1、基础研究基础研究w 脑内直接注血脑内直接注血w 脑内注入胶原脑内注入胶原酶酶 w 自发性脑出血自发性脑出血w 脑内植入填充脑内植入填充物物一、脑出血的动物模型一、脑出血的动物模型2021/5/41 脑内直接注血脑内直接注血 w 通过立体定向手术直接向脑内注入自体动通过立体定向手术直接向脑内注入自体动脉血或凝血块脉血或凝血块,造成各种部位的脑出血。造成各种部位的脑出血。w 为最常用的脑出血模型为最常用的脑出血模型,大小动物都有人应大小动物都有人应用用,比较接近人脑出血的病理过程比较接近人脑出血的病理过程,而且操而且操作简单。作简单。w 在脑内注血法用于大动物时在脑内注血法用于大动物时,产生的血肿
2、大产生的血肿大小及形态比较一致小及形态比较一致,重复性好重复性好,但对大鼠则但对大鼠则比较难于掌握。比较难于掌握。2021/5/42w Yang等在立体定位下将等在立体定位下将100l l新鲜未肝素新鲜未肝素化 的 自 体 动 脉 血 注 入 到化 的 自 体 动 脉 血 注 入 到 2 5 0 3 5 0 g 的的Sprague-Dawley大鼠尾状核内大鼠尾状核内,成功制成脑成功制成脑出血模型出血模型（Yang GY,et al.1994年）年）。w 其 主 要 的 方 法 改 进 是其 主 要 的 方 法 改 进 是:以以 较 低 压 力 较 低 压 力 100mmHg、缓慢（、缓慢（5
3、min）注血是控制血肿注血是控制血肿大小一致的关键。该模型适合于研究脑出大小一致的关键。该模型适合于研究脑出血的占位效应、脑水肿及来自血管的活性血的占位效应、脑水肿及来自血管的活性物质等在脑损伤中的作用。物质等在脑损伤中的作用。2021/5/43w Wagner等（等（1996年年）采用）采用68kg猪在全麻、猪在全麻、气管插管、呼吸机通气、股动脉插管取血气管插管、呼吸机通气、股动脉插管取血及监测血压等条件下及监测血压等条件下,用三通开关分别连接用三通开关分别连接立体定向插到尾状核水平的立体定向插到尾状核水平的20号塑料管号塑料管、插入股动脉的插入股动脉的导管导管以及以及IVAC压力控制压力控
4、制注射注射泵泵,从股动脉抽取从股动脉抽取10ml自体血后自体血后,调节三通开调节三通开关用泵在关用泵在15min的时间将的时间将1.7ml血液注入右血液注入右侧额叶白质内侧额叶白质内,制成脑出血模型制成脑出血模型。2021/5/44大鼠尾状核出血大鼠尾状核出血30min T2*序列序列 大鼠尾状核出血大鼠尾状核出血72h(标本）标本）2021/5/45大鼠尾状核注射凝血酶后大鼠尾状核注射凝血酶后bbb破坏破坏（Evans blue)猪脑叶出血猪脑叶出血24h BBB破坏破坏 2021/5/46 脑内注入胶原酶脑内注入胶原酶 w Rosenberg 1990年首先报道。年首先报道。w 立体定位下
5、用微量注射泵向立体定位下用微量注射泵向200300g的的SD大鼠尾状核注入含大鼠尾状核注入含0.011.00U细细菌胶原酶（菌胶原酶（VII型）的生理盐水型）的生理盐水2l,诱诱导大鼠脑出血。最后确定导大鼠脑出血。最后确定0.5U胶原酶胶原酶诱导的脑出血模型适合于长期实验研诱导的脑出血模型适合于长期实验研究。究。2021/5/47w原理原理 胶原酶是一种胶原酶是一种金属蛋白酶金属蛋白酶,能够分解能够分解细胞间基质和血管基底膜上的细胞间基质和血管基底膜上的胶原蛋白胶原蛋白,破坏血脑屏障。血管壁受损后引起渗血破坏血脑屏障。血管壁受损后引起渗血,血液逐渐积聚血液逐渐积聚,约约4小时后出血区融合成小时
6、后出血区融合成片状出血。出血区的大小由胶原酶注入片状出血。出血区的大小由胶原酶注入量的多少决定。量的多少决定。2021/5/48w 优点优点:该模型操作简单该模型操作简单,所产生的出血大小、所产生的出血大小、形态及部位基本一致形态及部位基本一致,重复性好。重复性好。w 缺点缺点:注射胶原酶后注射胶原酶后,需要一段时间需要一段时间才能产才能产生出血生出血,而且出血区实为一而且出血区实为一弥散性渗血区弥散性渗血区,并非一个完全的血肿并非一个完全的血肿,与临床自发性脑出血与临床自发性脑出血发病情况不同。发病情况不同。w Chesney认为该模型适于认为该模型适于脑出血后神经功脑出血后神经功能恢复的研
