1、优化抗生素治疗优化抗生素治疗呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安 呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474.Ibrahim EH et al.Chest 2000;118:146-155.呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安Adapted with permission from Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474.死亡率(%)不适当治疗 适当治疗p0.001p0.001在一项针对重症监护病房内感染患者在一项针对重症监护病房内感染
2、患者(n=655)的前瞻性定群研究中，的前瞻性定群研究中，起始接受适当抗生素治疗患者的死亡率降低起始接受适当抗生素治疗患者的死亡率降低呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率*HAP患者*菌血症患者Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394.Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.Rello J et al.Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al.Chest 1998;113:412-4
3、20.Ibrahim EH at al.Chest 2000;118:146-155.Harbarth S et al.Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al.Chest 2003;123:1615-1624.呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安Adapted from Kollef MH.Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.多项针对多项针对VAP的研究表明，大部分耐药的研究表明，大部分耐药菌的出现与初始抗生素治疗不充分有关菌的出现与初始抗生素治疗不充分有关%不适当初始治疗过程中耐不适当初始治疗过程中耐药致
4、病菌的出现比例药致病菌的出现比例呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安ATB=抗生素;BAL=支气管肺泡灌洗Adapted from Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.p0.01p=NSp24小时小时Iregui M et al.Chest 2002;122:262-268.呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安开始经验性治疗前应考虑的因素开始经验性治疗前应考虑的因素-2q选用何种抗生素？是否需要联合用药？选用何种抗生素？是否需要联合用药？良好的组织分布良好的组织分布充分覆盖所有可能的致病菌充分覆盖所有
5、可能的致病菌延缓耐药性的发生延缓耐药性的发生联合用药应发挥协同抗菌作用、尽量避免毒性反应叠加联合用药应发挥协同抗菌作用、尽量避免毒性反应叠加q合理的抗生素给药方案合理的抗生素给药方案q及时留取病原学检查标本及时留取病原学检查标本呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安适当的初始经验性治疗适当的初始经验性治疗q根据本单位的致病原流行病学资料，根据本单位的致病原流行病学资料，一开始一开始即应用广即应用广谱抗生素，确保覆盖真正可能的致病菌，必要时采取谱抗生素，确保覆盖真正可能的致病菌，必要时采取联合用药联合用药q合理的抗生素给药方案合理的抗生素给药方案q常用的治疗方案常用的治疗方案具有抗假单胞菌活性的具有抗
6、假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素氨基甙类抗生素或喹诺酮类药物（氨基甙类抗生素或喹诺酮类药物（CIP或或LVF）万古霉素万古霉素呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安根据临床疗效和病原学检测结果根据临床疗效和病原学检测结果调整治疗方案调整治疗方案q调整治疗方案调整治疗方案没有耐药致病菌可以使用敏感药物单药治疗没有耐药致病菌可以使用敏感药物单药治疗对耐药致病菌选用针对性更强的治疗对耐药致病菌选用针对性更强的治疗q缩短疗程或终止治疗缩短疗程或终止治疗q分析初始治疗疗效不佳的原因分析初始治疗疗效不佳的原因注意其他部位感染的存在注意其他部位感染的存在 鼻窦鼻窦腹腔腹腔静脉导管静脉导管重复培养或纤维
7、支气管镜检查重复培养或纤维支气管镜检查呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安理论依据理论依据q回复突变理论：回复突变理论：与野生菌株相比，耐药突变株在生长繁殖中处于劣势与野生菌株相比，耐药突变株在生长繁殖中处于劣势针对某种抗菌药物的耐药突变在失去相应抗菌药物的针对某种抗菌药物的耐药突变在失去相应抗菌药物的选择压力之后，将逐渐在细菌的繁殖过程中消退选择压力之后，将逐渐在细菌的繁殖过程中消退q不同抗菌药物的耐药机制各不相同不同抗菌药物的耐药机制各不相同在一种抗菌药物使用过程筛选出来的耐药突变株可被在一种抗菌药物使用过程筛选出来的耐药突变株可被另一种耐药机制不同的抗菌药物所
8、杀灭另一种耐药机制不同的抗菌药物所杀灭呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安头孢吡肟替换第头孢吡肟替换第3 3代头孢菌素：代头孢菌素：01020304050607080耐药率（%）耐药率（%）1994(n=45)1995(n=62)1996(n=92)1998(n=96)1999(n=67)氨曲南氨曲南头孢他啶头孢他啶马斯平马斯平阿米卡星阿米卡星亚胺培南/美多培南亚胺培南/美多培南环丙沙星环丙沙星比利时比利时AntwerpAntwerp医院医院 1994-19991994-1999年年9797年策略性换药年策略性换药肠杆菌科细菌抗生素敏感性的变化肠杆菌科细菌抗生素敏感性的变化呼吸重症感染有关问题的探
