1、“人生于血管通畅，长于血管硬化，死于人生于血管通畅，长于血管硬化，死于血栓形成血栓形成”血栓性疾病包括：动脉粥样硬化血栓形成、血栓性疾病包括：动脉粥样硬化血栓形成、动脉血栓栓塞和静脉血栓栓塞动脉血栓栓塞和静脉血栓栓塞3 3大主要类型。大主要类型。全球范围内，由动脉粥样硬化血栓形成导全球范围内，由动脉粥样硬化血栓形成导致的血管性死亡占了人群死亡的致的血管性死亡占了人群死亡的1 13 31 12 2，由此导致的肢体和智力上的严重残疾更，由此导致的肢体和智力上的严重残疾更影响着千千万万的患者和家庭影响着千千万万的患者和家庭。抗血栓药物抗血栓药物抗凝药抗凝药抗血小板药抗血小板药溶栓药溶栓药阿司匹林阿司
2、匹林替罗非班替罗非班噻氯匹啶噻氯匹啶抵克力得抵克力得西洛他唑西洛他唑（一）血小板生理（一）血小板生理1.1.数量：数量：(100300)(100300)10109 9/L/L2.2.功能功能:1.1.参与生理止血全过程参与生理止血全过程;2.2.参与凝血；参与凝血；3.3.维持血管壁的完整性维持血管壁的完整性:(1)(1)粘附并融合到血管内皮中；粘附并融合到血管内皮中；(2)(2)释放血小板源生长因子释放血小板源生长因子,促细胞增殖促细胞增殖.(二二)血小板的生理特性血小板的生理特性 1.粘附粘附:血小板与非血小板表面的粘着血小板与非血小板表面的粘着;2.释放释放:ADP、5-HT、PF4、T
3、XA2等等;3.聚集聚集:血小板之间相互粘着的过程；血小板之间相互粘着的过程；4.收缩收缩:引起血凝块回缩、血栓硬化；引起血凝块回缩、血栓硬化；5.吸附：血小板表面吸附多种凝血因子吸附：血小板表面吸附多种凝血因子,形成形成 局部高浓度局部高浓度,促进凝血。促进凝血。膜磷脂膜磷脂 花生四烯酸花生四烯酸磷脂酶环加氧酶 PGG2,PGH2 TXA2 PGI2 血小板聚集血小板聚集 cAMP,Ca2+cAMP,Ca2+(血小板)TXA2 合成酶 PGI2 合成酶(内皮)（三）（三）生理性止血：生理性止血：小血管损伤后血液小血管损伤后血液从血管流出从血管流出,数分钟后出血自行停止的现数分钟后出血自行停止
4、的现象。象。*生理性止血功能降低时生理性止血功能降低时出血倾向出血倾向 *生理性止血功能过度激活生理性止血功能过度激活血栓形成血栓形成生理性止血的基本过程生理性止血的基本过程 由血管壁、血小板和凝血因子协同作由血管壁、血小板和凝血因子协同作用实现，包括：用实现，包括：1.1.血管收缩血管收缩 2.2.血小板血栓形成血小板血栓形成 3.3.血液凝固血液凝固 形成松软止血栓形成松软止血栓出血停止出血停止,完成生理止血完成生理止血血小板聚集血小板聚集 释放释放血小板粘附于胶原上血小板粘附于胶原上5-HT,TXA2ADPTXA2血管损伤血管损伤 血管收缩血管内皮下组织暴露血管内皮下组织暴露出血出血启动
5、凝血启动凝血 形成纤维蛋白丝形成纤维蛋白丝形成坚实止血栓形成坚实止血栓出血出血停止停止 （四）（四）血液凝固：血液凝固：血液由流动的液体状态血液由流动的液体状态 变成不能流动的凝胶状态的过程。变成不能流动的凝胶状态的过程。1.1.凝血因子是血浆与组织中直接参与凝血过程凝血因子是血浆与组织中直接参与凝血过程 的物质。的物质。编号编号 同义名同义名 编号编号 同义名同义名 纤维蛋白原纤维蛋白原 凝血酶原凝血酶原 组织因子组织因子 Ca2+前加速素易变因子前加速素易变因子 前转变素稳定因子前转变素稳定因子 抗血友病因子抗血友病因子 血浆凝血活素成分血浆凝血活素成分 Stuart-Prower因子因子
6、 血浆凝血活酶前质血浆凝血活酶前质 Hagema(接触接触)因子因子 纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子还有还有:前激肽释放酶前激肽释放酶(PK)、高分子量激肽原、高分子量激肽原(HK)2.2.凝血的过程凝血的过程 血液凝固的三个阶段血液凝固的三个阶段 凝血酶原酶复合物凝血酶原酶复合物 第一阶段第一阶段纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白第三阶段第三阶段凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶第二阶段第二阶段内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径(1)1)除除F(CaF(Ca2+2+)外外,其余均为蛋白质其余均为蛋白质.(2)(2)凝血主链的因子凝血主链的因子、都是丝氨酸蛋白酶都是丝氨