7、究和治疗方法的评价能恢复的研究和治疗方法的评价,不宜用于不宜用于血肿的演变、血肿及其分解产物的作用研血肿的演变、血肿及其分解产物的作用研究。究。2021/5/49脑内植入填充物脑内植入填充物w 其原理是利用立体定位手术在脑内其原理是利用立体定位手术在脑内植入一些惰性物质如微气囊或油和植入一些惰性物质如微气囊或油和石蜡的混合物等来模拟脑出血的占石蜡的混合物等来模拟脑出血的占位效应。位效应。w 该种模型在该种模型在20世纪世纪7080年代应用年代应用较多。较多。2021/5/410w 但近年研究表明但近年研究表明,血液本身的成分如凝血液本身的成分如凝血酶、血红蛋白及血浆蛋白等在脑出血酶、血红蛋白及
8、血浆蛋白等在脑出血后脑水肿形成和发展中起重要作用血后脑水肿形成和发展中起重要作用,血凝块产生的危害较在数小时内注入血凝块产生的危害较在数小时内注入相同体积的无活性占位物产生的危害相同体积的无活性占位物产生的危害更大。更大。w 因此因此,该种模型在近年已较少应用该种模型在近年已较少应用。2021/5/411自发性脑出血模型自发性脑出血模型w 国内黄如训等用直径为国内黄如训等用直径为0.3mm的银的银夹钳夹闭夹钳夹闭80100g的的SD大鼠的双侧大鼠的双侧肾动脉肾动脉,制作出一种易卒中型肾血制作出一种易卒中型肾血管性高血压大鼠模型（管性高血压大鼠模型（RHRsp）。）。w 其血压峰值稳定在其血压峰
9、值稳定在172mmHg以上以上,并发生与人类高血压病类似的脑动并发生与人类高血压病类似的脑动脉损害脉损害:细小动脉纤维素样坏死、细小动脉纤维素样坏死、透明变性和微动脉瘤形成等。透明变性和微动脉瘤形成等。2021/5/412w 在此基础上在此基础上,61.8%的大鼠自发产生各种的大鼠自发产生各种类型的脑卒中类型的脑卒中:脑梗死、脑出血、蛛网膜脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血和混合性脑卒中。下腔出血和混合性脑卒中。w 优点优点:该模型易于建立该模型易于建立,价格低廉价格低廉,无遗传缺无遗传缺陷陷,无须人工诱导无须人工诱导,可用一般正常大鼠作对可用一般正常大鼠作对照研究。且有与人类脑出血相似的高血压照
10、研究。且有与人类脑出血相似的高血压动脉硬化病理生理基础。动脉硬化病理生理基础。w 缺点缺点:其发生率较低其发生率较低,而且出血量及出血区而且出血量及出血区域同样无法控制。域同样无法控制。2021/5/413二、脑出血的遗传学研究二、脑出血的遗传学研究w散发性脑出血散发性脑出血 w遗传性脑出血遗传性脑出血2021/5/414散发性脑出血散发性脑出血w 肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统(rennin-angiotensin system,RAS)血管紧张素原血管紧张素原(angiotensinogen,AGT)在肾在肾素作用下转变成血管紧张素素作用下转变成血管紧张素I,后者在后者在血管紧张血
11、管紧张素转换酶素转换酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)的作用下的作用下,转变为血管紧张素转变为血管紧张素II。血管紧。血管紧张素张素II有许多不同的生理作用有许多不同的生理作用,包括血管收缩、包括血管收缩、促进血管平滑肌细胞增生、增加细胞间胶原促进血管平滑肌细胞增生、增加细胞间胶原基质合成。这些作用主要是通过血管紧张素基质合成。这些作用主要是通过血管紧张素-1受体受体(AGT1R)中介完成的。中介完成的。2021/5/415w ACE通过血管紧张素通过血管紧张素II间接调节血管张间接调节血管张力并使平滑肌细胞增生。它的编码基因力并使平滑肌细胞增生。它的编码
12、基因位 于位 于 7 q 2 3 位 点位 点,相 对 分 子 质 量 为相 对 分 子 质 量 为21103(21kD),含有含有26个外显子个外显子,25个内个内含子含子,其第其第16内含子有一内含子有一287bp的的插入插入/缺缺失失(I/D)多态性多态性,与血浆中酶的水平有关。与血浆中酶的水平有关。2021/5/416w 张进等对张进等对71例脑出血及例脑出血及189例对照组进例对照组进行研究行研究,发现脑出血组的发现脑出血组的II纯合型频率明纯合型频率明显高于对照组显高于对照组(0.507:0.36),DD纯合型频纯合型频率则显著降低（率则显著降低（0.07:0.172,P=0.03
