盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用分享课件.pptx

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1、盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用分享阿片受体主要类型及效应受体受体激动效应激动效应1:脊髓上镇痛,镇静,催乳素分泌:脊髓上镇痛,镇静,催乳素分泌2:呼吸抑制,欣快,瘙痒,缩瞳,抑制肠蠕动,恶心呕吐,依赖性:呼吸抑制,欣快,瘙痒,缩瞳,抑制肠蠕动,恶心呕吐,依赖性脊髓镇痛,呼吸抑制,镇静,致幻觉脊髓镇痛,呼吸抑制,镇静,致幻觉脊髓镇痛,平滑肌效应,缩瞳,调控脊髓镇痛,平滑肌效应,缩瞳,调控受体活性受体活性呼吸加快,心血管激动,致幻觉,瞳孔散大呼吸加快,心血管激动,致幻觉,瞳孔散大徐建国.疼痛药物治疗学,2007:82.常用阿片类药物类型及作用特点常用阿片类药物类型作用特点吗啡、芬太尼家族、氢吗

2、啡酮受体激动剂强效镇痛羟考酮、双受体激动剂强效镇痛,独特减轻内脏痛;更少的呼吸抑制作用地佐辛混合激动-拮抗剂镇痛作用机制不明,主要用于术后中度痛1.盐酸羟考酮注射液中文说明书,2013.2.Savage SR,et al.Addict Sci Clin Pract.2008;4(2):4-25.3.徐建国.临床麻醉学杂志.2014,30(5):511-513.4.耿立成.医学综述.2012;18(23):4029-4031.羟考酮-唯一的、双受体激动剂 羟考酮与阿片受体亲和力不高,为吗啡的1/51/10;羟考酮作用于2b受体;其镇痛作用中或受体所占比例不确定 受体激动剂对内脏化学刺激引起的疼痛

3、有抑制作用,但对热、炎性和压痛的抑制作用不明显。合成的特异性受体激动剂阿西马朵林与激动剂不同,较少引起躁动,无呼吸抑制、躯体依赖和胃肠道蠕动抑制作用羟考酮是、受体激动剂,对内脏痛效果更好 羟考酮是、受体激动剂,其药理作用包括镇痛,以及其他抗焦虑、止咳、平滑肌作用等,其镇痛作用无封顶效应 由于其受体激动作用,因而认为对内脏痛有较之单纯受体激动剂更好的镇痛效果徐建国.疼痛药物治疗学.2007:119.羟考酮其他作用特点 羟考酮与吗啡、芬太尼等强阿片药相比,免疫抑制作用弱 羟考酮不导致组胺释放,不抑制副交感神经,不导致心动过缓。羟考酮药物滥用的风险远低于其他阿片受体激动药。-当下有认为受体兴奋可产生

4、镇痛作用和减轻内脏痛作用,但不引起精神欣快,胃肠道蠕动抑制和呼吸抑制作用,不导致成瘾性。羟考酮注射液药代动力学研究研究目的研究目的比较羟考酮不同给药方式的药代动力学比较羟考酮不同给药方式的药代动力学研究人群研究人群23名健康男性受试者名健康男性受试者研究设计研究设计4部分、单剂量、随机交叉研究部分、单剂量、随机交叉研究羟考酮注射液给药方式有静注、皮下和肌注,单次剂量为羟考酮注射液给药方式有静注、皮下和肌注,单次剂量为10mg/ml羟考酮口服液羟考酮口服液,单次剂量为,单次剂量为5mg/5ml研究终点研究终点药代动力学血样药代动力学血样Data on file.Study code:OXI 12