7、酸蛋白酶(的酶原的酶原)，必被激活，必被激活才有活性。才有活性。(3)(3)起加速作用的辅因子：因子起加速作用的辅因子：因子、CaCa2 2、和和HK HK。(4)(4)多在肝脏合成，其中因子多在肝脏合成，其中因子、为依赖为依赖VitKVitK的凝血因子。的凝血因子。(5)(5)除除FF外，其他均存在新鲜血浆中。外，其他均存在新鲜血浆中。血液凝固的要点：血液凝固的要点：1.1.为一正反馈过程；为一正反馈过程；2.2.一系列酶促反应一系列酶促反应,每步均有放大效应每步均有放大效应 3.3.“瀑布学说瀑布学说”：各步骤密切联系，一环：各步骤密切联系，一环 受阻受阻,则整个过程就不能完成，如：则整个
8、过程就不能完成，如：缺因子缺因子凝血缓慢凝血缓慢A A类血友病类血友病 缺因子缺因子不易凝血不易凝血B B类血友病类血友病3.3.血液凝固的控制血液凝固的控制：1.1.血管内皮的抗凝作用血管内皮的抗凝作用 2.2.纤维蛋白吸附纤维蛋白吸附(凝血酶凝血酶)、血流稀释及、血流稀释及 单核巨噬细胞吞噬单核巨噬细胞吞噬(活化的凝血因子活化的凝血因子)3.3.生理性抗凝物质生理性抗凝物质1.1.血管内皮的抗凝作用血管内皮的抗凝作用:(1)(1)血管内膜作为一个光滑完整的屏障血管内膜作为一个光滑完整的屏障;(2)(2)合成释放多种生物活性物质合成释放多种生物活性物质,发挥抗血小发挥抗血小 板或抗凝血的作用
9、板或抗凝血的作用,如如:PGIPGI2 2和和NO,NO,抑制血小板聚集抑制血小板聚集组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物硫酸乙酰肝素蛋白多糖硫酸乙酰肝素蛋白多糖凝血酶调节蛋白凝血酶调节蛋白:通过蛋白质通过蛋白质C C系统系统.3.3.生理性抗凝物质生理性抗凝物质(1)(1)丝氨酸蛋白酶抑制物丝氨酸蛋白酶抑制物:抗凝血酶抗凝血酶等等(2)(2)蛋白质蛋白质C C系统系统:灭活灭活FaFa和和FaFa(3)(3)组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物(TFPI):(TFPI):灭活灭活Fa-TFFa-TF复合物复合物(4)(4)肝素肝素:主要增强抗凝血酶主要增强抗凝血酶的作用。的作用。(五五)血栓
10、的溶解：血栓的溶解：纤溶系统的活动纤溶系统的活动纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解(纤溶纤溶)血凝块中的纤维蛋白血凝块中的纤维蛋白 被逐渐溶解的过程。被逐渐溶解的过程。血栓溶解的意义：血栓溶解的意义：(1)使因血凝而被堵塞血管重新畅通使因血凝而被堵塞血管重新畅通;(2)利于受损组织的再生和修复利于受损组织的再生和修复.纤溶酶原纤溶酶原 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白原纤维蛋白原纤溶系统纤溶系统:一一纤溶酶抑制物纤溶酶抑制物（+）纤维蛋白纤维蛋白 降解产物降解产物激活物激活物纤溶酶纤溶酶(1)组织型纤溶酶原激活物组织型纤溶酶原激活物(2)尿激酶型纤溶酶原激活物尿激酶型纤溶酶原激活物(3)激肽释放酶激肽释放酶纤
11、溶酶原激活物抑制剂抗血小板药物是指能抑制血小板的黏附、抗血小板药物是指能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾防治心脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。病的药物。各种出血性疾病，如血友病、血小板无力各种出血性疾病，如血友病、血小板无力症、血小板减少性紫癜以及尿毒症、严重症、血小板减少性紫癜以及尿毒症、严重肝、肾功能损害、溃疡病及存在活动性出肝、肾功能损害、溃疡病及存在活动性出血等为其主要的禁忌证。血等为其主要的禁忌证。根据其作用机制将其分为：根据其作用机制将其分为：抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，包括：
12、抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，包括：环氧酶抑制剂：环氧酶抑制剂：ASAASA 磷酸二脂酶抑制剂磷酸二脂酶抑制剂 TXA2TXA2合成酶抑制剂，合成酶抑制剂，TPTP（TXA2/PGH2TXA2/PGH2）受体拮抗剂等）受体拮抗剂等 阻碍阻碍ADPADP介导血小板活化的药物介导血小板活化的药物:血小板膜血小板膜GPbGPb/a/a受体拮抗剂受体拮抗剂 其他种类其他种类环氧化酶抑制剂环氧化酶抑制剂 阿司匹林阿司匹林(A.S.A)(A.S.A)：COX-I COX-I 能将花生四烯酸转化为前列腺素能将花生四烯酸转化为前列腺素H2H2，血小板，血小板和血管内皮素又将之转化为前列腺素和和血管内皮素又将
