1、原发性小血管炎肾损害原发性小血管炎肾损害 原发性小血管炎肾损害1概述概述 系统性血管炎指以血管壁炎症和纤维素样系统性血管炎指以血管壁炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组系统性疾病，分为坏死为病理特征的一组系统性疾病，分为原发和继发性。后者指继发于其他疾病如原发和继发性。后者指继发于其他疾病如感染、冷球蛋白血症、感染、冷球蛋白血症、SLE等；前者则指等；前者则指目前病因不明者目前病因不明者 原发性小血管炎肾损害219941994年美国教堂山命名会议年美国教堂山命名会议 据受累血管大小分为据受累血管大小分为大血管炎大血管炎中等血管炎中等血管炎小血管炎小血管炎原发性小血管炎原发性小血管炎 部分原发性小
2、血管炎与抗中性粒细胞胞浆抗体（部分原发性小血管炎与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）密切相关密切相关,是其特异性的血清学诊断工具，因而称为是其特异性的血清学诊断工具，因而称为ANCA相相关小血管炎（关小血管炎（AAV）肉芽肿性多血管炎（肉芽肿性多血管炎（GPA）显微镜下型多血管炎（显微镜下型多血管炎（MPA）变应性肉芽肿性血管炎（变应性肉芽肿性血管炎（CSS）原发性小血管炎肾损害3AAV特点特点 AAV可见于各年龄组，以老年人多见，可累及全可见于各年龄组，以老年人多见，可累及全身各器官和系统，但以肺肾受累最多见，肺脏受身各器官和系统，但以肺肾受累最多见，肺脏受累可表现为肺泡大出血，肾脏受累常表现
3、为急性累可表现为肺泡大出血，肾脏受累常表现为急性肾衰竭，未治疗者进展迅速，预后凶险，属临床肾衰竭，未治疗者进展迅速，预后凶险，属临床危急重症危急重症 原发性小血管炎肾损害4 我国我国AAV患者以患者以MPA为主，约占患者总数为主，约占患者总数80%以上，在以上，在老年人中比例更高，这与欧洲尤其是北欧地区以老年人中比例更高，这与欧洲尤其是北欧地区以GPA为主为主不同不同 我国我国ANCA靶抗原以髓过氧化物酶（靶抗原以髓过氧化物酶（MPO）为主，在老年）为主，在老年患者中尤甚患者中尤甚 须指出的是，即便是须指出的是，即便是GPA这一在欧美患者中以抗蛋白酶这一在欧美患者中以抗蛋白酶（PR3）抗体占绝
4、对主导的疾病，国人约）抗体占绝对主导的疾病，国人约60%为抗为抗MPO抗体阳性。因此，我国患者肾脏受累比例高且病变较重抗体阳性。因此，我国患者肾脏受累比例高且病变较重 原发性小血管炎肾损害5 2005年年Chen等通过对等通过对8年来人住北京大学附属医院的年来人住北京大学附属医院的426例例AAV患者研究发现，患者研究发现，MPA占占79.1%，GPA占占20.4%，CSS占占0.5%87.1%患者合并肾脏损害，患者合并肾脏损害，61.0%存在肺损害存在肺损害 AAV在中国人群仍较常见，其中以在中国人群仍较常见，其中以MPA最常见，肾、肺最常见，肾、肺为最常受累器官为最常受累器官 不采取任何治
5、疗两年病死率可达不采取任何治疗两年病死率可达90%，故早期诊断、正规，故早期诊断、正规治疗是关键治疗是关键 原发性小血管炎肾损害6诊断标准诊断标准 中老年患者，尤其男性中老年患者，尤其男性 存在疲乏、消瘦、发热等前驱症状存在疲乏、消瘦、发热等前驱症状 肾活检示免疫荧光阴性或微量的坏死性新月体肾肾活检示免疫荧光阴性或微量的坏死性新月体肾炎炎 肺活检示毛细血管炎、纤维化，无或极少免疫复肺活检示毛细血管炎、纤维化，无或极少免疫复合物沉积合物沉积 IIF法或法或ELISA法证实法证实ANCA阳性阳性 原发性小血管炎肾损害7 AAVAAV治疗与预后治疗与预后 预后凶险，但随着糖皮质激素联合环磷酰胺（预后