9、讨陈良安哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦替换头孢他啶：替换头孢他啶：肺炎克雷伯杆菌对肺炎克雷伯杆菌对TZPTZP和和CAZCAZ耐药率的变化耐药率的变化0 01010202030304040Jul-Sept 93Oct-Dec 93Jan-Mar 94 Apr-June 94 Jul-Sept 94Oct-Dec 94Jan-Mar 95 Apr-June 95肺炎克氏菌耐药率肺炎克氏菌耐药率(%)0 0100100200200300300400400500500600600700700800800头孢他啶和哌拉西林头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦用量他唑巴坦用量头孢他啶耐药率头孢他啶耐药率哌拉
10、西林/他唑巴坦耐药率哌拉西林/他唑巴坦耐药率头孢他啶用量头孢他啶用量哌拉西林/他唑巴坦用量哌拉西林/他唑巴坦用量Rice,et al.Clin Infect Dis.1996;23:118.呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安AMINOGLYCOSIDE CYCLING:BaselineGent12moGent 51mo%ResistanceGerding D,AJM,1985,79(Suppl)1A:s1-s7Gerding D.ICHE 2000:21(Suppl):S12-S17.0102030405060708090Amik 26moAmik 27mo%Gent of All Aminog
11、lycosides02468101214%GentGent Resistant GNRPlasmid Lost 5 yearsMinneapolis Veterans Administration Medical Center,USA呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安Period:1995-1996Antibiotics:widespread use of CAZ&CIPPeriod:1995-1996Antibiotics:restriction of CAZ&CIP;monthly antibiotic rotation without favoring any one antibiotic
12、Gruson,AJRCCM 2000;162:837-843P0.01呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%1995-19961997-19981999-2001*P=.002呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安*P=.02呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安0%0%2%2%4%4%6%6%8%8%10%10%12%12%14%14%1995-19961997-19981999-2001*P=.02呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安051015202512341234Quarter of calender year%of total antimi
13、crobialcourses prescribedpenicillinscephalosporinsquinolonescarbapenemsNo Rotation Rotation Raymond DP.Crit Care Med 2001:29;1101-1108呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安No rotationRotationprGPC/100 admits14.67.8.0001rGPC/1000 pt days32.520.5.004rGNR/100 admits7.72.5.0001rGNR/1000 pt days17.26.6.0002rGPC:antibiotic-res
14、istant Gram-positive cocci rGNR:antibiotic-resistant Gram-negative bacilli Raymond DP.Crit Care Med 2001:29;1101-1108呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安OutcomeNo rotationRotationpLenth of stay(days)4.3.43.8.3.22Infections/100 admits42.332.2.0001Infections/1000pt days94.384.7.19Crude mortality(%)38.115.5.0001Deaths/100
15、 admits9.62.9.0001Deaths/1000 ICU days21.37.6MIC)persistent effects Time-dependent killing AUC/MIC ratio and prolonged persistent effects Concentration-dependent AUC/MIC ratio killing and prolonged or persistent effects Cmax/MIC ratio呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安Time(hours)ConcentrationMIC0Cmax/MIC：8-10 Aminogly