13、之转化为前列腺素和TXA2 TXA2，TXA2TXA2能促进血小板凝集并收缩血管。阿司匹林抑制能促进血小板凝集并收缩血管。阿司匹林抑制TXA2TXA2合成，对血小板产生不可逆抑制，作用可持续合成，对血小板产生不可逆抑制，作用可持续1010天天。ASAASA是目前唯一有大量循证医学证据，可应用于一是目前唯一有大量循证医学证据，可应用于一级和二级预防的抗血小板药物，是抗血小板治疗的级和二级预防的抗血小板药物，是抗血小板治疗的基石，对于稳定型和不稳定型心绞痛、心肌梗死、基石，对于稳定型和不稳定型心绞痛、心肌梗死、缺血性脑卒中均有较好的缺血性脑卒中均有较好的效果效果。ASAASA服用后服用后30304
14、040分钟即可出现血浆峰值，分钟即可出现血浆峰值，1 1小时出现抑制血小板聚集作用，肠溶片血小时出现抑制血小板聚集作用，肠溶片血浆峰值于服药后浆峰值于服药后3 34 4小时出现，若为达到小时出现，若为达到速效用肠溶片时，应嚼碎服用。速效用肠溶片时，应嚼碎服用。ASAASA量效没有依靠关系，量效没有依靠关系，30 mg 30 mg 的的ASAASA即可即可抑制血小板聚集，抑制血小板聚集，2 23 3 倍剂量可以充分抑倍剂量可以充分抑制血小板聚集，作为预防用药目前主张剂制血小板聚集，作为预防用药目前主张剂量是量是7575150 mg/d150 mg/d，更高的剂量并不能出，更高的剂量并不能出现更强
15、的抑制作用。现更强的抑制作用。ACSACS患者，患者，ASAASA用法为首剂用法为首剂300mg300mg，连服，连服3 35 5天后，天后，改为改为7575150mg/d 150mg/d 维持；接受维持；接受PCIPCI的的ACSACS患者患者推荐推荐服用服用300mg/d300mg/d，连续服用，连续服用1 1个月后可继服个月后可继服300mg/d300mg/d，或或7575150mg/d150mg/d维持治疗；维持治疗；CABGCABG术前不必停用术前不必停用ASAASA ，术后，术后2424小时开始小时开始7575150mg/d150mg/d口服长期维持。口服长期维持。ASAASA主要
16、不良反应与其胃肠毒性与剂量有关，肠主要不良反应与其胃肠毒性与剂量有关，肠溶片是否可减少胃出血的发生，尚无充分的依据。溶片是否可减少胃出血的发生，尚无充分的依据。因此，为减低出血危险应使用低而因此，为减低出血危险应使用低而有效有效的剂量。的剂量。阿司匹林抵抗（阿司匹林抵抗（ARAR）可能与药物剂量不足、可能与药物剂量不足、环氧合酶环氧合酶(COX)-1(COX)-1多态性、多态性、COX-2COX-2抑制不足抑制不足和和GPb/aGPb/a受体多态性等有关。受体多态性等有关。血小板血小板ADPADP受体拮抗剂是能选择性的作用于受体拮抗剂是能选择性的作用于血小板的血小板的ADPADP受体（受体（P
17、2Y1 P2Y1 和和P2Y12P2Y12受体），受体），抑制血小板膜抑制血小板膜ADPADP受体的表达、结合及其活受体的表达、结合及其活性，有效抑制了血小板的聚集和血栓的形性，有效抑制了血小板的聚集和血栓的形成。目前应用于临床药物有成。目前应用于临床药物有噻氯匹定、氯噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷吡格雷、普拉格雷等。等。噻氯匹定噻氯匹定 (ticlopidine)(ticlopidine)即抵克力得即抵克力得 是最早的是最早的ADPADP受体拮抗剂，主要不良反应有受体拮抗剂，主要不良反应有高胆固醇血症、粒细胞减少、再生障碍性高胆固醇血症、粒细胞减少、再生障碍性贫血和血栓性血小板减少性紫癜，已逐
18、渐贫血和血栓性血小板减少性紫癜，已逐渐被被氯吡格雷氯吡格雷所取代。所取代。氯吡格雷氯吡格雷 (clopidogrel)(clopidogrel)通过抑制血小板膜通过抑制血小板膜ADPADP受体受体P2Y12P2Y12的表达、结的表达、结合及其活性，从而抑制纤维蛋白原与血小板合及其活性，从而抑制纤维蛋白原与血小板膜膜GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa之间的附着，活化血小板腺苷之间的附着，活化血小板腺苷酸环化酶，升高血小板内酸环化酶，升高血小板内cAMPcAMP水平，抑制血水平，抑制血小板的功能，还可抑制由胶原和凝血酶诱导小板的功能，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。的血小板聚集。氯吡