5、02.羟考酮静注时达峰时间为5分钟,半衰期为小时 合适的消除半衰期(小时),降低给药频率,同时不增加药物蓄积风险合适的消除半衰期(小时),降低给药频率,同时不增加药物蓄积风险Data on file.Study code:OXI1202.AUC:曲线下面积;AUCn:最后一次测定血药时曲线下面积;Cmax:峰浓度;tmax:达峰时间;t1/2z:终末期半衰期参数参数静注静注(n=22)皮下皮下(n=23)肌注肌注(n=23)口服口服(n=23)AUCn(ng.h/ml)109.3108.5107.349.9AUC(ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax(ng/ml)35

6、.2925.3122.8910.35tmax(小时小时)0.080.50.51t1/2z(小时小时)3.453.613.543.32羟考酮不同给药方式的药代动力学参数羟考酮起效迅速,与芬太尼相当哌替啶(i.m.)2吗啡(i.v.)3芬太尼(i.v.)4羟考酮(i.v.)41.耿立成,等.地佐辛药理及临床应用新进展.医学综述.2012;18(23):4029-4031.2.Soroori ZZ,et al.JRMS.2006;11(5):292-296.3.Tveita T,et al.Acta Anaesthesio Scand.2008;52(7):920-925.4.Koch S,et a

7、l.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52(6):845-850.1052-32-30525201510起效时间(分钟)i.m.:肌注;i.v.:静注 q地佐辛(i.v.)115-30羟考酮独特药代动力学优势 蛋白结合率40%45%,主要与白蛋白结合,脂溶性低。静脉给药后迅速起效(23min),给药后1h脑脊液浓度可为血浆浓度3倍,由于该药脂溶性低,提示进入脑脊液有主动运输机制。N-CH3羟考酮N-H羟吗啡酮CH3OOOHOCH3OOOHO去甲羟考酮N-CH3HOOOHON-HHOOOHO去甲羟吗啡酮CYP3A4CYP3A4CYP2D6CYP2D6羟考酮的代谢产物主要是

8、羟吗啡酮和去甲羟考酮Heiskanen T et al.Clin Pharmacol Ther.1998;64:603-611.在肝脏中,羟考酮主要的氧化途径为通过CYP3A4/5 的N-去甲基作用成为去甲羟考酮 次要氧化途径为通过CYP2D6 的O-去甲基作用,成为羟吗啡酮羟考酮的代谢 Lemberg 2009-羟考酮15mg 单次口服羟考酮去甲羟考酮74%羟吗啡酮2.9%去甲羟吗啡酮21%静脉给药后,羟考酮代谢产物的血浆浓度较低0510152025303504812162024血浆浓度血浆浓度(ng/mL)时间时间(小时小时)OxycodoneOxymorphoneNoroxoycodon

9、eData on file.Study code:OXI 1202.羟考酮的镇痛作用不受代谢产物的影响,用于肾功能受损者更安全 羟考酮主要代谢产物为羟吗啡酮和去甲羟考酮 1:羟吗啡酮有一定的镇痛活性,但其血浆浓度很低(约2%),基本上可以忽略 去甲羟考酮几乎无镇痛活性 羟考酮镇痛作用主要来源于自身活性,代谢产物的镇痛作用基本可忽略 1 由于代谢产物羟吗啡酮的活性较弱、临床作用甚微,所以羟考酮用于肾功能受损者更安全 21.Riley J,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(1):175-192.2.NHS pain management guideline book

10、2012.Available at:http:/school.tayside- S et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52(6):845-850.2.Data on file.Study code:OXI1202.3.Riley J,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(1):175-192.代谢产物无镇痛活性或血浆浓度很低3消除半衰期小时2药代动力学特点疗效特点15常用阿片类药物的药代动力学参数阿片类药物起效时间达峰时间消除半衰期作用时间脂溶性吗啡5分钟330分钟42-4小时44-5小时*50.51芬太尼2-3分钟63-6分钟42