13、54）,提示提示ACE基因基因II纯合型可能为脑出血的纯合型可能为脑出血的易感因子易感因子.2021/5/417w AGT基因基因多态性与脑出血或脑梗死多态性与脑出血或脑梗死关系的研究未得出阳性结果关系的研究未得出阳性结果,但但AGT1RG116Q等位基因频率在父母等位基因频率在父母65岁前有卒中史的个体比无病史者岁前有卒中史的个体比无病史者高高(0.19:0.31,P=0.009)。2021/5/418w 载脂蛋白载脂蛋白E(apolipoprotein E,apo E)基基因因 w ApoE是在肝脏内合成有多态性的糖蛋是在肝脏内合成有多态性的糖蛋白白,介导介导脂质颗粒与特定脂蛋白受体的脂质
14、颗粒与特定脂蛋白受体的结合结合,大量存在于脑中大量存在于脑中,在脑内在脑内apoE是是胆固醇和脂质运输的主要中介产物胆固醇和脂质运输的主要中介产物,对对膜的维持和修复非常重要。膜的维持和修复非常重要。2021/5/419w ApoE由位于由位于19号染色体长臂的号染色体长臂的4个外显个外显子编码子编码,有有2、3和和4三种不同的等三种不同的等位基因。由于研究发现位基因。由于研究发现apoE4等位基等位基因与因与Alzheimer病及动脉粥样硬化有关病及动脉粥样硬化有关,因此因此,apoE与脑出血的关系也得到了较与脑出血的关系也得到了较多的重视。多的重视。w 研究发现研究发现,ApoE4等位基因
15、频率在脑出等位基因频率在脑出血组比对照组高血组比对照组高(P=0.013),与脑出血预与脑出血预后差别有关后差别有关(P=0.0014)（Alberts MJ et al,1995）。）。2021/5/420w Basun等研究了等研究了75岁以上老年人岁以上老年人apoE基基因型与脑出血的关系因型与脑出血的关系,发现发现apoE4基因基因频率在脑出血患者中增多而频率在脑出血患者中增多而2等位基因等位基因频率降低。频率降低。具有具有apoE4等位基因的脑等位基因的脑出血患者预后较差（出血患者预后较差（Basum H et al,1996）。）。2021/5/421凝血及止血系统的研究凝血及止血
16、系统的研究w 凝血酶作用于凝血因子凝血酶作用于凝血因子FXIII,将将亚单亚单位激活位激活,亚单亚单位选择性地位选择性地把纤维蛋白单把纤维蛋白单体与其他物质（包体与其他物质（包括括2抗纤酶）连接起来抗纤酶）连接起来,纤维蛋纤维蛋白的交连增强了其机械力和对抗白的交连增强了其机械力和对抗纤溶的能力。纤溶的能力。2021/5/422w Catto等研究了等研究了FXIII Val34 Leu突变突变与卒中的关系与卒中的关系,发现在原发性脑出血发现在原发性脑出血患者中其频率比对照组高患者中其频率比对照组高(P=0.05),但但在脑梗死组中不显著在脑梗死组中不显著,认为其突变可认为其突变可能有利于生成较
17、弱的纤维蛋白结构能有利于生成较弱的纤维蛋白结构,促发原发性脑出血促发原发性脑出血,而对脑梗死具有而对脑梗死具有保护作用。保护作用。2021/5/423w 纤维蛋白原纤维蛋白原B链基因链基因448位存在位存在G/A多态性。多态性。Carter等研究了此多态性与等研究了此多态性与急性脑卒中（其中脑出血急性脑卒中（其中脑出血18例）的关例）的关系系,发现女性患者组与对照组基因型发现女性患者组与对照组基因型分布有显著差别分布有显著差别,认为等位基因认为等位基因A（赖（赖氨酸）可能对女性卒中发病起保护作氨酸）可能对女性卒中发病起保护作用用,但此研究未区分卒中类型。但此研究未区分卒中类型。2021/5/4
18、24Endoglin 基因基因 w Endoglin是一种跨膜糖蛋白是一种跨膜糖蛋白,在血管内皮在血管内皮细胞上水平较高细胞上水平较高,在遗传性毛细血管扩张在遗传性毛细血管扩张症中有基因突变。症中有基因突变。w Alberts等对等对103例散发型脑出血组及例散发型脑出血组及202例对照组研究了例对照组研究了endoglin基因第基因第7、8外外显子之间显子之间的的6个碱基的插入情况个碱基的插入情况,发现插发现插入纯合子在脑出血组比对照组显著增多入纯合子在脑出血组比对照组显著增多(0.87:0.20,P=0.012)2021/5/425w 认为这种认为这种插入插入可能改变了可能改变了endog
19、lin基因基因的转录和表达的转录和表达,或者影响了或者影响了endoglin基因基因与其它对血管完整性有关键作用的蛋白与其它对血管完整性有关键作用的蛋白质的相互作用。另外质的相互作用。另外,Endoglin基因插入基因插入或许标志在或许标志在endoglin基因位点或其周围基因位点或其周围有其他遗传变异可增加脑出血的发病危有其他遗传变异可增加脑出血的发病危险。险。2021/5/426遗传性脑出血遗传性脑出血w 脑淀粉样血管病（脑淀粉样血管病（CAA）的两种特）的两种特殊类型。从遗传形式上都是常染色体殊类型。从遗传形式上都是常染色体显性遗传显性遗传,临床表现相似临床表现相似,但病理上有但病理上有
