1、奥施康定奥施康定 研究与实践进展及在研究与实践进展及在癌痛规范化治疗中的作用癌痛规范化治疗中的作用奥施康定研究与临床实践进展1INCB Report 2010INCB Report 2010全球管控麻醉药品的可获得性报告：全球管控麻醉药品的可获得性报告：确保医学和研究为目的之药物可获得性！确保医学和研究为目的之药物可获得性！Availability of Internationally Controlled Availability of Internationally Controlled Drugs:Drugs:Ensuring Adequate Access for Medical an
2、d Ensuring Adequate Access for Medical and Scientific PurposesScientific Purposes奥施康定研究与临床实践进展2Consumption of Narcotic Drugs Consumption of Narcotic Drugs 2007-20092007-2009CountryCountryMorphineMorphine(DDD)(DDD)OxycodoneOxycodone(DDD)(DDD)AmericaAmerica2060206059625962AustraliaAustralia13811381236
3、72367EuropeEurope398398288288ChinaChina17172 2DDD，Defined daily doses for statistical purposes per million inhabitants per day 每百万居民每日统计学限定日剂量每百万居民每日统计学限定日剂量奥施康定研究与临床实践进展3OxyContinOxyContinHistory Society and CultureHistory Society and Culture奥施康定研究与临床实践进展4 半合成阿片，半合成阿片，19161916年首次由德国研制成功，有记年首次由德国研制成
4、功，有记载的临床使用为载的临床使用为19171917年。年。近年羟考酮的临床处方量快速增加，国际麻醉药近年羟考酮的临床处方量快速增加，国际麻醉药品管理局品管理局20092009年公布的数据显示：年公布的数据显示：19981998年全球羟考酮的销量为年全球羟考酮的销量为11.511.5吨，吨，至至20072007年则迅速增至年则迅速增至75.275.2吨，吨，美国消费量占全球总量美国消费量占全球总量82%82%，人均花费也居全球首位，人均花费也居全球首位，加拿大、丹麦、澳大利亚和挪威列居其后。加拿大、丹麦、澳大利亚和挪威列居其后。OxyContinOxyContinHistory Society
5、 and CultureHistory Society and Culture奥施康定研究与临床实践进展5From Morphine to OxycodoneFrom Morphine to Oxycodone 从可获得性到可耐受性从可获得性到可耐受性 从对症治疗到对因治疗从对症治疗到对因治疗 从阿片选择到受体选择从阿片选择到受体选择奥施康定研究与临床实践进展6From Morphine to OxycodoneFrom Morphine to Oxycodone从对症治疗到对因治疗从对症治疗到对因治疗奥施康定研究与临床实践进展7From Morphine to OxycodoneFrom M
6、orphine to Oxycodone从阿片选择到受体选择从阿片选择到受体选择奥施康定研究与临床实践进展8阿片受体的分布阿片受体的分布阿片受体在脑内分布广泛而不均匀：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质区域的受体密度较高，与镇痛相关。*Brigitte L KiefferBrigitte L Kieffer，Progress in NeurobiologyProgress in Neurobiology，20022002，66(5)66(5)：285285 阿片受体的分布不仅仅局限于中枢，在外周也有分布，而且中枢和外周的阿片受体均能够介导镇痛作用。*奥施康定研究与临床实践进展9阿片与受