19、格雷氯吡格雷半衰期半衰期6 6小时，肝功能不良者药效减低。小时，肝功能不良者药效减低。氯吡格雷氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系，一般先采的抗血小板作用呈现量效关系，一般先采用用300mg300mg负荷剂量，然后逐日负荷剂量，然后逐日75 mg75 mg，至少，至少1 1个月，可个月，可持续持续9 9个月。个月。接受接受PCIPCI术且拟行支架植进术的术且拟行支架植进术的ACSACS患者，术前至少患者，术前至少于于6 6小时前在小时前在ASAASA的基础上加用的基础上加用氯吡格雷氯吡格雷300mg300mg顿服顿服(如小于如小于6 6小时则应使小时则应使600mg600mg负荷量负荷量)，术后
20、长期服用，术后长期服用75mg/d75mg/d。拟行拟行CABGCABG者提前者提前5 5天停用氯吡格雷。天停用氯吡格雷。氯吡格雷氯吡格雷不良反应很少，偶可出现皮疹、严峻腹泻、不良反应很少，偶可出现皮疹、严峻腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少。中性粒细胞减少和血小板减少。普拉格雷（普拉格雷（prasugrelprasugrel）是第三代是第三代ADPADP受受体拮抗剂，在肝脏代谢时几乎不产生非活体拮抗剂，在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物，故疗效优于氯吡格雷，但出血性代谢物，故疗效优于氯吡格雷，但出血风险亦有所增加。最初开发用于需要经皮风险亦有所增加。最初开发用于需要经皮冠状动脉介入治疗的冠状动
21、脉介入治疗的急性急性冠状动脉冠状动脉综合征综合征患者，包括需要进行支架置入的患者，在患者，包括需要进行支架置入的患者，在我国尚未上市，在美国的商品名为我国尚未上市，在美国的商品名为EfientEfient。多项临床试验显示首剂多项临床试验显示首剂60 mg60 mg负荷剂量，随负荷剂量，随后天天后天天10 mg10 mg维持剂量的维持剂量的普拉格雷普拉格雷可比首剂可比首剂给予给予300 mg300 mg负荷剂量，随后天天给予负荷剂量，随后天天给予75 mg75 mg维持剂量的维持剂量的氯吡格雷氯吡格雷产生更快、更强、更产生更快、更强、更持久的血小板聚集抑制作用。持久的血小板聚集抑制作用。GPb
22、/aGPb/a与纤维蛋白原的结合是血小板聚集与纤维蛋白原的结合是血小板聚集的终末途径。的终末途径。此类药物有此类药物有单克隆抗体单克隆抗体和和合成制剂合成制剂两大类，两大类，前者为前者为阿昔单抗阿昔单抗，后者包括，后者包括替罗非班替罗非班和和埃替埃替巴肽巴肽。均为静脉给药。均为静脉给药。阿昔单抗（阿昔单抗（AbciximabAbciximab）是第一个用于人体的单克是第一个用于人体的单克隆抗体，是抗血小板膜糖蛋白隆抗体，是抗血小板膜糖蛋白b/ab/a单克隆抗体单克隆抗体7E3 7E3 的的Fab Fab 片段，与人源化的片段，与人源化的FC FC 段结合。段结合。每个血小板表面存在大约每个血小
23、板表面存在大约80 000GPb/a80 000GPb/a受体。受体。阿昔单抗可以优先识别活性状态的受体，并与其阿昔单抗可以优先识别活性状态的受体，并与其结合，从而阻止纤维蛋白原与结合，从而阻止纤维蛋白原与GPb/aGPb/a受体结合。受体结合。用法：用法：0.25 mg/kg0.25 mg/kg静推，继以静推，继以10g/min 10g/min 速度滴速度滴注，抑制血小板聚集作用可维持注，抑制血小板聚集作用可维持1212小时。小时。副作用：可引起严重出血和血小板减少。副作用：可引起严重出血和血小板减少。替罗非班（替罗非班（TirofibanTirofiban）埃替巴肽（埃替巴肽（Eptifi
24、batideEptifibatide）可用于不稳定型心绞痛、非可用于不稳定型心绞痛、非Q Q 波型心肌梗死、冠波型心肌梗死、冠脉介入治疗前。脉介入治疗前。替罗非班（欣维宁）替罗非班（欣维宁）10g/kg10g/kg静推，继以静推，继以 0.15g/(kg 0.15g/(kgmin)min)静滴静滴24243636小时。小时。埃替巴肽埃替巴肽静脉输注静脉输注90g/kg90g/kg，之后，之后1g/(kg1g/(kgmin)min)4 4小时。小时。该类药物与糖蛋白该类药物与糖蛋白b/ab/a结合后可形成新抗原，结合后可形成新抗原，可发生血小板减少，肾功能衰竭者慎用。可发生血小板减少，肾功能衰竭
