变化的变化1234(y)肝移植肝移植肝切除肝切除 TACETACEPIVKA-IIAFPPIVKA-II(mAU/ml)AFP(ng/ml)10050005001,0001,5005移植后的年数移植后的年数复发复发(K.Miyatani:Rinsho&Kenkyu 88:969-973,2011)pivkaii的临床应用介绍35PIVKA-II对于对于HCC的管理是的管理是一个非常有用的肿瘤标志物一个非常有用的肿瘤标志物pivkaii的临床应用介绍36
