1、第三章第三章第一节药物的基本作用Basic Effects of Drugs药物作用药物作用:对机体细胞的初始作用 药物作用机制特异性：构型、电荷、分子大小药理效应药理效应：初始作用所引起的机体组织器官原有功能的变化兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低一、药物作用与药理效应心脏兴奋心脏兴奋收缩力、传收缩力、传导、心率导、心率AD-R一、药物作用与药理效应选选 择择 性性(Selectivity)特异性高的药物选择性高？药理效应强的药物治疗效果好？一、药物作用与药理效应药物作用的两重性药物作用的两重性治疗作用治疗作用V.S.V.S.不良反应不良反应二、治疗
2、作用和不良反应药物作用 副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应 对因治疗 对症治疗治疗作用不良反应对机体不对机体不利、不符利、不符用药目的用药目的药物不良反应Adverse drug reaction,ADR定义定义:指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的与治疗目的无关的或调节生理机能时出现的有害的与治疗目的无关的反应。反应。排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。分类：根据与药理效应有无关系 A型-有关，剂量依赖性 B型-无关1.1.副反应副反应 (Side reaction)(Side rea
3、ction)治疗剂量出现的、与治疗无关的，药物本身固有的作用。原因：选择性低特点：治疗量、可预知、不可避免、危害较轻、可恢 复、治疗作用与副作用可相互转化 药物不良反应副反应（副作用）=不良反应口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药药物不良反应药物不良反应2.2.毒性反应毒性反应 (toxic reaction)(toxic reaction)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸原因：用量过多或过久特点：可预知、可避免、危害程度严重（不可逆的病 理性变化）-急毒 -慢毒（致癌、致畸胎、致突变）3.
4、3.首剂效应首剂效应：首剂药物引起强烈效应的现象。如可乐定4.4.后遗效应后遗效应：停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如巴比妥类催眠药5.5.停药反应停药反应：长期用药突然停药后原有疾病加重，也称反跳现象。如可乐定6.6.继发反应继发反应：二重感染7.7.药物依赖性药物依赖性：生理、精神药物不良反应8.8.变态反应（变态反应（allergic reactionallergic reaction）免疫反应，与剂量、药理效应无关，危害程度或轻或重，如青霉素 机理机理 D +P DP （半抗原）（半抗原）（全抗原）（全抗原）9.9.特异质反应（特异质反应（idiosyncratic r
5、eactionidiosyncratic reaction）少数特异质患者对药物异常敏感。与遗传有关，大多由于机体缺乏某种酶，使药物代谢受阻引起。如琥珀胆碱药物不良反应药物不良反应第二节药物剂量与效应关系Dose-effect relationship药物剂量与效应关系量量-效关系效关系：药理效应与剂量在一定范围内成比例。剂量剂量：一般指药物每天的用量。决定血药浓度和药理效应的主要因素量反应量反应如：HR、BP、尿量、呼吸、血糖质反应药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系半最大效应浓度EC50药物剂量与效应关系剂量效应EmaxEm/2EC50阈剂量最小有效量无效量最大有效量治疗量常用量最小中毒量
6、最小致死量致死量有效作用中毒作用致死作用强度强度-药物达到一定效应时所需要的剂量。效价强度效价强度-能引起等效反应的相对剂量。剂量越小，强度越大。同类药物比较。效能效能-最大效应。药物剂量与效应关系强度：环戊噻嗪强度：环戊噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪呋塞米呋塞米效能：呋塞米最大效能：呋塞米最大质反应质反应区段反应率、累计反应率药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系50l 半数有效量ED50-引起50%实验动物出现阳性反应时的药物剂量l 半数致死量LD50ED50(LD50)药物剂量与效应关系治疗指数治疗指数(Therapeutic (Therapeutic Index,TIIndex,TI)LD50/E
7、D50,表示药物安全性安全范围(Safety range):ED95和LD5之间的范围。安全指数（safety index,SI）LD1/ED99 治疗窗(Therapeutic Window)产生治疗效应而不产生毒性的药物浓度范围。药物剂量与效应关系第三节药物与受体Drug and receptor理化反应：甘露醇、抗酸药影响细胞物质代谢：胰岛素、华法林影响生理物质转运：利尿药改变酶的活性：卡托普利、奥美拉唑影响细胞膜离子通道：钙离子通道阻滞药影响核酸代谢：抗菌药喹诺酮类影响免疫功能：免疫抑制药（环孢素）非特异性作用：全身麻醉药作用于受体作用于受体药物作用机制受体机制受体研究的起源受体研究的
