1、概 要 流行性感冒(简称流感）是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道传染病，是人类面临的主要公共健康问题之一；据统计，流行性感冒每年的发病率为10%30%；WHO：每年5%-10%成年人、20%-30%的儿童罹患流感，虽然多数流感患者可以自愈，但仍有300万-500万的重症患者，造成约25万-50万人死亡。流行病学最显著的特点是：突然爆发，迅速蔓延，播及面广；流行性感冒的发病率高，人群普遍易感；流行性感冒并发症发生率高，并且可以引起死亡，死亡者大多为年迈体衰、年幼多病或有慢性基础疾病者；目前认为抗病毒治疗是流行性感冒控制的重要手段；早期诊断对开展有效的特异性病原学治疗有重要意义。流感的危害流行性感
2、冒的流行病学调查结果显示：每年全世界大约有300 万人死于流行性感冒病毒；美国每年约有21万人死于流行性感冒相关疾病,其中80%一90%是64 岁以上的老年人；其他高危患者患流行性感冒的病死率增加40 倍,而同时患有肺炎和心血管疾病则死亡风险增加800 倍；流行性感冒对老年人和年轻人所造成生命质量的影响和身体机能的损害大大增加。流感大流行Name of pandemicName of pandemicDateDateDeathsDeathsCaseCasefatality fatality raterateSubtypeSubtype18891890 flu pandemic(Asiatic
3、or Russian Flu)188918901 million0.15%possibly H3N8 or H2N21 9 1 8 f l u p a n d e m i c(Spanish flu)1918192020 to 100 million2%H1N1Asian Flu195719581 to 1.5 million0.13%H2N2Hong Kong Flu196819690.75 to 1 million30，BMI=体重(kg)/身高m2)；集体生活于养老院或其他慢性病疗养机构的人员。流感样症状治疗中应特别关注高危人群美国国立卫生研究院(NIH)和国家过敏与感染疾病研究所(NI
4、AID)的高危人群限定:年龄大于50 岁;有慢性心血管疾病、肺部疾病或代谢性疾病(如糖尿病等);有肾功能不全、贫血症、哮喘或免疫功能低下;护理中心或慢性病护理中心的人群;有呼吸道疾病的儿童或小于6 个月的婴儿。表1 发生重症流感的高危因素高危人群漏诊的危害 对于高危人群的流感样症状漏诊和不治疗的危害极大：超额死亡；原发病治疗失败；并发症的发生严重的临床症状额外的医疗费用流感样症状不及时治疗的后果 症状长期得不到改善甚至持续恶化 引发严重的并发症 病程延长 基础疾病恶化 加大病毒在家庭等公共场所传播的风险 增加患者经济负担 增加医疗资源的投入对流感样症状进行抗病毒治疗的益处p迅速降低患者体内病毒
5、的滴度p显著减少病毒的排出，切断传染源p避免病毒在医院、家庭和社区内的传播p短时间内迅速缓解发热症状p迅速减轻流感症状，缩短患病时间p减少抗菌药物和对症药物的使用量，降低住院率和死亡率p避免不必要的隔离小结 流行性感冒是对公共健康危害极大的传染性疾病；鉴于病原学诊断的繁琐、成本、尤其是时间限制,流行性感冒的早期诊断要依靠临床诊断，不能等待病原学检查结果；流感样症状的主要病原体是流行性感冒病毒；流感样症状应尽早使用抗病毒治疗；流感样症状的诊断和治疗应关注高危人群；流感样症状的诊断应结合流行病学史和临床症状。流感治疗原则 根据病情严重程度评估以确定治疗场所（住院或在家）；尽早使用抗病毒药物治疗；现
6、有神经氨酸酶抑制剂类抗病毒药物在发病48小时内使用效果最优，超过48小时仍然有效，但疗效有所下降；慎用抗菌药物；合理使用对症治疗药物。抗病毒药物应用指征高度怀疑流感或确诊为流感的患者符合以下条件应进行抗病毒治疗。重症流感，不论是否有疫苗接种史，不论是否存在发展为重症流感的高危因素（表1）均应尽早积极抗流感病毒治疗。门诊轻症患者，合并发展成为重症流感的高危因素，发病时间不到48小时，应在发病48小时内给予抗流感治疗；如果发病时间超过48小时，症状没有改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗。门诊轻症患者，没有发展为重症流感的高危因素，发病时间不到48小时，为缩短病程、降低并发症也可以抗病毒治疗；