25、者慎用。磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂西地他洛（西地他洛（cilostazolcilostazol）是磷酸二酯酶是磷酸二酯酶（PDE PDE）抑制剂，可抑制）抑制剂，可抑制PDEPDE活性和阻碍活性和阻碍环磷酸腺苷环磷酸腺苷(cAMP)(cAMP)降解及转化，具有抗血降解及转化，具有抗血小板、保护内皮细胞、促进血管增生等药小板、保护内皮细胞、促进血管增生等药理学作用。同时还可抑制经由腺苷理学作用。同时还可抑制经由腺苷A1A1受体受体介导的强心作用。介导的强心作用。用法：用法：100mg100mg，每日，每日1 12 2 次，有效率达次，有效率达76%76%88%88%。双嘧达莫（双嘧达莫（d
26、ipyridamoledipyridamole，DPMDPM）可抑制血小板的磷酸二酯酶，可抑制血小板的磷酸二酯酶，cAMPcAMP降解减降解减少使少使cAMPcAMP水平升高；它还能抑制红细胞和水平升高；它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢，使血管内血管内皮对腺苷的摄取和代谢，使血管内皮中腺苷水平增加，从而激活腺苷酸环化皮中腺苷水平增加，从而激活腺苷酸环化酶，抑制血小板聚集。酶，抑制血小板聚集。可降低脑卒中发作和病死率。可降低脑卒中发作和病死率。其他抗血小板药物其他抗血小板药物盐酸沙格雷酯盐酸沙格雷酯用以治疗用以治疗慢性慢性四周动脉闭塞四周动脉闭塞症。该药是血小板症。该药是血小板5-H
27、T2A 5-HT2A 受体抑制剂。口受体抑制剂。口服服100mg100mg每日每日3 3 次，抗血小板作用有效率达次，抗血小板作用有效率达71.4%71.4%93.2%93.2%，也可明显减少心绞痛发作，也可明显减少心绞痛发作次数。次数。塞米非班（塞米非班（xemilofibanxemilofiban）血小板膜血小板膜GPb/aGPb/a受受体拮抗剂口服制剂包括体拮抗剂口服制剂包括xemilofibanxemilofiban，orbofibanorbofiban，sibrafibansibrafiban，lotrofibanlotrofiban等等4 4种。大量研究结果种。大量研究结果显示，它
28、们不比阿司匹林更有效，而显示，它们不比阿司匹林更有效，而价格价格昂贵，昂贵，对其研发暂时中止。对其研发暂时中止。拉米非班（拉米非班（lamifibanlamifiban）拉米非班通过抑制凝血拉米非班通过抑制凝血因子因子I I和血小板相结合而发挥抗血小板聚集作用，和血小板相结合而发挥抗血小板聚集作用，具有作用明显、起效快、不良反应小等作用，可具有作用明显、起效快、不良反应小等作用，可在不稳定型心绞痛、非在不稳定型心绞痛、非Q Q波型心肌梗死等的治疗中波型心肌梗死等的治疗中发挥重要作用。发挥重要作用。水蛭素及其衍生物水蛭素及其衍生物是凝血酶的直接抑是凝血酶的直接抑制剂。可抑制凝血酶产生的血小板聚制
29、剂。可抑制凝血酶产生的血小板聚集和分泌作用，从而削弱凝血酶对纤集和分泌作用，从而削弱凝血酶对纤维蛋白原和交联蛋白形成的血小板聚维蛋白原和交联蛋白形成的血小板聚集物的稳定作用，使其易于溶解。集物的稳定作用，使其易于溶解。呋格雷酸呋格雷酸（fugerelatesodiumfugerelatesodium）该药抑制）该药抑制TXA2TXA2合成酶的合成酶的IC50IC50为为1.51.5108mol/L108mol/L，对，对凝血时间、血压、心率无影响并能抑制血凝血时间、血压、心率无影响并能抑制血液循环中液循环中肿瘤肿瘤对血管内膜的黏附。对血管内膜的黏附。达美格雷达美格雷（dazmegreldazm
30、egrel）该药是）该药是TXA2TXA2合成酶合成酶抑制药，能选择性地抑制血小板抑制药，能选择性地抑制血小板TXA2TXA2合成合成酶，其仅能改善稳定型心绞痛的酶，其仅能改善稳定型心绞痛的症状症状，而，而对不稳定型心绞痛和血管痉挛性心绞痛无对不稳定型心绞痛和血管痉挛性心绞痛无效效。苯磺唑酮（苯磺唑酮（sultinpyrazonesultinpyrazone，SPZSPZ）是保泰是保泰松的吡唑类衍生物，可竞争性抑制血小板松的吡唑类衍生物，可竞争性抑制血小板COX-1COX-1，具有阻止血小板黏附和聚集，延长，具有阻止血小板黏附和聚集，延长血小板存活时间作用。单次口服血小板存活时间作用。单次口服
31、0.2g0.2g，每，每日日3 34 4次。次。氯贝丁酯（氯贝丁酯（clofibrateclofibrate）具有降低血小板具有降低血小板黏附的作用。能降低血小板对黏附的作用。能降低血小板对ADPADP诱导聚集诱导聚集的敏感性，可延长血小板寿命，降低血浆的敏感性，可延长血小板寿命，降低血浆FibFib含量，防止动脉血栓形成。含量，防止动脉血栓形成。前列环素（前列环素（ProstacyclinProstacyclin，PGI2PGI2）一种强一种强而有效的抗血小板聚集剂和血管扩张剂。而有效的抗血小板聚集剂和血管扩张剂。通过激活腺苷酸环化酶，抑制血小板磷酸通过激活腺苷酸环化酶，抑制血小板磷酸脂及环