7、体的结合效应阿片与受体的结合效应奥施康定研究与临床实践进展10三种主要阿片受体亚型及其效应器机制三种主要阿片受体亚型及其效应器机制以及阿片类与其他可能干扰阵痛的系统之间的相互作用以及阿片类与其他可能干扰阵痛的系统之间的相互作用Dickenson，1991奥施康定研究与临床实践进展11药 物受 体 类 型 吗啡+羟考酮羟考酮+芬太尼+美沙酮+-+派替定+-与吗啡相比，羟考酮对受体作用更强奥施康定研究与临床实践进展12关于受体 传统认为受体激动也主要产生镇痛作用，但与受体激动后产生镇痛作用不同的是，受体激动后患者感觉舒畅和愉悦，而受体激动后患者会出现躁动难受。最近上海生命科学研究院神经科学研究所通
8、过大量研究揭开了受体的两个两个谜：一是它潜藏在细胞内部。而此前一直认为它同阿片受体一样，也是分布于神经细胞的表面。二是发现受体是柄双刃剑，既镇痛，又致痛，因为运载受体的囊泡内含有致痛物质。当它受到疼痛或致痛药物的刺激后，由细胞内部到细胞表面镇痛。然而它在镇痛的同时，内部的致痛物质也随之而出。这一发现，给临床麻醉和镇痛治疗提供了新的理论基础和用药新思路：在激活受体进行镇痛的同时，可用药物阻断受体，这样既可减少阿片类镇痛药用量，又可提高镇痛效果，同时又减少阿片类镇痛药的副作用。奥施康定研究与临床实践进展13 受体在内脏痛中地位非常重要，尤其是在周围神经中缺乏受体在内脏痛中地位非常重要，尤其是在周围
9、神经中缺乏受体的小鼠容易罹患肠道内炎症；受体的小鼠容易罹患肠道内炎症；外周外周 受体激动剂显效而不引起中枢样的不良反应；受体激动剂显效而不引起中枢样的不良反应；受体激动剂不会抑制肠道蠕动或引起便秘；受体激动剂不会抑制肠道蠕动或引起便秘；和和激动剂在急性炎症时，对胃粘膜损伤几乎不起作用；激动剂在急性炎症时，对胃粘膜损伤几乎不起作用；激动剂在慢性炎症时对胃粘膜的损伤有很好的保护作用，激动剂在慢性炎症时对胃粘膜的损伤有很好的保护作用，此特点此特点激动剂却不具备；激动剂却不具备；受体在慢性内脏炎症时较受体在慢性内脏炎症时较受体更容易上调。受体更容易上调。内脏痛与内脏痛与受体受体奥施康定研究与临床实践进
10、展14蒂巴因吗 啡羟考酮（盐酸）羟考酮羟考酮阿片受体纯激动剂阿片受体纯激动剂奥施康定研究与临床实践进展15Mandema JW et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56.奥施康定研究与临床实践进展16奥施康定研究与临床实践进展17奥施康定奥施康定是治疗带状疱疹后神经痛是治疗带状疱疹后神经痛(PHN)(PHN)的理想选择的理想选择Sindrup SH,Jensen TS.Sindrup SH,Jensen TS.PainPain 1999;83:389400.1999;83:389400.NNT(一例50%疼痛缓解)三环抗抑郁剂2.32.53.200.511.522
11、.533.5加巴喷丁奥施康定安慰剂对照研究统计获得一例50%疼痛缓解所需的治疗人数(NNT)奥施康定研究与临床实践进展18奥施康定起效迅速1.Sunshine A,et al.J Clin Pharmacol 1996;36:595-6032.Curtis GB,et al.Euro J Clin Pharmacol 1999;55:425-429硫酸吗啡控释片硫酸吗啡控释片奥施康定奥施康定芬太尼贴剂芬太尼贴剂起效时间起效时间(分钟分钟)60分钟分钟120720奥施康定研究与临床实践进展19服药后时间服药后时间(小时小时)奥施康定奥施康定 10mg10mg奥施康定奥施康定 20mg20mg奥施
12、康定奥施康定 40mg40mg0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 10 11 12 1001001010奥施康定奥施康定 血药浓度血药浓度(ng/mL)(ng/mL)奥施康定持续强效Sunshine A,et al.J Clin Pharmacol 1996;36:595-603Sunshine A,et al.J Clin Pharmacol 1996;36:595-603持续强效持续强效1212小时平稳止痛小时平稳止痛奥施康定研究与临床实践进展20强度（100mm VAS）Watson CP et al.,Pain 2003Wa
13、tson CP et al.,Pain 2003；105105：71-78.71-78.奥施康定明显减低糖尿病性周围神经痛奥施康定明显减低糖尿病性周围神经痛05101520253035404550*持续疼痛 短时疼痛 皮肤疼痛苯阿托品 奥施康定P=0.001奥施康定研究与临床实践进展21 奥施康定对内脏痛疗效优于吗啡奥施康定对内脏痛疗效优于吗啡食管扩张痛阈值（内脏）安慰剂羟考酮吗啡*0306090阈值改变（100%）020406080100120140分钟*#*#*#*Ref:Staah et al.Pain 2006;123:28-36.Ref:Staah et al.Pain 2006;1