8、起源u1878 Langley提出u1909 Ehilich锁与钥匙u1933 Clark受体学说u1970 N-胆碱受体受体学说受体学说占领学说（occupation theory）速率学说（rate theory）二态学说（two state theory）或变构学说受体机制受体机制受体概念：受体概念：l 细胞膜或细胞内l 介导细胞信号传导的功能蛋白l 可识别微量化学物质l 信息放大，产生效应高灵敏性（高灵敏性（SensitivitySensitivity）高特异性（高特异性（SpecificitySpecificity）可饱和性可饱和性 (SaturableSaturable):):受体
9、数量有限；竞争受体数量有限；竞争可逆性可逆性 (Reversible)(Reversible)：结合后可解离；可置换：结合后可解离；可置换可调节性（可调节性（RegulationRegulation）多样性（多样性（Multiple-variationMultiple-variation）受体机制药物和特异性受体结合方式药物和特异性受体结合方式:(1)离子键（ionic bonds）(2)氢键（hydrogen bonds）(3)范德瓦尔斯力（Van der Waals forces）(4)共价键（covalent bonds）受体机制受体机制l亲和力亲和力：药物与受体结合的能力：药物与受体结
10、合的能力 l内在活性（内在活性（）：药物与受体结合后产生效应：药物与受体结合后产生效应的能力，的能力，0101 药物与受体结合产生效应的条件药物与受体结合产生效应的条件受体机制药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响1图 A、B、C三药与受体的亲和力（pD2）相等，但内在活性（Emax）不等2图 A、B、C、D 四药与受体的亲和力（pD2）不等，但内在活性（Emax）相等KD受体机制l亲和力亲和力：药物与受体结合的能力：药物与受体结合的能力 作用强度作用强度l内在活性（内在活性（）：药物与受体结合后产生效应：药物与受体结合后产生效应的能力，的能力，0101 效能效能药物与受体结合产生效应
11、的条件药物与受体结合产生效应的条件 根据药物与受体结合效应分类根据药物与受体结合效应分类受体机制拮抗药较强无=0=0药物亲和力内在活性表现激动药较强较强 =1=1受体兴奋部分激动药较强较弱0 1竞争性拮抗药竞争性拮抗药(Competitive antagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合，与激动药竞争同一受体，可逆性结合，增加激动药剂量可以夺回受体增加激动药剂量可以夺回受体受体机制受体机制受体机制竞争性拮抗药竞争性拮抗药(Competitive antagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合与激动药竞争同一受体，可逆性结合受体机制 降低激动药亲和力，而不改变内在活性降低激动药
12、亲和力，而不改变内在活性使激动药量效曲线平行右移，使激动药量效曲线平行右移，Emax不变不变拮抗参数拮抗参数pA2表示竞争性拮抗药的作用强度表示竞争性拮抗药的作用强度非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist,Irreversible(Noncompetitive antagonist,Irreversible antagonist)antagonist)拮抗药与受体成强键结合，如共价键，相对不可逆，或引起受体构型改变，相当于灭活了部分受体受体机制受体机制0 1受体机制受体机制受体机制跨膜信息传递的受体分类跨膜信息传递的受体分类门控离子通道受体G-蛋白耦联
13、受体酪氨酸激酶受体细胞内受体受体机制脱敏(desensitization)长期用激动药后机体或细胞对激动药的反应性下降；长期用激动药后机体或细胞对激动药的反应性下降；耐受性耐受性受体的调节受体的调节 维持机体内环境稳定非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药 也反应性下降 机制 受体有共同反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节特异性脱敏：仅对某类激动药 脱敏 机制 受体磷酸化；受体内移受体机制受体机制 增敏增敏（hypersensitization）长期用拮抗药后机体或细胞对激动药的反应性增强长期用拮抗药后机体或细胞对激动药的反应性增强 反跳现象（停药反应）反跳现象（停药反应）
14、下调（下调（down-regulation）受体数目减少）受体数目减少 上调（上调（up-regulation）受体数目增加受体数目增加脱敏脱敏增敏增敏要点掌握药物作用与药理效应；药物作用的二重性：掌握药物作用与药理效应；药物作用的二重性：疗效与不良反应；量效关系、效能、效价强度、疗效与不良反应；量效关系、效能、效价强度、ED50、LD50、治疗指数的概念和意义；、治疗指数的概念和意义；药物药物与受体与受体:亲和力、内在活性、受体激动药、受体亲和力、内在活性、受体激动药、受体拮抗药、部分激动药的概念以及特点；竞争性拮抗药、部分激动药的概念以及特点；竞争性拮抗药、非竞争性拮抗药的概念和特点。拮抗药、非竞争性拮抗药的概念和特点。