11、-4小时40.5小时*53991舒芬太尼1-3分钟*55-6分钟*513.1小时70.5小时*57981,12地佐辛15-30分钟22.4小时22-4小时8氢吗啡酮10-15分钟915-30分钟93.1小时102-3小时10羟考酮2-3分钟15分钟13.5小时14小时110.71临床常用阿片类药物静脉给药后药代动力学特性(单次静脉给药)1.徐建国.临床麻醉学杂志.2014,30(5):511-513.2.耿立成.医学综述.2012;18(23):4029-4031.3.Tveita T,et c.Acta Anaesthesio Scand.2008;52(7):920-925.4.徐建国.疼

12、痛药物治疗学.2007:82-122.5.黄宇光,等.疼痛治疗学.2008:50.6.Koch S,et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008 Jul;52(6):845-50.7.舒芬太尼注射液中文说明书,2010.8.地佐辛注射液中文说明书,2009.9.jones,et al.2013 Nurses Drug Handbook.2013:553.10.Hill HF,et al.Anesth Analg.1991 Mar;72(3):330-336.11.邓小明,等.北京大学医学出版社.2009:133.12.崔琦芬,等.西北国防医学杂志.2013(05):44

13、6-448.羟考酮与吗啡的疼痛模型比较研究羟考酮与吗啡的疼痛模型比较研究(、双受体激动剂双受体激动剂 vs.受体激动剂受体激动剂)Staahl C et al.Pain.2006;123(1-2):28-36.在内脏痛方面羟考酮较吗啡镇痛效果更显著Staahl C et al.Pain.2006;123(1-2):28-36.研究设计研究设计筛选与入组筛选与入组 24名阿片类药物初治的志愿者名阿片类药物初治的志愿者(男男12名,女名,女12名,平均年龄名,平均年龄30岁,范围岁,范围22-44岁岁)这些受试者均身体健康,尤其是他们都没有任何长期疼痛。医学检查和血常规检测这些受试者均身体健康,尤

14、其是他们都没有任何长期疼痛。医学检查和血常规检测均显示正常均显示正常研究方法研究方法 随机、对照、双盲、三交叉研究,每位受试者分三次随机给予吗啡随机、对照、双盲、三交叉研究,每位受试者分三次随机给予吗啡30mg、羟考酮、羟考酮15mg或安慰剂,或安慰剂,在给药前、口服给药后在给药前、口服给药后30分钟、分钟、60分钟及分钟及90分钟进行疼痛实验分钟进行疼痛实验实验性疼痛模型包含皮肤、肌肉、及内脏的多模式实验性疼痛模型包含皮肤、肌肉、及内脏的多模式(机械、热及电刺激机械、热及电刺激)疼痛实验疼痛实验使用视觉模拟评分法使用视觉模拟评分法(VAS)来评估疼痛和非疼痛感觉来评估疼痛和非疼痛感觉评评 估

15、估观察受试者接受吗啡、羟考酮或安慰剂后,在观察受试者接受吗啡、羟考酮或安慰剂后,在皮肤、肌肉、内脏不同疼痛模式下对皮肤、肌肉、内脏不同疼痛模式下对压力、电流强度和温度的痛阈改变压力、电流强度和温度的痛阈改变VAS评分标准非痛觉强度评分:1-模糊感知到轻度感觉;2-明确感知到轻度感觉;3-模糊感知到中度感觉;4-明确感知到中度感觉痛觉强度评分:5-疼痛检测阈值;6-轻微疼痛;7-轻中度疼痛;8-中等疼痛强度;9-剧烈疼痛;10-难以忍受的疼痛18研究方法研究方法刺激方式:肌肉:压力 电刺激皮肤:夹痛 热刺激 电刺激食道:牵拉 热刺激 电刺激随机分组应用羟考酮、吗啡或安慰剂基线30min60min