16、cosides FluoroquinolonesAUC/MIC：25 for less severe infections，125 for more severe infections VancomycinFluoroquinolonesTime MIC：40-50%-lactamsMacrolidesCraig WA:Clin Infect Dis 26:1-12,1998.Ambrose PG,Owens RC,Grasela D:Med Clin North America.In-press.呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安 AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与：药时曲线下面积与
17、MIC90之比值之比值 Peak/MIC：血峰浓度与：血峰浓度与MIC90之比值。包括之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MIC Cmax/MIC：最高血浓度与：最高血浓度与MIC90之比值之比值 TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过：超过MIC90的浓度维持时间，用的浓度维持时间，用小时表示小时表示（2）timeMIC(%)：超过：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（时间的百分率（%）呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安 MIC：为MIC90值呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安 浓度依赖性抗
18、菌药物浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安时间依赖性时间依赖性 血药浓度高于血药浓度高于MICMIC的时间的时间浓度依赖性浓度依赖性峰值浓度峰值浓度(Cmax)/MIC(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)AUC/MIC(AUIC)呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安39 抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（浓度（MIC）的时间相
19、关，与血药峰浓度关系并）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。不密切。当血药浓度当血药浓度致病菌致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。也不再增加。对该类药物应提高对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床这一指标来增加临床疗效。疗效。呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳碳青霉烯类青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类生素如万古霉素，及林可霉素
20、类 评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数为timeMIC即：超过即：超过MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h）占给药间隔时）占给药间隔时间的百分率（间的百分率（%of dose interval）用）用timeMIC%表示，表示，呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安 g/mL）MICTime above MIC%TMIC：Time above MIC/给药间隔时间给药间隔时间(B/A)BCBA呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安抗生素抗生素抗生素抗生素敏感菌敏感菌耐药突变菌耐药突变菌抗菌药物对耐药菌的选择和富集作用抗菌药物对耐药菌的选择和富集作用传统抗菌治疗策略的一大弊
21、端是仅仅强调了抗菌传统抗菌治疗策略的一大弊端是仅仅强调了抗菌药物对敏感细菌的抑制或杀灭作用，而忽视了抗药物对敏感细菌的抑制或杀灭作用，而忽视了抗菌药物对耐药突变菌株的选择性富集扩增效应菌药物对耐药突变菌株的选择性富集扩增效应 呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安MPC理论中的几个关键概念理论中的几个关键概念qMPC是指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药是指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度，当药物浓度高于物浓度，当药物浓度高于MPC时，病原菌必须同时发生两次或更时，病原菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，因此多次耐药突变才能生长，因此MPC代表一个严格限制
22、耐药突变株代表一个严格限制耐药突变株选择的抗菌药物浓度阈值。选择的抗菌药物浓度阈值。qMIC与与MPC之间的浓度差范围即定义为之间的浓度差范围即定义为MSW，只有抗菌药物浓，只有抗菌药物浓度在病原菌的度在病原菌的MSW内时，耐药突变株才会被选择性富集扩增，从内时，耐药突变株才会被选择性富集扩增，从而导致耐药。而导致耐药。q选择指数：是指选择指数：是指MPC与与MIC之比，能用于比较抗菌药物选择耐药之比，能用于比较抗菌药物选择耐药突变菌株的能力，指数越小，意味着抑制耐药突变菌株选择的能突变菌株的能力，指数越小，意味着抑制耐药突变菌株选择的能力越强力越强。呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安 呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安防止耐药突变株产生：防止耐药突变株产生：关闭关闭MSWq缩短达峰时间缩短达峰时间q减少减少MPC和和MIC的差距的差距q联合用药联合用药呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安呼吸重症感染有关问题的探讨陈良安