6、凶险，但随着糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX）方案）方案的建立，其预后已有较大改善的建立，其预后已有较大改善 研究显示，高龄、肾功能不全和继发感染是研究显示，高龄、肾功能不全和继发感染是AAV患者死亡患者死亡的独立危险因素的独立危险因素 须指出的是，随着糖皮质激素联合须指出的是，随着糖皮质激素联合CTX的应用，的应用，AAV患者患者的首位死因已非的首位死因已非AAV本身，而是免疫抑制治疗所继发的感本身，而是免疫抑制治疗所继发的感染（特别是肺部感染），这对于老年患者尤为突出染（特别是肺部感染），这对于老年患者尤为突出 高龄和基础的肺间质纤维化是继发肺部感染的独立危险因高龄和基础的肺间质纤维化是继发
7、肺部感染的独立危险因素。故在应用免疫抑制治疗时须密切监测不良反应素。故在应用免疫抑制治疗时须密切监测不良反应 原发性小血管炎肾损害8AAVAAV发病机制研究发病机制研究 AAV的典型肾脏病理表现是肾小球内无或仅有微量免疫球的典型肾脏病理表现是肾小球内无或仅有微量免疫球蛋白及补体成分沉积蛋白及补体成分沉积 约约1/3的的AAV患者肾脏有少量补体患者肾脏有少量补体C3c沉积，有沉积，有C3c沉积者沉积者蛋白尿多、肾脏病变更重蛋白尿多、肾脏病变更重 无无C3c沉积的肾脏组织活动性病变处均能检出沉积的肾脏组织活动性病变处均能检出C3裂解的终裂解的终末产物末产物C3d及补体活化的终末产物膜攻击复合物，说
8、明补及补体活化的终末产物膜攻击复合物，说明补体活化确实参与了人类体活化确实参与了人类AAV的发病的发病 旁路活化途径独有的旁路活化途径独有的B因子和因子和P因子在患者肾组织中均能因子在患者肾组织中均能检测到，而经典途径和甘露糖结合凝集素途径共有的检测到，而经典途径和甘露糖结合凝集素途径共有的C4d却不能检测到，说明补体旁路活化途径参与了人类却不能检测到，说明补体旁路活化途径参与了人类AAV的的发生发生 原发性小血管炎肾损害9AAVAAV初始治疗初始治疗 推荐推荐C T X 及糖皮质激素用于初始治疗及糖皮质激素用于初始治疗(1 A)推荐病情不重或对推荐病情不重或对C T X 禁忌者可选用利妥昔单
9、禁忌者可选用利妥昔单抗及糖皮质激素作为初始替代治疗（抗及糖皮质激素作为初始替代治疗（1B)重要脏器受损的重症病人，如新月体性肾炎、肾小球或重要脏器受损的重症病人，如新月体性肾炎、肾小球或小动脉纤维素样坏死、肺出血等的诱导治疗初期，可应用小动脉纤维素样坏死、肺出血等的诱导治疗初期，可应用甲基强的松龙冲击治疗甲基强的松龙冲击治疗 应用每周静脉点滴抗应用每周静脉点滴抗B 细胞的生物制剂（细胞的生物制剂（Rituximab）（375 mg/m2/周周4）其疗效不逊于口服）其疗效不逊于口服CTX 疗法，可以用疗法，可以用于患者诱导缓解，疗效可持续于患者诱导缓解，疗效可持续18 个月个月 原发性小血管炎肾
10、损害10AAVAAV特殊患者的治疗特殊患者的治疗 推荐需要透析或推荐需要透析或S C r快速升高的患者联合血浆置换治疗快速升高的患者联合血浆置换治疗（1 C)。建议合并弥漫性肺泡出血患者联合血浆置换治疗建议合并弥漫性肺泡出血患者联合血浆置换治疗(2 C)。建议建议A N C A 相关性血管炎和抗肾小球基膜相关性血管炎和抗肾小球基膜(G B M)肾炎肾炎重叠的患者联合血浆置换治疗，可参考抗重叠的患者联合血浆置换治疗，可参考抗G B M 肾炎的标肾炎的标准治疗准治疗(2 D)。建议未合并肾外表现的患者，建议未合并肾外表现的患者，C T X 治疗治疗3 个月后仍未摆个月后仍未摆脱透析，停止脱透析，停