16、90min肌肉皮肤食道肌肉皮肤食道肌肉皮肤食道肌肉皮肤食道第1周第2周第3周给药方法*:吗啡口服液:30mg(2mg/ml)羟考酮口服液:15mg(1mg/ml)*为确保生物利用度差异并不利于羟考酮的疗效,研究选择的吗啡剂量是羟考酮的2倍Staahl C et al.Pain.2006;123(1-2):28-36.气囊内含感温器和电极 液体注入后气囊膨胀研究方法研究方法食道刺激探头食道刺激探头研究方法在内脏机械和热刺激期间,受试者持续进行疼痛强度的评分。使用这些数据来绘制刺激-反应曲线在所有组织电刺激过程中,当VAS达到1、3、5、7时,对受试者进行询问,并记录刺激强度在对皮肤和肌肉进行压力

17、刺激及对皮肤进行热刺激时,当疼痛强度变得无法忍受时(VAS=9,剧烈疼痛),对受试者进行询问Staahl C et al.Pain.2006;123(1-2):28-36.患者随机分为羟考酮组(n=39)和芬太尼组(n=39)静脉推注给药2-3分钟起效1羟考酮不同给药方式的药代动力学参数在患者PACU入室时、入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时,评价恶心、呕吐及镇静的发生情况主要疗效指标:在患者PACU入室时、入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时,均应用NRS进行疼痛强度评分(总体、腹部、切口、肩部)Riley J,et al.术后恶心或呕吐,瘙痒与镇静的发生情况血

18、压降低值(mmHg)05)(本研究中吗啡的疗效并不优于安慰剂)2008;52:845-850.患者随机分为羟考酮组(n=39)和芬太尼组(n=39)盐酸羟考酮注射液中文说明书,2013.皮肤刺激结果:羟考酮与吗啡对皮肤的镇痛作用相当*与安慰剂比较,安慰剂吗啡羟考酮Staahl C et al.Pain.2006;123(1-2):28-36.*肌肉刺激结果:羟考酮与吗啡对肌肉的镇痛作用相当*与安慰剂比较,安慰剂吗啡羟考酮Staahl C et al.Pain.2006;123(1-2):28-36.*食道刺激结果:羟考酮对食道的镇痛作用强于吗啡*表示药物疗效与安慰剂和吗啡有显著差异(P0.05

19、)(本研究中吗啡的疗效并不优于安慰剂)#曲线下面积代表对组织的热能刺激*与安慰剂和吗啡组比较,Staahl C et al.Pain.2006;123(1-2):28-36.食道刺激结果:羟考酮对食道的镇痛作用强于吗啡*安慰剂()、吗啡()、及羟考酮()给药60min后,食管机械刺激的刺激-反应曲线。误差线代表平均值的标准误。减轻机械性内脏痛方面,羟考酮优于吗啡和安慰剂(P5分分)静脉注射羟考酮静脉注射羟考酮10mg或芬太尼或芬太尼100g评估评估主要疗效指标:主要疗效指标:在患者在患者PACU入室入室时、入室后时、入室后30分钟、分钟、60分钟、分钟、90分钟和离开分钟和离开PACU时,均应

20、时,均应用用NRS进行疼痛强度评分进行疼痛强度评分(总体、腹部、切口、肩部总体、腹部、切口、肩部)次要疗效指标:次要疗效指标:在患者在患者PACU入室入室时、入室后时、入室后30分钟、分钟、60分钟、分钟、90分钟和离开分钟和离开PACU时,评价恶心、呕吐及时,评价恶心、呕吐及镇静的发生情况镇静的发生情况Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.总体疼痛程度总体疼痛程度羟考酮组显著低于芬太尼组羟考酮组显著低于芬太尼组Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.NRS(数字评分法

21、):0-10分,0分为无痛,10分为剧痛研究结果:羟考酮组在PACU入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时的总体疼痛程度,显著低于芬太尼组深腹痛程度深腹痛程度羟考酮组显著低于芬太尼组羟考酮组显著低于芬太尼组Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850.NRS(数字评分法):0-10分,0分为无痛,10分为剧痛研究结果:羟考酮组在PACU 入室时,入室后30 分钟、60 分钟、90 分钟和离开PACU 时的深腹痛程度,显著低于芬太尼组不良反应发生情况不良反应发生情况羟考酮组与芬太尼组无显著性差异Koch et al.Acta A