32、氧化酶，使血小板内脂及环氧化酶，使血小板内cAMPcAMP浓度增高浓度增高而抑制血小板聚集。而抑制血小板聚集。具有抗血小板作用的中草药具有抗血小板作用的中草药川芎、红花、赤芍、五灵脂、薄黄等、当归和阿魏酸、川川芎、红花、赤芍、五灵脂、薄黄等、当归和阿魏酸、川芎和川芎嗪，丹参和丹参素，刘寄奴、红花、赤芍、三棱、芎和川芎嗪，丹参和丹参素，刘寄奴、红花、赤芍、三棱、独活、炙甘草、蒲黄、吴茱萸、大蒜、洋葱、郁金、益母独活、炙甘草、蒲黄、吴茱萸、大蒜、洋葱、郁金、益母草、黑木耳、葛根、三七、鸡血藤、血竭、毛冬青、银杏草、黑木耳、葛根、三七、鸡血藤、血竭、毛冬青、银杏叶、灯盏花、海风藤酮等。叶、灯盏花、海
33、风藤酮等。某些中药制剂，如灯盏花注射液、川芎嗪注射液、葛根素某些中药制剂，如灯盏花注射液、川芎嗪注射液、葛根素注射液等。注射液等。但这些尚缺乏明确的靶位，作用机制也不清晰，目前还不但这些尚缺乏明确的靶位，作用机制也不清晰，目前还不能列为肯定的抗血小板药物。能列为肯定的抗血小板药物。1.1.抗血小板药物在心血管系统中的应用抗血小板药物在心血管系统中的应用 美国胸科医师学会近日宣布了美国胸科医师学会近日宣布了20082008年抗栓及溶栓年抗栓及溶栓指南（指南（ACCP-8ACCP-8），新版指南一大亮点是对氯吡格），新版指南一大亮点是对氯吡格雷抗栓价值的再认知，同时对三联抗栓及阿司匹雷抗栓价值的再
34、认知，同时对三联抗栓及阿司匹林的研究也有新进展。林的研究也有新进展。（1 1）对于）对于STST段抬高急性冠脉综合征（段抬高急性冠脉综合征（STEACSSTEACS）患）患者，不论其是否接受溶栓治疗，如年龄者，不论其是否接受溶栓治疗，如年龄7575岁，岁，应给予氯吡格雷首次负荷剂量应给予氯吡格雷首次负荷剂量300 mg300 mg口服，年龄口服，年龄7575岁者首剂为岁者首剂为75 mg75 mg，之后均口服，之后均口服75mg/d75mg/d，持续，持续2 2至至4 4周，出院后继承服用至周，出院后继承服用至1 1年。年。(2)(2)对于存在急性心肌梗死风险的稳定性冠心病高危对于存在急性心肌
35、梗死风险的稳定性冠心病高危患者，建议长期应用氯吡格雷联合阿司匹林。患者，建议长期应用氯吡格雷联合阿司匹林。(3)(3)在冠心病一级防备中，不推荐在阿司匹林基础上在冠心病一级防备中，不推荐在阿司匹林基础上常规应用氯吡格雷；常规应用氯吡格雷；(4)(4)对发生心血管事件中、高危并对阿司匹林过敏者，对发生心血管事件中、高危并对阿司匹林过敏者，建议单独使用氯吡格雷。建议单独使用氯吡格雷。(5)(5)年龄年龄6565岁的岁的女性女性有发生缺血性脑卒中或心肌梗有发生缺血性脑卒中或心肌梗死危险而严峻出血风险较低者，也建议服用同等死危险而严峻出血风险较低者，也建议服用同等剂量的阿司匹林。剂量的阿司匹林。三联抗
36、栓治疗新观点：三联抗栓治疗新观点：1.1.对于行支架置入术同时存在房颤、机械瓣置对于行支架置入术同时存在房颤、机械瓣置换术后或其他适应证需长期口服换术后或其他适应证需长期口服VKAVKA者建议应用三者建议应用三联抗栓治疗；联抗栓治疗；置入裸金属支架者建议应用氯吡格雷置入裸金属支架者建议应用氯吡格雷4 4周，置周，置入药物洗脱支架者应用氯吡格雷入药物洗脱支架者应用氯吡格雷1 1年。年。2.2.对于进行经皮冠脉介入治疗并考虑置入支架对于进行经皮冠脉介入治疗并考虑置入支架的患者，可置入裸金属支架，以减少三联抗栓治的患者，可置入裸金属支架，以减少三联抗栓治疗时间（氯吡格雷常规应用疗时间（氯吡格雷常规应
37、用4 4周，之后可仅使用阿周，之后可仅使用阿司匹林和司匹林和VKAVKA）。）。3.803.80岁以上的老年高危需抗血小板治疗者应适当岁以上的老年高危需抗血小板治疗者应适当减低用药剂量：阿司匹林减低用药剂量：阿司匹林50 mg/d,50 mg/d,病情紧急时首病情紧急时首剂负荷剂量不超过剂负荷剂量不超过150 mg,150 mg,氯吡格雷氯吡格雷75 mg/d75 mg/d。8080岁以上人群尽量不采用两种或两种以上的抗血小岁以上人群尽量不采用两种或两种以上的抗血小板、抗凝联合治疗。板、抗凝联合治疗。糖尿病糖尿病患者血栓性事件高发生率、高死患者血栓性事件高发生率、高死亡率的原因在于动脉粥样硬化