7、发病时间超过48小时，症状没有改善或持续恶化，流感病毒检测阳性时也应考虑抗病毒治疗。对于具有流感样症状的重症患者，均应尽早抗流感病毒治疗，不必等待病原学检测结果；早期抗病毒治疗对预后和转归的影响症状的严重程度 使用抗病毒药物高危人群症状持续时间长并发症的发生原发病的恶化普通人群抗流感病毒药物 烷胺类烷胺类NA抑制剂阿比朵尔神经氨酸酶抑制剂-奥司他韦-扎那米韦-帕拉米韦-那尼纳米韦M2离子通道阻滞剂-金刚烷胺-金刚乙胺阿比朵尔抗病毒药物作用机制新药研发技术中国医药发展讨论会Page.26血凝素(HA)神经氨酸酶(NA)唾液酸M2蛋白M2蛋白抑制剂神经氨酸酶抑制剂流感病毒粘附流感病毒相互粘连神经氨
8、酸酶抑制剂阻断了病毒的释放，并使病毒相互粘连 病毒芽生蛋白质合成病毒RNA复制脱衣壳M2抑制剂阻断了M2蛋白(通道)，阻止病毒脱衣壳，病毒RNA无法释放11抗病毒药物 神经氨酸酶抑制剂：作用机制是阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞，减少病毒在体内的复制,对甲、乙型流感均具活性，在我国上市的有三种帕拉米韦（静脉注射剂）、磷酸奥司他韦（口服胶囊剂）、扎那米韦（鼻喷剂）M2离子通道阻滞剂：阻断流感病毒M2蛋白的离子通道，从而抑制病毒复制,但仅对甲型流感病毒有抑制作用。包括金刚烷胺和金刚乙胺两个品种，副作用大：神经系统不良反应有神经质、焦虑、注意力不集中和轻度头痛等，多见于金刚烷胺；胃肠道反应有恶
9、心、呕吐。神经氨酸酶抑制剂奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦。在2009年甲型H1N1流感流行期间，获得美国FDA紧急使用授权后三种NAI均有在儿童中超适应症使用的报道，使用中未发现与药物相关的严重副作用。对于重症流感，增加药物剂量（奥司他韦300/d，帕拉米韦600ml/d）可以获得较好的疗效。抗病毒治疗的推荐疗程均为5天，对于重症流感，疗程可以延长至10天以上。帕拉米韦和奥司他韦的临床疗效相当，由于是静脉给药，因此更适合用于重症流感患者以及幼儿的抗病毒治疗。神经氨酸酶抑制剂目前在我国上市的神经氨酸酶抑制剂共有三种：帕拉米韦（Peramivir）：静脉注射剂，300mg/日，一次给药，由解放军军事
10、医学科学院和广州南新制药有限公司共同研发，2013年上市；磷酸奥司他韦（Oseltamivir）：口服胶囊剂，75mg/次，BID，连用5天，罗氏公司生产；扎那米韦（Zanamivir）：鼻腔吸入剂，葛兰素史克公司生产。M2离子通道阻滞剂 主要药物：金刚烷胺、金刚乙胺p仅用于治疗甲型流感，对乙型流行性感冒无效；p几乎100%的流行性感冒病毒对金刚烷胺和金刚乙胺产生了耐药，且耐药在用药后迅速出现，并且出现交叉耐药；p药物的临床副作用较多，金刚烷胺和金刚乙胺具有神经毒性，神经系统不良反应包括焦虑、注意力不集中、头痛等；胃肠道反应有恶心、呕吐，对肝、肾功能不全者，还容易产生蓄积毒性；p目前已被FDA
11、禁止使用。耐药现状及抗病毒药物选择神经氨酸酶抑制剂1.流感病毒神经氨酸酶第275位氨基酸的H275Y突变是导致奥司他韦和帕拉米韦抗病毒敏感性下降的主要原因。2.这种耐药突变主要发生在季节性流感A（H1N1），2007-2008年来自WHO的资料显示，季节性流感A（H1N1）对奥司他韦耐药率在欧洲最高，达到25%，中国香港的耐药率为12%。耐药现状及抗病毒药物选择烷胺类流感病毒M2离子通道蛋白第31位氨基酸突变是导致流病毒对此类药物耐药的原因。2003-2004年耐药病毒从1994-1995年的0.4%增加到12.3%。我国国家流感中心的数据显示，2009甲型H1N1、A（H3N2）、A（H7N