14、23:28-36.奥施康定研究与临床实践进展22奥施康定奥施康定 (盐酸羟考酮控释片盐酸羟考酮控释片)缓解中至重度慢性癌性缓解中至重度慢性癌性疼痛上市后临床研究的重要启示疼痛上市后临床研究的重要启示 20062006年年18241824例例临床研究报告临床研究报告奥施康定研究与临床实践进展23June 201113.299.689.153.602040608010012030分钟3045分钟 4560分钟60分钟百分比(%)奥施康定奥施康定 可满足快速与持续镇痛的双重需要可满足快速与持续镇痛的双重需要近近89.1%89.1%的患者首次用药起效时间在1小时之内2006年年1824例奥施康定例奥施
15、康定 治疗中至重度癌痛大型临床研究治疗中至重度癌痛大型临床研究Ref：2006年奥施康定上市后临床研究奥施康定研究与临床实践进展24显著降低中重度疼痛患者的VAS评分Ref：2006年奥施康定上市后临床研究奥施康定研究与临床实践进展25治疗中重度癌痛总体有效率治疗中重度癌痛总体有效率第一周有效率75.1%第二周以后有效率84，第八周有效率90%总有效率=显效率+有效率 Ref：2006年奥施康定上市后临床研究奥施康定研究与临床实践进展26 结果显示：奥施康定 有效缓解各种性质癌痛对于神经病理性疼痛患者的疼痛缓解率较高，末次疗效有效率高达93.6%，高于总体人群的有效率（90.2%）*混合痛为疼
16、痛性质包括内脏痛、骨转移痛、神经痛和粘膜痛中的两种或两种以上性质的疼痛 88.191.193.678.190.496.6020406080100120内脏痛骨转移痛神经痛皮肤粘膜痛混合痛其他疼痛有效率(%)奥施康定奥施康定 有效缓解各种性质癌痛有效缓解各种性质癌痛2006年1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究Ref：2006年奥施康定上市后临床研究奥施康定研究与临床实践进展27生活质量评分变化生活质量评分变化接受奥施康定接受奥施康定治疗前后，生活质量评分显著提高，治疗前后，生活质量评分显著提高，特别是在治疗第一周特别是在治疗第一周生活质量情况22.533.544.55基线1周2周3周
17、4周5周6周7周8周平均评分食欲疲乏精神状态日常生活睡眠家庭理解配合Ref：2006年奥施康定上市后临床研究奥施康定研究与临床实践进展28患者不良反应发生率低 第8周时，主要不良反应为：便秘（12.01%）恶心（1.52%）嗜睡（0.97%）无力（0.65%）呕吐（0.54%）排尿困难（0.54%）随用药时间延长，不良反应发生率逐渐降低 第1周：43.9%第8周：16.88%*奥施康定奥施康定 片片2006-2007PMS2006-2007PMS癌痛组统计报告癌痛组统计报告.奥施康定研究与临床实践进展29与吗啡相比，奥施康定的有效成份盐酸羟考酮与阿片受体亚型的作用更全面Pain.1997 No
18、v;73(2):151-7.奥施康定研究与临床实践进展30 奥施康定比美施康定具有更稳 定的血药浓度。*Wasaburo K,Japanese J of Clinical Oncology，2004,34（10）：608-614.*Hales ME,Clin H Pain,2001,15:179-183.有研究表明，奥施康定滴定止 痛效果好，更适用于亚洲人。*奥施康定研究与临床实践进展31 奥施康定符合”规范化治疗”需要口服给药按时给药按阶梯给药口服给药方便患者长期服用第二,第三阶梯首选用药每1212小时给药,患者依从性高5/10/20/40mg5/10/20/40mg四个规格，剂量调整方便剂
19、量个体化规范化治疗示范病房规范化治疗示范病房奥施康定研究与临床实践进展32奥施康定符合癌痛治疗目标癌痛治疗目标癌痛治疗目标奥施康定奥施康定持续有效的控制疼痛中重度疼痛有效率98%以上无不可接受的不良反应少数患者出现一过性恶心呕吐，便秘服用缓泻剂可得到控制。使用方便口服给药，12小时一次，轻松服用，不易遗忘依从性高口服给药，不影响生活自主性，容易接受提高生活质量疼痛得到持续缓解，改善情绪睡眠等奥施康定研究与临床实践进展33关于中度疼痛界定和麻醉性镇痛药加量的讨论奥施康定研究与临床实践进展34临床上如何确定中度疼痛临床上如何确定中度疼痛?（20102010年安徽临床专家座谈会发言整理）年安徽临床专