20、区别。区别。w 荷兰型荷兰型(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis of Dutch type,HCHWA-D)w 冰岛型冰岛型(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis of Iceland type,HCHWA-I)2021/5/427荷兰型荷兰型 w 此病理特征为大量的此病理特征为大量的A沉积于软脑膜的沉积于软脑膜的小动脉及皮质的微动脉小动脉及皮质的微动脉,引起反复出血。引起反复出血。A是由是由APP转变而来的转变而来的,APP基因位于基因位于21号染色体上号染色体上,被认为是
21、被认为是Alzheimer 病致病病致病基因。基因。w Leyy等对等对HCHWA-D患者的患者的APP基因第基因第14、15外显子研究发现外显子研究发现,在在APP cDNA的的1 852位的核苷酸由位的核苷酸由GC,使使A22位的谷位的谷氨酰胺代替了谷氨酸氨酰胺代替了谷氨酸,这一突变致使蛋白这一突变致使蛋白质易于水解和积聚。质易于水解和积聚。2021/5/428冰岛型冰岛型 w 临床表现与临床表现与HCHWA-D非常相似非常相似,病理病理上是由上是由胱蛋白胱蛋白C的类淀粉样蛋白的类淀粉样蛋白在脑血在脑血管壁上沉积形成的脑血管病变管壁上沉积形成的脑血管病变,这种类这种类淀粉样蛋白是一种突变了
22、的胱蛋白淀粉样蛋白是一种突变了的胱蛋白C,其其基因编码第基因编码第68位密码子的位密码子的CTGCAG突突变使变使亮氨酸变谷氨酰胺亮氨酸变谷氨酰胺。2021/5/429w 人类的人类的胱蛋白胱蛋白C基因基因位于第位于第20号染色号染色体的短臂上体的短臂上,由由4 500bp组成了组成了3个外个外显子显子,编码编码120个氨基酸。正常的胱蛋个氨基酸。正常的胱蛋白白C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂剂,L68Q胱蛋白胱蛋白C变异型比野生型更变异型比野生型更易产生二聚体易产生二聚体,并且与温度有很大关并且与温度有很大关系系,这可能与其在血管壁上的沉积有这可能与其在血管壁上的沉积有关
23、。关。2021/5/430三、脑出血病理生理机制研究三、脑出血病理生理机制研究w对脑内血肿病理作用的重新认识对脑内血肿病理作用的重新认识 w局部脑血流的变化局部脑血流的变化 w脑水肿脑水肿2021/5/431对脑内血肿病理作用的重新认识对脑内血肿病理作用的重新认识w 既往认为既往认为,活动性脑出血多是一次性的活动性脑出血多是一次性的,很少很少持续持续1 h以上以上。现在发现现在发现起病起病1 h后出血仍可持后出血仍可持续。续。w 既往认为既往认为,源于脑内血肿的脑损伤是血肿本身源于脑内血肿的脑损伤是血肿本身压迫周围脑组织的微循环压迫周围脑组织的微循环,产生血肿周围区域产生血肿周围区域的脑缺血和
24、水肿所致。但的脑缺血和水肿所致。但目前认为目前认为,除血肿本除血肿本身的占位性损害外身的占位性损害外,尚有周围脑组织血液循环尚有周围脑组织血液循环障碍、代谢紊乱障碍、代谢紊乱(如酸中毒如酸中毒)、血管运动麻痹、血管运动麻痹、血脑屏障受损和血液分解产物释放多种生物血脑屏障受损和血液分解产物释放多种生物活性物质对脑组织的损害。活性物质对脑组织的损害。2021/5/432w 有学者用有学者用50 l微气囊充胀微气囊充胀模型研究了模型研究了单独占位效应引起的缺血性改变单独占位效应引起的缺血性改变,发发现远隔区缺血性损伤明显轻于注入同现远隔区缺血性损伤明显轻于注入同等血量的脑出血模型等血量的脑出血模型,
25、说明血液分解说明血液分解释放的多种活性物质对脑组织有损害释放的多种活性物质对脑组织有损害作用。作用。2021/5/433局部脑血流的变化局部脑血流的变化w 实验研究发现实验研究发现,出血后血肿周围组织的出血后血肿周围组织的血流可出现短暂下降血流可出现短暂下降,其下降程度与血其下降程度与血肿大小呈正相关。在出血量相同的情肿大小呈正相关。在出血量相同的情况下况下,随着时间的延长局部脑血流随着时间的延长局部脑血流(rCBF)一般也逐渐下降。一般也逐渐下降。w 脑出血后虽存在缺血脑出血后虽存在缺血,但梗死的出现取但梗死的出现取决于缺血程度和持续时间。决于缺血程度和持续时间。2021/5/434w 实验