22、naesthesiol Scand.2008;52:845-850.羟考酮组羟考酮组(n=36)芬太尼组芬太尼组(n=37)P值值中度或重度恶心中度或重度恶心(例数例数)1080.9呕吐呕吐(例数例数)520.2 两组间中度至重度恶心、呕吐的发生率均无显著性差异 两组均未发生过度镇静研究结论当羟考酮与芬太尼的剂量转换比为当羟考酮与芬太尼的剂量转换比为100:1100:1时,羟考酮组在时,羟考酮组在LCLC术后早期的疼痛治疗上表现出比芬太尼组更好的疗效术后早期的疼痛治疗上表现出比芬太尼组更好的疗效Koch et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008;52:845-850

23、.国内多中心研究的结果不良事件发生率(%)奥诺美 用于骨科手术患者术后恶心、呕吐发生率显著低于吗啡一项前瞻性、多中心、随机、双盲、阳性药物对照研究,纳入240例择期行全麻下中或大手术(腹部和骨科手术)的患者,ASA III级,年龄1865岁。患者随机分为盐酸羟考酮注射液组(n=120)和硫酸吗啡注射液组(n=120),于术后行静脉PCA镇痛48h。PCA泵设定参数:背景输注速度,单次剂量为1mg羟考酮或吗啡,锁定时间为5分钟。评估羟考酮用于术后镇痛的有效性和安全性许幸,等.中华麻醉学杂志.2013;33(3):269-274.*P羟考酮对血压的影响小于吗啡 羟考酮组患者血压的降低幅度显著低于吗

24、啡组羟考酮组患者血压的降低幅度显著低于吗啡组血压降低值(mmHg)吗啡羟考酮Kalso E,et al.Ada Anaesthesiol Scand.1991;35:642-646.*P吗啡(n=19)羟考酮(n=20)一项随机双盲研究,纳入40例择期大手术的患者,随机分为羟考酮组和吗啡组,静脉给药剂量为,每5分钟给药一次,直至不再需要镇痛剂(疼痛缓解的初始状态)。比较羟考酮与吗啡静脉给药治疗腹部大手术术后疼痛的疗效和不良反应。镇静评分标准:0 无镇静;1 嗜睡;2 熟睡,但可以被唤醒;3 深睡眠,很难唤醒中国成人术后疼痛处理专家共识2014:强阿片药物的PCIA推荐方案药物(浓度)负荷剂量B

25、olus剂量锁定时间持续输注羟考酮1-3 mg1-2 mg5-10 min0-1 mg/h吗啡1-3 mg1-2 mg10-15 min0-1 mg/h芬太尼10-30 g10-30 g5-10 min0-10 g/h舒芬太尼1-3 g2-4 g5-10 min1-2 g/h中华医学会麻醉学分会.成人手术后疼痛处理专家共版2014临床应用分享1-北京肿瘤医院羟考酮给药方法-全麻诱导期羟考酮对血压心率影响小的机制:1.注射羟考酮后皮质醇和睾酮的下降有抑制手术引起的过度应激反应的效能。2.羟考酮不导致组胺释放,不抑制副交感神经,不导致血压下降及心动过缓。羟考酮给药方法羟考酮给药方法-全麻维持期全麻

26、维持期 长于3小时的手术 10mg羟考酮稀释后 IV 术毕前1530min,1mg/kg,IV.清醒后根据NRS评分滴定 44临床应用分享1-北京肿瘤医院临床应用分享1-北京肿瘤医院2014,30(5):511-513.Riley J,et al.2006;123(1-2):28-36.10-难以忍受的疼痛Acta Anaesthesiol Scand.05)(本研究中吗啡的疗效并不优于安慰剂)在内脏机械和热刺激期间,受试者持续进行疼痛强度的评分。地佐辛药理及临床应用新进展.羟考酮口服液:15mg(1mg/ml)时间 剂量羟考酮1-2mg静脉推注给药2-3分钟起效18-中等疼痛强度;Koch