20、家座谈会发言整理）用过非甾体类抗炎药无效用过非甾体类抗炎药无效的疼痛就是中度疼痛的疼痛就是中度疼痛病人诉说，病人诉说，影响睡眠的疼痛影响睡眠的疼痛就是中度疼痛就是中度疼痛病人病人向您诉说向您诉说疼痛疼痛并要求使用镇痛药并要求使用镇痛药疼痛就是疼痛就是中度中度 奥施康定研究与临床实践进展35麻醉性镇痛药加量的顾虑？（20102010年安徽临床专家座谈会发言整理）年安徽临床专家座谈会发言整理）1 1担心再加量效果也不好？担心再加量效果也不好？2担心成瘾？3 3担心副反应？担心副反应？4没必要？应用其他方法？5麻醉性镇痛药用量越少越好？6 6考虑费用？考虑费用？奥施康定研究与临床实践进展36麻醉性镇
21、痛药加量麻醉性镇痛药加量简单有效的选择简单有效的选择1完全阿片受体激动剂：量效成正比量效成正比2规范应用阿片类药物成瘾性极少药物成瘾性极少3阿片类药物副反应可防和可治可防和可治4加量是镇痛简单有效的方法之一 口服麻醉性镇痛药是简单简单/经济经济/方便方便的方法。其他方法可能有创，其他方法可能有创，也不方便/不经济。5 WHO是以一个国家（地区）的吗啡（羟可酮）用量作为衡量这个国家（地区）癌痛治疗状况的重要指标6 合理用药综合费用并不高综合费用并不高 奥施康定研究与临床实践进展37奥施康定奥施康定 (盐酸羟考酮控释片盐酸羟考酮控释片)缓解中至重度慢性癌性缓解中至重度慢性癌性疼痛上市后临床研究的重
22、要启示疼痛上市后临床研究的重要启示 20062006年年18241824例例临床研究报告临床研究报告奥施康定研究与临床实践进展3813%的病人需要80mg/日及以上剂量1825例患者的平均日剂量为38.641.3mg（5mg499.3mg）55.2%30mg,75.1%40mg,86.8%60mg奥施康定研究与临床实践进展39June 2011日剂量200mg的患者分析 平均日剂量平均日剂量 200mg 200mg 的患者用药分析发现：的患者用药分析发现：注：一共有注：一共有2727例（例（1.5%1.5%），），中度疼痛中度疼痛7 7例（例（1.01.0）；）；重度疼痛重度疼痛2020例（例
23、（1.71.7）该组患者入组前均正在用较高剂量的阿片类镇痛该组患者入组前均正在用较高剂量的阿片类镇痛药药 剂量滴定后剂量滴定后1-31-3周内达到周内达到200mg200mg以上日剂量，似无耐以上日剂量，似无耐受迹象，这些病人中：受迹象，这些病人中：70%70%以上患者入组使用奥施康定的起始剂量为以上患者入组使用奥施康定的起始剂量为80-100mg80-100mg，30%30%起始剂量起始剂量50-60mg50-60mg奥施康定研究与临床实践进展40 从小剂量开始，24-36小时剂量滴定一次 如有必要，每次剂量增加25-50%；不需增加给药次数 突发性疼痛发作时，如果使用即释羟考酮，则剂量为
24、奥施康定12小时 剂量的1/4-1/3 每日使用即释药物控制突破性疼痛超过2次时,需要增加奥施康定的每次剂量奥施康定剂量滴定遵循的TIME原则：如何应用奥施康定 治疗中至重度疼痛？*若经放化疗治疗，疼痛减轻，需要停用奥施康定，要按照：25-50%幅度逐渐减量到停用。奥施康定研究与临床实践进展41盐酸羟考酮控释片说明书盐酸羟考酮控释片说明书 有大剂量应用的报道有大剂量应用的报道【适应症】用于缓解持续的中度中度到重度重度疼痛。【用法用量】首次服用阿片类药物或用弱阿片类药物不能控制其疼痛的中重度疼痛的患者，初始用药剂量一般为5mg，每12小时服用一次。继后，根据病情仔细滴定剂量，直至理想止痛。大多数
25、患者大多数患者的最高用药剂量为的最高用药剂量为200200mg/12hmg/12h，少数患者可能需要更高的剂量。迄今，临床报道的个体用药最高剂临床报道的个体用药最高剂量为量为520520mg/12hmg/12h。奥施康定研究与临床实践进展42奥施康定具有理想的阿片类止痛药物的特征：作用时间长；药代动力学特征明确；代谢产物无临床活性；起效迅速，易于剂量滴定；无“封顶效应”；不良反应少等。奥施康定研究与临床实践进展43奥施康定全球销量第一的镇痛药物 2009年 全球销售3434亿亿美金 所有镇痛药物排名第第1 1位位，所有处方药物排名第15位盐酸羟考酮ACROCONTIN技术奥施康定奥施康定研究与临床实践进展44 虽然目前用于癌性疼痛治疗的首选药虽然目前用于癌性疼痛治疗的首选药物仍物仍是吗啡，但羟考酮具有比吗啡更优越的临床是吗啡，但羟考酮具有比吗啡更优越的临床应用前景。应用前景。尤其是羟考酮控释制剂开发出来以后，尤其是羟考酮控释制剂开发出来以后，羟羟考酮有望成为吗啡的代用品。考酮有望成为吗啡的代用品。奥施康定研究与临床实践进展45谢谢！谢谢！奥施康定研究与临床实践进展46