26、表明实验表明,猴脑血流下降至猴脑血流下降至1012 ml/(100 gmin)达达23 h才出现梗死才出现梗死,而血流量在而血流量在25 ml/(100 gmin)时时,即使持续较长时间也不即使持续较长时间也不会出现梗死会出现梗死,而脑出血后脑血流的改变均而脑出血后脑血流的改变均在缺血性损害的阈值在缺血性损害的阈值1520 ml/(100 gmin)以上以上,并且并且4 h内均已恢复正常。内均已恢复正常。w 因此因此,脑出血后局部组织缺血的程度和时脑出血后局部组织缺血的程度和时间均不足以导致缺血损害。间均不足以导致缺血损害。2021/5/435脑水肿脑水肿w 既往认为既往认为,脑出血后血肿压迫
27、微循环可脑出血后血肿压迫微循环可引起周围组织缺血引起周围组织缺血,在脑出血后水肿的在脑出血后水肿的产生中起主要作用。产生中起主要作用。w 目前认为目前认为,血肿释放的某些活性物质或血血肿释放的某些活性物质或血液本身的成分可能是脑水肿产生的物质液本身的成分可能是脑水肿产生的物质基础。基础。2021/5/436w 19961996年年,Kevin,Kevin在动物实验中发现在动物实验中发现,将全将全血或加入血或加入凝血酶原复合物的血浆凝血酶原复合物的血浆注入大注入大鼠基底节区可诱发脑水肿鼠基底节区可诱发脑水肿,而将同样而将同样未未凝血的血浆或凝血后产生的血清凝血的血浆或凝血后产生的血清注入大注入大
28、鼠脑内却未能诱发脑水肿。鼠脑内却未能诱发脑水肿。w 另一方面另一方面,如果在全血中加入如果在全血中加入特异性的特异性的凝血酶抑制剂水蛭素凝血酶抑制剂水蛭素,进行同样的实验进行同样的实验,则脑水肿亦不会出现。因此认为则脑水肿亦不会出现。因此认为,凝血凝血酶酶在脑出血后脑水肿的形成中起重要作在脑出血后脑水肿的形成中起重要作用。用。1.1.凝血酶凝血酶2021/5/437w Kevin在在1997年的研究中发现年的研究中发现,脑组织脑组织中注入凝血酶后可破坏血脑屏障。他中注入凝血酶后可破坏血脑屏障。他的实验还表明的实验还表明,通常脑出血的血凝块通常脑出血的血凝块所产生的凝血酶能够直接破坏脑细胞。所产
29、生的凝血酶能够直接破坏脑细胞。w 上述结果表明上述结果表明,凝血酶对神经细胞的凝血酶对神经细胞的毒性作用和对血脑屏障的破坏可能是毒性作用和对血脑屏障的破坏可能是脑出血后脑水肿形成的重要机制之一脑出血后脑水肿形成的重要机制之一。2021/5/438w 早期的脑水肿是直接细胞毒性作用所早期的脑水肿是直接细胞毒性作用所致。这种毒性作用可能通过细胞毒性致。这种毒性作用可能通过细胞毒性受体或被凝血酶激活的酶原传递的受体或被凝血酶激活的酶原传递的,通过轴突、树突引起其他神经元和神通过轴突、树突引起其他神经元和神经细胞突起回缩经细胞突起回缩,造成细胞损伤造成细胞损伤。w 脑出血后的脑水肿早期不仅是血管源脑出
30、血后的脑水肿早期不仅是血管源性性,更重要的是存在细胞毒性脑水肿。更重要的是存在细胞毒性脑水肿。2021/5/439w 临床资料表明临床资料表明,脑出血后血脑出血后血凝块释放凝块释放凝血酶的时间大约持续凝血酶的时间大约持续2周左右周左右,与与脑出血后脑水肿持续的时间相符脑出血后脑水肿持续的时间相符,也也表明凝血酶是引起脑出血后脑水肿表明凝血酶是引起脑出血后脑水肿形成的主要原因。形成的主要原因。w 水蛭素是凝血酶的特异性抑制剂水蛭素是凝血酶的特异性抑制剂,理理论上可用于临床治疗。目前水蛭素论上可用于临床治疗。目前水蛭素肽肽已进入了临床试验阶段。已进入了临床试验阶段。2021/5/440w 还有研究
31、提示凝血酶的作用是还有研究提示凝血酶的作用是双向双向的的,低浓度低浓度的凝血酶通过凝血酶受体促进的凝血酶通过凝血酶受体促进基因表达和神经元、神经胶质细胞的基因表达和神经元、神经胶质细胞的生长生长,从而拮抗外伤、低血糖、营养剥从而拮抗外伤、低血糖、营养剥夺和氧化应激反应夺和氧化应激反应;高浓度高浓度的凝血酶会的凝血酶会导致神经细胞的凋亡。导致神经细胞的凋亡。2021/5/441 2.2.血红蛋白血红蛋白w 1998年年,Xi等用动物实验研究了红细等用动物实验研究了红细胞对自发性脑出血后脑水肿形成的胞对自发性脑出血后脑水肿形成的影响。他们分别将影响。他们分别将全血全血、压积红细压积红细胞胞、溶解红