38、和血栓形成，亡率的原因在于动脉粥样硬化和血栓形成，研究发现，研究发现，2 2型糖尿病合并心血管疾病者体型糖尿病合并心血管疾病者体内血栓素有过度合成现象。内血栓素有过度合成现象。ASAASA通过阻断环通过阻断环氧合酶抑制血小板合成血栓素，达到抑制氧合酶抑制血小板合成血栓素，达到抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。因此血小板聚集、防止血栓形成的作用。因此ASAASA在糖尿病人群中也是最基本的药物之一。在糖尿病人群中也是最基本的药物之一。20082008年新版年新版中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南对糖尿病对糖尿病患者抗血小板治疗的建议：患者抗血小板治疗的建议：1.401.40岁以上、无
39、禁忌证的糖尿病患者推荐使用岁以上、无禁忌证的糖尿病患者推荐使用ASAASA；2.30-402.30-40岁有心血管危险因素的糖尿病患者，推荐使岁有心血管危险因素的糖尿病患者，推荐使用用ASAASA；3.3.对于急性冠脉综合征和冠脉支架置入者对于急性冠脉综合征和冠脉支架置入者,早期联合早期联合ASAASA和氯吡格雷。和氯吡格雷。4.4.心血管危险增高的糖尿病患者应用心血管危险增高的糖尿病患者应用ASA75-162 mg/dASA75-162 mg/d作为一级防备措施，作为一级防备措施，心血管危险包括年龄超过心血管危险包括年龄超过4040岁或合并下列任何一项岁或合并下列任何一项危险因素：心血管疾病
40、家族史、高血压、吸烟、血危险因素：心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿；脂异常或蛋白尿；5.5.有心血管疾病病史的糖尿病患者应用有心血管疾病病史的糖尿病患者应用ASA75-162 ASA75-162 mg/dmg/d作为二级作为二级预防预防措施。对于严重和进展性心血措施。对于严重和进展性心血管疾病患者，可联合应用管疾病患者，可联合应用ASAASA和氯吡格雷，和氯吡格雷，6.ASA6.ASA过敏、有出血倾向、接受抗凝治疗、近期胃过敏、有出血倾向、接受抗凝治疗、近期胃肠道出血、活动性肝病患者，应使用氯吡格雷等肠道出血、活动性肝病患者，应使用氯吡格雷等其他抗血小板药物作为替代治疗。其他抗
41、血小板药物作为替代治疗。7.217.21岁以下人群应用岁以下人群应用ASAASA与发生与发生ReyeReye综合征风险增综合征风险增高有一定相关性，因此不推荐此类人群应用高有一定相关性，因此不推荐此类人群应用ASAASA。柳叶刀神经病学柳叶刀神经病学发表一项在中国开展大规模临发表一项在中国开展大规模临床研究显示：抗血小板药西洛他唑预防卒中的效床研究显示：抗血小板药西洛他唑预防卒中的效果与阿司匹林相似，但脑出血风险明显降低。果与阿司匹林相似，但脑出血风险明显降低。由于中国人、亚洲其他国家的人和非洲人脑出由于中国人、亚洲其他国家的人和非洲人脑出血占整个卒中血占整个卒中30%-50%30%-50%，
42、西方人约为，西方人约为10%10%，因此，因此 在在长期预防卒中的过程中，一定要考虑预防脑出血，长期预防卒中的过程中，一定要考虑预防脑出血，有脑出血风险的患者最好少用有脑出血风险的患者最好少用ASAASA。20082008年年2 2月中国食品药品监督治理局月中国食品药品监督治理局批准西洛他批准西洛他唑增加新适应证即唑增加新适应证即“预防脑梗死复发（心源性脑预防脑梗死复发（心源性脑梗死除外）梗死除外）”。美国心脏学会（美国心脏学会（AHAAHA）和美国卒中学会（）和美国卒中学会（ASAASA）在）在缺血性卒中及短暂性脑缺血发作（缺血性卒中及短暂性脑缺血发作（TIATIA）的二级）的二级预防指南预
43、防指南中指出：中指出：ASAASA加用氯吡格雷未显额外益处；加用氯吡格雷未显额外益处；ASAASA加用双嘧达加用双嘧达莫可增强预防作用。莫可增强预防作用。ASAASA联用氯吡格雷增加出血危险，故不常规推荐用联用氯吡格雷增加出血危险，故不常规推荐用于缺血性卒中或于缺血性卒中或TIATIA患者，除非合并特别情况（如患者，除非合并特别情况（如急性冠脉综合征或置入冠脉支架）。急性冠脉综合征或置入冠脉支架）。对于缺血性脑卒中患者，可考虑应用直接凝血酶对于缺血性脑卒中患者，可考虑应用直接凝血酶抑制剂如水蛭素和比伐卢定，不推荐肝素治疗。抑制剂如水蛭素和比伐卢定，不推荐肝素治疗。慢性肢体缺血和间歇性跛行的外周