11、止C T X 治疗治疗(2 C)原发性小血管炎肾损害11维持治疗维持治疗 推荐达缓解的患者进行维持治疗（推荐达缓解的患者进行维持治疗（1 B)。持续完全缓解的患者，建议继续维持治疗至少持续完全缓解的患者，建议继续维持治疗至少1 8个月（个月（1 D)。需要维持血液透析且无肾外表现患者，不推荐进需要维持血液透析且无肾外表现患者，不推荐进行维持治疗（行维持治疗（1 C)原发性小血管炎肾损害12维持治疗的药物选择维持治疗的药物选择 推荐推荐A Z A 1 2 m g/(k g*d)口服作为维持治疗口服作为维持治疗(1 B)对对A Z A 过敏或不能耐受的患者，建议予过敏或不能耐受的患者，建议予M M
12、 F(最大剂最大剂量量1 2 g/d)维持治疗维持治疗(2 C)。上呼吸道疾病患者，建议予复方磺胺甲噁唑作为辅助维持上呼吸道疾病患者，建议予复方磺胺甲噁唑作为辅助维持治疗药物治疗药物(2 B)。对对A Z A 及及M M F 不能耐受，且不能耐受，且G F R 不低于不低于60 ml/(min*l.73 m 2)的患者，建议予甲氨喋呤（起始的患者，建议予甲氨喋呤（起始0.3 m g/(k g周），最大剂量周），最大剂量25 m g/周）维持治疗周）维持治疗(1 C)。不推荐依那西普（不推荐依那西普（etanercept)作为辅助用药作为辅助用药(1 A)原发性小血管炎肾损害13复发治疗复发治疗
13、 A N C A 相关性血管炎复发（严重威胁生命或器相关性血管炎复发（严重威胁生命或器官）患者，推荐根据初始治疗方案治疗（官）患者，推荐根据初始治疗方案治疗（1 C)。A N C A 相关性血管炎非严重复发的患者，建议相关性血管炎非严重复发的患者，建议重新选择免疫抑制剂，或考虑加大激素剂量，联重新选择免疫抑制剂，或考虑加大激素剂量，联合或不联合合或不联合M M F 或或A Z A(除除C T X)(2 C)（PR3-ANCA阳性者复发率高，阳性者复发率高，MPO-ANCA阳性者耐阳性者耐药性、发生终末期肾病及病死率等均较高）药性、发生终末期肾病及病死率等均较高）原发性小血管炎肾损害14 对于复
14、发患者的诊断及预后判断，对于复发患者的诊断及预后判断，PR3-ANCA阳性者复发率高，阳性者复发率高，MPO-ANCA阳性阳性者耐药性、发生终末期肾病及病死率等均者耐药性、发生终末期肾病及病死率等均较高较高 原发性小血管炎肾损害15药物抵抗的治疗药物抵抗的治疗 对对C T X 及激素作为初始治疗抵抗的患者，及激素作为初始治疗抵抗的患者，推荐联合利妥昔单抗（推荐联合利妥昔单抗（1 C)，建议使用静，建议使用静脉用丙种球蛋白脉用丙种球蛋白(2 C)或血浆置换或血浆置换(2 D)作作为替代治疗为替代治疗 原发性小血管炎肾损害16监测监测 不建议单纯依据不建议单纯依据A N C A 滴度改变治疗方滴度
15、改变治疗方案案(2 D)原发性小血管炎肾损害17移植移植 推荐推迟肾移植，直至肾外完全缓解推荐推迟肾移植，直至肾外完全缓解1 2个个月（月（1 C)已达完全缓解但已达完全缓解但A N C A 仍阳性的患者，仍阳性的患者，不推荐推迟移植（不推荐推迟移植（1 C)原发性小血管炎肾损害18抗抗G B M G B M 肾炎的治疔肾炎的治疔 推荐所有抗推荐所有抗G B M 肾炎予肾炎予C T X 联合皮质激素加联合皮质激素加血浆置换作为初始治疗，但不包括已完全依赖透血浆置换作为初始治疗，但不包括已完全依赖透析及肾活检提示析及肾活检提示1 00%新月体且不伴肺出血的患新月体且不伴肺出血的患者者(1 B)一旦确诊应立即开始治疗。若高度可疑，在等待一旦确诊应立即开始治疗。若高度可疑，在等待确诊前，可先予大剂量皮质激素及血浆置换治疗。确诊前，可先予大剂量皮质激素及血浆置换治疗。（未分级）（未分级）不推荐抗不推荐抗G B M 肾炎维持免疫抑制治疗肾炎维持免疫抑制治疗(1D)。肾移植需推迟至抗肾移植需推迟至抗G B M 抗体阴性至少抗体阴性至少6 个月个月原发性小血管炎肾损害19