32、细胞溶解红细胞、鼠血红蛋白和凝鼠血红蛋白和凝血酶血酶注入大鼠右侧基底节注入大鼠右侧基底节,然后将大然后将大鼠在不同时间处死鼠在不同时间处死,检测脑组织水分检测脑组织水分和钠离子含量。和钠离子含量。2021/5/442w 结果发现结果发现,注射溶解红细胞后注射溶解红细胞后24 h产产生明显脑水肿生明显脑水肿,而注入血红蛋白可而注入血红蛋白可以模拟这种脑水肿的形成以模拟这种脑水肿的形成,注入凝注入凝血酶后血酶后2448 h出现脑水肿的高峰期出现脑水肿的高峰期,注入压积红细胞注入压积红细胞3 d后才引起脑组织后才引起脑组织水含量增高。水含量增高。w 因此因此,在脑出血后脑水肿形成的中、在脑出血后脑水
33、肿形成的中、晚期晚期,红细胞的内容物红细胞的内容物,如血红蛋白如血红蛋白和和ADP等起重要作用。等起重要作用。2021/5/4433.3.血浆蛋白血浆蛋白 w 1996年年,Wagner等观察到等观察到,猪脑叶出猪脑叶出血后血后1 h,血肿周围脑水分含量高于对血肿周围脑水分含量高于对侧侧10%,血肿周围区域血清蛋白免疫血肿周围区域血清蛋白免疫活性很强活性很强,此时血管内的此时血管内的Evans蓝尚未蓝尚未进入脑组织进入脑组织,提示血脑屏障完整。这提示血脑屏障完整。这一结果表明一结果表明,来源于血肿的血浆蛋白来源于血肿的血浆蛋白,聚积于血肿周围白质并迅速引起了脑聚积于血肿周围白质并迅速引起了脑出
34、血后脑水肿。出血后脑水肿。2021/5/4444.4.其他影响因素其他影响因素 w 1998年年,Winking等连续观察了等连续观察了12例脑出例脑出血后手术治疗的患者和血后手术治疗的患者和5例保守治疗的患例保守治疗的患者者,检测治疗前、后尿中检测治疗前、后尿中半胱氨酸白细胞半胱氨酸白细胞三烯三烯(cys-LT)的代谢产物的代谢产物发现发现,cys-LT含量含量与血肿周围脑组织水含量显著相关与血肿周围脑组织水含量显著相关(P0.01),治疗结束后治疗结束后,手术治疗组尿中白手术治疗组尿中白细胞三烯水平低于保守治疗组细胞三烯水平低于保守治疗组(P0.05),因因此认为此认为cys-LT可能是加
35、剧脑出血后脑水肿可能是加剧脑出血后脑水肿的一个因素。的一个因素。2021/5/445w 来源于血肿外的一些来源于血肿外的一些血管活性物质血管活性物质如组胺、如组胺、5-羟色胺、激肽、缓激肽、花生四烯酸及其代羟色胺、激肽、缓激肽、花生四烯酸及其代谢产物增多谢产物增多,亦可加重脑组织损害。亦可加重脑组织损害。w 红细胞外渗破坏红细胞外渗破坏,血红蛋白分解释放出铁离子血红蛋白分解释放出铁离子和血红素和血红素,可诱导产生大量的可诱导产生大量的自由基自由基;w 神经细胞内含大量神经细胞内含大量溶酶体溶酶体,溶酶体膜被氧自由溶酶体膜被氧自由基破坏后基破坏后,各种各种水解酶水解酶释放至胞浆中释放至胞浆中,使
36、神经使神经细胞进一步损伤或坏死。细胞进一步损伤或坏死。w 血管内皮细胞损伤产生的血管内皮细胞损伤产生的内皮素内皮素可导致细胞可导致细胞内钙离子超载内钙离子超载;通过激惹通过激惹兴奋性神经毒性氨基兴奋性神经毒性氨基酸酸,促进神经细胞的坏死。促进神经细胞的坏死。2021/5/446脑出血继续出血脑出血继续出血 w 概念概念:指在一定时间内血液成分从血管指在一定时间内血液成分从血管破裂处不断渗漏直至停止的过程破裂处不断渗漏直至停止的过程,一般一般不超过不超过24小时。小时。w 特点特点:动态过程动态过程,是一次性行为是一次性行为。与再与再出血不同出血不同,再出血指一次出血完全停止再出血指一次出血完全
37、停止后后,再一次血管破裂出血再一次血管破裂出血,是两次行为。是两次行为。临床研究临床研究2021/5/447w 脑出血再出血脑出血再出血往往不是首次破裂处往往不是首次破裂处血管再破裂血管再破裂,而是脑内其它处血管再而是脑内其它处血管再破裂破裂;再出血病状几乎均与首次不同再出血病状几乎均与首次不同,且好发于对侧且好发于对侧;发病年龄发病年龄6070岁多岁多见见;两次出血间隔平均两次出血间隔平均13.1月月,因此又因此又称为复发性脑出血。称为复发性脑出血。2021/5/448脑出血继续出血的标准脑出血继续出血的标准 w 以脑以脑CT上血肿扩大来判断上血肿扩大来判断,血肿扩大的标准血肿扩大的标准目前