44、动脉疾病（慢性肢体缺血和间歇性跛行的外周动脉疾病（PADPAD）有冠）有冠状动脉或脑血管疾病患者，推荐终生应用抗血小板药物治状动脉或脑血管疾病患者，推荐终生应用抗血小板药物治疗。无冠状动脉或脑血管疾病临床表现的疗。无冠状动脉或脑血管疾病临床表现的PADPAD患者服用患者服用ASA75100 mg/dASA75100 mg/d优于氯吡格雷；优于氯吡格雷；不能耐受阿司匹林，服用氯吡格雷优于噻氯匹啶；不能耐受阿司匹林，服用氯吡格雷优于噻氯匹啶；伴有间歇性跛行的伴有间歇性跛行的PADPAD患者，不推荐使用抗凝药物预防血患者，不推荐使用抗凝药物预防血管性死亡及心血管事件。管性死亡及心血管事件。中重度致残
45、性间歇性跛行患者，中重度致残性间歇性跛行患者，运动运动疗法无效且不宜接受疗法无效且不宜接受外科或导管介入治疗，推荐应用西洛他唑；外科或导管介入治疗，推荐应用西洛他唑；轻度致残性间歇性跛行患者，不建议使用西洛他唑。轻度致残性间歇性跛行患者，不建议使用西洛他唑。对于肢体缺血患者，不建议使用前列腺素。对于肢体缺血患者，不建议使用前列腺素。西洛他唑（培达）自1997年在中国上市以来一直应用于治疗外周动脉疾病，2004年欧美下肢动脉硬化闭塞症的诊断和治疗指南（TASC指南）将西洛他唑作为缓解跛行症状的一线药物。对于接受下肢球囊血管成形术（无论是否对于接受下肢球囊血管成形术（无论是否放置支架）的患者，推荐
46、长期服用放置支架）的患者，推荐长期服用ASA75-ASA75-100 mg/d100 mg/d，不推荐使用肝素或，不推荐使用肝素或VKAVKA抗凝治疗。抗凝治疗。所有所有PADPAD患者应用患者应用ASAASA。在抗血小板治疗基础上加用抗凝剂不仅不在抗血小板治疗基础上加用抗凝剂不仅不会带来更多益处，反而增加出血风险。会带来更多益处，反而增加出血风险。血小板数量增多和功能亢进易诱发心脑血管事件，血小板数量增多和功能亢进易诱发心脑血管事件，应将血小板数量降至正常或接近正常，以预防血应将血小板数量降至正常或接近正常，以预防血栓发生。治疗栓发生。治疗方法方法包括：包括：应用骨髓抑制性药物白消安、环磷酰
47、胺等；应用骨髓抑制性药物白消安、环磷酰胺等；应用双嘧达莫、应用双嘧达莫、ASAASA和吲哚美辛抗血小板聚集；和吲哚美辛抗血小板聚集；应用肝素或双香豆素类药物抗凝。应用肝素或双香豆素类药物抗凝。此外，还有放射核素磷、血小板分离术和干扰素此外，还有放射核素磷、血小板分离术和干扰素-等治疗。等治疗。原发性血小板功能异常原发性血小板功能异常多见于黏性血小板多见于黏性血小板综合征和血小板糖蛋白（综合征和血小板糖蛋白（GPGP）基因多态性，）基因多态性，治疗用药主要为治疗用药主要为ASAASA、低分子量肝素、华法、低分子量肝素、华法林和长期低剂量普通肝素。林和长期低剂量普通肝素。继发性血小板功能异常继发性
48、血小板功能异常多见于：多见于：动脉硬化、心肌梗死、动脉硬化、心肌梗死、ACSACS和经和经PCIPCI术后人群；术后人群；2 2型糖尿病患者对型糖尿病患者对ASAASA和氯吡格雷的反应性较差。和氯吡格雷的反应性较差。胰岛素抵挡者的血小板黏附和聚集功能增强，血胰岛素抵挡者的血小板黏附和聚集功能增强，血小板活化过程不能被随即发生的纤溶过程所对抗，小板活化过程不能被随即发生的纤溶过程所对抗，易导致血管闭塞和血栓性疾病发生。易导致血管闭塞和血栓性疾病发生。高脂血症患者在控制血脂后，高脂血症患者在控制血脂后，ADPADP诱导的血小诱导的血小板聚集能力下降，血小板生存时间延长。板聚集能力下降，血小板生存时
49、间延长。尿毒症患者和接受透析治疗者的尿毒症患者和接受透析治疗者的GPGP表达异常，表达异常，血小板反应增强，可加速动脉粥样硬化病变。血小板反应增强，可加速动脉粥样硬化病变。继发性血小板功能异常的治疗，应针对各种原发继发性血小板功能异常的治疗，应针对各种原发病特点，进行早期、足量抗栓药物治疗。病特点，进行早期、足量抗栓药物治疗。常用抗凝剂包括常用抗凝剂包括 肝素、低分子量肝素、肝素、低分子量肝素、香豆素类抗凝剂（华法令）香豆素类抗凝剂（华法令）其他抗凝剂（抗凝血酶其他抗凝剂（抗凝血酶-、APCAPC、水蛭素、水蛭素等）。等）。（一）药理作用（一）药理作用 1.1.抗凝作用：抗凝作用：（1 1）抗
50、凝血酶作用：使）抗凝血酶作用：使AT-AT-构型改变，构型改变，加速加速AT-AT-对凝血酶的中和。对凝血酶的中和。（2 2）中和）中和aa、aa和和aa。肝素类药物的抗肝素类药物的抗aa因子活性取决于分子量因子活性取决于分子量的大小。分子量越大的大小。分子量越大,抗抗aa因子的活性越因子的活性越强。肝素对强。肝素对aa因子的灭活有赖于肝素因子的灭活有赖于肝素-抗抗凝血酶凝血酶-a-a因子三联复合物的形成因子三联复合物的形成,这种复这种复合物的形成至少需要含有合物的形成至少需要含有1818个糖单位的肝个糖单位的肝素素,每个单糖的平均分子量为每个单糖的平均分子量为300300道尔顿道尔顿(DaD