12、9）对此类药物100%耐药，2009年4月1日至9月20日季节性流感A(H1N1)耐药比例也达到43.8%。耐药现状及抗病毒药物选择-2009年甲型H1N1流感逐渐变为新的季节性流感，之前季节性流感A（H1N1）导致的感染已明显减少，我国近5年季节性流感A（H1N1）的检出率不到5%。-WHO对2012-2013年收集到的11387株流感病毒进行NAI耐药检测，这些病毒所占比例分别为A（H3N2）45%，2009甲型H1N1 21%，乙型流感B/Yamagata系19%，B/Victoria系15%，所有病毒对奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和那尼纳米韦的总耐药率仅为0.2%，奥司他韦的耐药率稍高
13、也仅为0.3%。-2013-2014年，北半球超过10000株病毒检测结果显示，对奥司他韦和扎那米韦敏感性降低的病毒不到1%，这些耐药病毒主要呈散发分布，偶有可疑聚集性感染的报道，但没有流行的证据。-我国国家流感中心检测的数据同样显示，近5年我国流行的流感病毒对奥司他韦和扎那米韦的敏感性保持在99%以上。共识1.对于所有怀疑流感的重症患者，均应尽早抗流感病毒治疗，不必等待病原学检测结果。2.对于怀疑流感且存在发展为重症流感高危因素的轻症患者，发病不到48小时，应在发病48小时内开始抗病毒治疗。3.对于怀疑流感且存在发展为重症流感高危因素的轻症患者，发病超过48小时，症状没有改善或呈恶化倾向时也
14、应进行抗流感病毒治疗。4.对于怀疑流感轻症患者，没有发展为重症流感的高危因素，发病时间不到48h，为为缩短病程，降低并发症也可以抗病毒治疗；发病时间超过48h，症状没有改善或持续恶化，流感病毒检测阳性时也应考虑抗病毒治疗。共识5.NAI在孕妇中应用安全性的资料有限，但现有研究尚未发现严重的副作用，鉴于流感有可能对孕妇和胎儿造成的严重后果，应尽早使用NAI进行抗病毒治疗。6.我国近5年流行的病毒对烷胺类药物耐药率为100%，目前这类药物不能用于流感的经验性抗病毒治疗。目前抗病毒治疗应首选神经氨酸酶抑制剂，包括奥司他韦、帕拉米韦和扎那米韦。新一代神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦 中国自主研发的国家1.1类
15、新药，由广州南新制药有限公司和军事医学科学院毒物药物 研究所开发。2013年4月在中国获批上市，适用于儿童及成人的甲型、乙型流行性感冒。帕拉米韦的临床试验 由中日友好医院牵头，北京大学人民医院、北京朝阳医院、浙江大学附属第一医院等23家单位参加对帕拉米韦进行了多中心、随机、双盲双模拟、多剂量、阳性药和安慰剂平行对照（1:1:1:1）临床试验。入组标准：p男性及女性，18 岁且65 岁；p进行入选筛查时发热，体温37.5（腋下）；p出现至少一个任何程度的（轻、中、重度）呼吸系统症状；p出现至少一个任何程度的（轻、中、重度）全身症状；p所有症状开始不超过 48 小时；发热始于 48 小时之内；p流
16、感快速抗原检测（RAT）阳性；p签署书面的知情同意书。退热时间快：帕拉米韦300mg组退热中位时间为19.8小时、对照组退热中位时间为23.7小时，差异显著，P 0.05。临床试验结果退热时间快 给药后，帕拉米韦组的发热比例较对照组明显减少；90%以上患者2天内可停止反复发热，与对照组比较，差异显著性，P0.01。临床试验结果发热人群比例低疾病中位持续时间分析：帕拉米韦300mg组与对照组比较，可缩短疾病中位持续时间14h,差异显著，p0.05临床试验结果病程显著缩短帕拉米韦的安全性试验中未发生严重的不良反应 最常见不良反应是血甘油三脂升高，停药后可恢复；其次是胃肠道反应。帕拉米韦的用法用量成
17、人患者（18岁以上）：一般用量为300mg，单次静脉给药，滴注时间不少于30分钟。严重并发症的患者，可用600mg，单次静脉给药，滴注时间不少于40分钟。症状严重者，可每日给药一次，每次剂量300-600mg，连续1-5天。另外可以根据年龄和症状等酌情减量。儿童患者一般用量为每次10mg/kg，1次/日，单次静脉给药，滴注时间 30分钟以上，也可以根据病情，采用连日重复给药，但不宜超过5天。单次给药量的上限为600mg。总结 流行性感冒是严重危害公共健康的传染性疾病；流感样症状的主要病原体是流行性感冒病毒；鉴于病原学诊断的繁琐、成本、尤其是时间限制,流感早期诊断及其治疗仍要依托对“流行性感冒疑似病例”作出的临床诊断；流感样症状应尽早使用抗病毒治疗；流感样症状的诊断和治疗应关注高危人群；目前主要的抗病毒药物是神经氨酸酶抑制剂。谢谢！