38、绝常有采用以下两种标准。目前绝常有采用以下两种标准。w Kuazui等采用受试者工作特征曲线（等采用受试者工作特征曲线（ROC）分析法分析法,确定血肿扩大的界限值为确定血肿扩大的界限值为:w V2V1 12.5cm3w V2V1 1.4 V2,V1为第为第2、1次脑次脑CT示血肿的体积）示血肿的体积）。w 其敏感性为其敏感性为94.4,特异性为特异性为95.82021/5/449w Brott制定标准为两次颅脑制定标准为两次颅脑CT示血示血肿体积至少增加肿体积至少增加33以上。以上。w 血肿体积增大超过血肿体积增大超过33时时,血肿直血肿直径扩大径扩大10,肉眼才能明显觉察肉眼才能明显觉察;w
39、 由于扫描时体位角度不同由于扫描时体位角度不同,有可能有可能对血肿体积测定下降的可能对血肿体积测定下降的可能,超过超过33可排除此误差。可排除此误差。2021/5/450脑出血继续出血的发生时间及发生率脑出血继续出血的发生时间及发生率w CT问世前问世前,Herbsteih等（等（1974）提出）提出原发性高血压性脑出血是一短暂单相原发性高血压性脑出血是一短暂单相的过程。的过程。w 将将Cr标记的红细胞在发病后标记的红细胞在发病后12h和和45h 注入患者体内注入患者体内,患者死后尸检患者死后尸检,血血肿内未发现放射性同位素肿内未发现放射性同位素,认为出血认为出血这一过程不超过这一过程不超过1
40、2小时。小时。2021/5/451w 80年代年代CT应用以来应用以来,有人注意到早期有人注意到早期复查复查CT可发现血肿扩大可发现血肿扩大,最近这一问最近这一问题得到更深研究。题得到更深研究。w 由于脑出血继续出血具有严格的时间由于脑出血继续出血具有严格的时间性性,因而其发生率与发病到首次因而其发生率与发病到首次CT扫扫描时间隔密切相关描时间隔密切相关,首次首次CT进行越早进行越早,继续出血的查出率越高。因而其发生继续出血的查出率越高。因而其发生率各家报道不一。率各家报道不一。2021/5/452w Fujii等检查了等检查了60例患者例患者,发病后发病后1h内内行首次脑行首次脑CT检查者检
41、查者,继续出血查出继续出血查出率为率为26.1,6h后行首次脑后行首次脑CT检查者检查者,查出率仅为查出率仅为1.4%。w Kazui等观察等观察204例患者中例患者中,继续出血继续出血共共41例例,其中其中27例首次例首次CT在发病后在发病后3 h内内,7例在例在3h6h,5例在例在6h12h,2例例在在1224h,24h后后0 0例。例。2021/5/453作者作者年份年份病例病例数数发病距首次发病距首次CT时间（小时）时间（小时）两次两次CT间间隔（小时）隔（小时）血肿扩大血肿扩大标准标准发生发生率率(%)Fujitsu等等19908107643%75.0Mayer等等1994946*1
42、1.99.0Fujii等等199454192450%/20 ml14.3Kazui等等199632049.00 10.202740%20.0Brott等等19976103 1.45 0.622033%38.0*均为入院时非昏迷患者均为入院时非昏迷患者;不包括因手术、死亡、危重而未能进行第二次不包括因手术、死亡、危重而未能进行第二次CT检查者检查者2021/5/454w 总之总之,对脑出血继续出血发生时间对脑出血继续出血发生时间,目目前意见日趋一致前意见日趋一致,认为绝大多数发生认为绝大多数发生在发病在发病6h以内以内,624h可有部分发可有部分发生生,24h后几乎没有。后几乎没有。w 对于国内
43、报道的少数发生对于国内报道的少数发生24h以后甚以后甚至更长时间至更长时间,我们分析与其复查我们分析与其复查CT时时间太迟间太迟,未在未在24h内有关。内有关。2021/5/455脑出血继续出血的原因与机制脑出血继续出血的原因与机制w 血肿扩大至少与血压增高的程度、凝血功能、血肿扩大至少与血压增高的程度、凝血功能、出血部位、血肿形态等因素有关。出血部位、血肿形态等因素有关。1高血压高血压:Chen等认为血压增高的作用不容忽等认为血压增高的作用不容忽视。他们报道的视。他们报道的8例均与血压增高有关。例均与血压增高有关。Fujii等等发现发现,随着血压的升高随着血压的升高,血肿扩大的比例亦逐渐血肿
44、扩大的比例亦逐渐升高升高,当收缩压为当收缩压为200250 mm Hg时时,血肿扩大血肿扩大的发生率为的发生率为17%（16/92）,而收缩压而收缩压250 mm Hg时时,发生率增至发生率增至36%。但他们同时指出但他们同时指出,将入将入院时间不同的患者分组时院时间不同的患者分组时,血肿扩大与未扩大患血肿扩大与未扩大患者的收缩压并无差异。者的收缩压并无差异。2021/5/456w 2凝血功能障碍凝血功能障碍:人们曾经一度认为人们曾经一度认为,凝血功能障碍在高血压性脑出血的发生、凝血功能障碍在高血压性脑出血的发生、发展中不起重要作用。然而发展中不起重要作用。然而Fujii等发等发现现,在在有肝