27、S et al.其镇痛作用中或受体所占比例不确定羟考酮1-10mg,通常5mgData on file.v 负荷剂量(Loading Dose)羟考酮1-10mg,通常5mgv 单次剂量(bolus Dose)羟考酮1-2mgv 锁定时间(Lockout Time)取决于药物起效时间;(羟考酮5min)v 背景输注(Background Infusion)羟考酮无或v 极限量(Maxium Limited)1h=4-6个bolus+背景,4h=8-10个bolus+背景 1.Gourlay GK,Kowalski SR,Plummer JL,et al:Fentanyl blood conce

28、ntrationanalgesic response relationship in the treatment of postoperative pain.Anesth Analg 67:329,1988.2.Ronald D.Miller MD.Millers Anesthesia.The 7th edition.2760-2763.3.Dawson PJ,Libreri FC,Jones DJ,et al:The efficacy of adding a continuous intravenous morphine infusion to patient-controlled anal

29、gesia (PCA)in abdominal surgery.Anaesth Intensive Care 23:453,1995.PCIA参数设置临床应用分享1-北京肿瘤医院临床应用分享1-北京肿瘤医院羟考酮羟考酮1ml:10mg(国内规格)(国内规格)诱导 缝皮前 PACU PCIA 时间时间 剂量剂量 (h)(mg/kg)3h 0.3-0.4 临床应用分享1-北京肿瘤医院观察对象:择期开胸手术患者90例,分3组,年龄3055岁、体重6090kg,性别不限、ASA分级或级,无慢性疼痛,镇痛药、镇静药、抗抑郁药长期使用史、无酒精滥用史研究分组:S组:盐酸羟考酮注射液 0.8 mg/kg M

30、组:盐酸羟考酮注射液 1 mg/kgL组:盐酸羟考酮注射液 PCIA设置:l总量100ml,维持量 2ml/hl bolus:2ml/次l 锁定时间:10min镇痛泵自动输注完毕,未达到48h,按标签上序号由专人负责配置新镇痛泵,用药剂量与第一次相同临床应用分享2-北京胸科医院临床观察临床应用分享2-北京胸科医院临床观察临床应用分享2-北京胸科医院临床观察不良事件:S组M组L组头晕002体位性头晕033恶心023呕吐000皮肤瘙痒000平均排气时间4.5h5.4h6.1h嗜睡000呼吸抑制000结论:羟考酮在开胸患者术后镇痛有效,羟考酮在开胸患者术后镇痛安全有效羟考酮在无痛人流手术-应用文献1

31、羟考酮注射液对人流术后宫缩痛的影响南京市中医院 麻醉科 周东红 早期妊娠(周)并要求终止妊娠的患者例,级,年龄岁,体重,流产次数次随机数字表法将患者分为三组,每组例。三组均追加丙泊酚至患者意识消失结论:结论:组和组丙泊酚用量明显少于组。组和组丙泊酚用量明显少于组。三组患者围术期、定向障碍和皮肤瘙痒发生率差异无统计学意义三组患者围术期、定向障碍和皮肤瘙痒发生率差异无统计学意义苏醒即刻、苏醒后、时组评分明显低于组和组,且组明显低于组苏醒即刻、苏醒后、时组评分明显低于组和组,且组明显低于组()()围术期围术期 组满意度,明显高于组和组()(表)。组满意度,明显高于组和组()(表)。三组均未发生苏醒延迟,苏醒时间及围术期不良反应差异无统计学意义。三组均未发生苏醒延迟,苏醒时间及围术期不良反应差异无统计学意义。分组分组组静注丙泊酚,速度组在丙泊酚注射前缓慢静注羟考酮组在丙泊酚注射前缓慢静注芬太尼(临床麻醉学杂志年月第卷第期)

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