45、功能异常的有肝功能异常的124例患者例患者中中,23%有血肿扩大有血肿扩大,严重肝损害者的血严重肝损害者的血肿扩大率（肿扩大率（30%）约为肝功能正常者）约为肝功能正常者（11%）的）的3倍。倍。同时他们还发现同时他们还发现酒精酒精消耗量消耗量与之有密切关系。与之有密切关系。2021/5/457 3出血部位出血部位:出血部位对血肿是否继续出血部位对血肿是否继续扩大有很大影响。扩大有很大影响。靠近外囊部的出血不靠近外囊部的出血不易扩大易扩大,而丘脑出血有较高的活动性出血而丘脑出血有较高的活动性出血发生率发生率,这可能是因该部位的血肿易于破这可能是因该部位的血肿易于破入脑室或局部有更大的顺应性入脑
46、室或局部有更大的顺应性,相对增大相对增大了局部压力梯度而更难于止血有关。血了局部压力梯度而更难于止血有关。血管在部位上的差异是否为构成临床差异管在部位上的差异是否为构成临床差异的一种原因尚不清楚。的一种原因尚不清楚。2021/5/458 4血肿形态血肿形态:与活动性出血有关的另一征与活动性出血有关的另一征象是血肿形态。象是血肿形态。Fujii等发现等发现,类圆形血肿类圆形血肿更更为稳定为稳定,预后更好预后更好,而而不规则血肿不规则血肿常常提示易常常提示易于出现活动性出血。在于出现活动性出血。在CT显示不规则血肿显示不规则血肿时时,血肿扩大的比例为血肿扩大的比例为24%。不规则。不规则+分隔型分
47、隔型血肿的扩大率（血肿的扩大率（23%）是类圆形血肿的）是类圆形血肿的（11%）2倍以上。倍以上。2021/5/459w 另外另外,由于活动性出血持续时间常较短由于活动性出血持续时间常较短,因而入因而入院愈早院愈早,复查复查CT时愈易发现血肿有所增大。有时愈易发现血肿有所增大。有学者指出学者指出,超早期超早期(6小时小时)尤其发病后尤其发病后2小时内小时内入院的患者入院的患者,复查复查CT时更有可能发现血肿扩大。时更有可能发现血肿扩大。除此之外除此之外,正如人们所熟知的正如人们所熟知的,病程早期的长途病程早期的长途搬运、不适当的护理措施等搬运、不适当的护理措施等,都可引起患者早都可引起患者早期
48、病情加重期病情加重,推测活动性出血或早期再出血为推测活动性出血或早期再出血为其原因之一。其原因之一。2021/5/460脑出血继续出血的临床表现脑出血继续出血的临床表现 w 起病后起病后24h内症状进行性加重内症状进行性加重;w 突然或逐渐出现意识障碍突然或逐渐出现意识障碍;w 血压持续升高而对降压药无效。血压持续升高而对降压药无效。w 继续出血与临床症状恶化有显著的相关继续出血与临床症状恶化有显著的相关性性,因它可加重脑组织移位引起脑疝因它可加重脑组织移位引起脑疝,导致导致死亡。死亡。w 但是继续出血并不一定都与临床症状的但是继续出血并不一定都与临床症状的恶化有关恶化有关,同时取决于其他很多
49、因素同时取决于其他很多因素,包括包括继续出血、脑水肿、脑积水和脑室扩大继续出血、脑水肿、脑积水和脑室扩大等。等。2021/5/461脑出血继续出血的影响因素脑出血继续出血的影响因素 w 可能的相关危险因素可能的相关危险因素:1.高血压高血压,尤其是收缩压尤其是收缩压200mmHg者者,或平均动或平均动脉压脉压120mmHg者者;尤其超过尤其超过230250 mm Hg;2.2.入院前有明显入院前有明显高血压、慢性饮酒及肝病高血压、慢性饮酒及肝病史史;3.3.超早期超早期（6小时）尤其起病后小时）尤其起病后2小时内入院小时内入院;4.发病发病6小时内首次颅脑小时内首次颅脑CT示示,血肿血肿25c
50、m3者或者或血血肿形态不规则肿形态不规则者者;脑出血部位脑出血部位,丘脑或靠近丘脑丘脑或靠近丘脑者者;5.5.凝血功能、肝功能或肾功能有异常凝血功能、肝功能或肾功能有异常,或空腹血或空腹血糖糖7.8 mmol/L;6.6.起病后起病后24小时内症状小时内症状进行性恶化进行性恶化,表现为偏瘫表现为偏瘫持续加重持续加重,意识障碍进行性加深并出现脑疝征意识障碍进行性加深并出现脑疝征象。象。2021/5/462脑内出血继续出血的诊断依据脑内出血继续出血的诊断依据w 具有继续出血的危险因素者。具有继续出血的危险因素者。w 起病起病24小时内症状进行性恶化小时内症状进行性恶化,突然突然或逐渐出现意识障碍或
