1、IVIGIVIG支持治疗重症感染的机制和应用支持治疗重症感染的机制和应用孙鹤泳 目录IVIG在重症感染中的作用机制0101低免疫球蛋白水平是重症患者死亡的危险因素0202IVIG越早使用，预后越好03030404静免联合抗生素治疗重症感染22022-10-21目录IVIG在重症感染中的作用机制0101低免疫球蛋白水平是重症患者死亡的危险因素0202IVIG越早使用，预后越好03030404静免联合抗生素治疗重症感染32022-10-21IVIG宿主防御的两种一般类型的作用机制抗原结合和效应器功能抗原结合：由Fab部分介导 效应子功能包括：补体激活、补体结合以及与各种Fc受体的结合Allergy
2、 2003:58:543552 Printed in UK.All rights reserved42022-10-21IVIG中的抗病毒、抗细菌抗体Transfusion Medicine,2002,12,133-13952022-10-21IVIG中的抗内毒素抗体Ther Apher,Vol.5,No.2,200162022-10-21IVIG在自身免疫和炎症性疾病中作用机制Available online 14 October 200872022-10-21IVIG的在免疫缺陷中的作用不仅仅是替代治疗在等同于“替代剂量”（10mg/ml）的浓度下，IVIG诱导B淋巴细胞增殖，表明IVIG
3、内的抗体与CVD患者的B细胞积极相互作用同时，这些患者的B细胞通过分泌IgM和IgG对IVIG有积极的反应。有趣的是，IVIG介导的B细胞刺激与B细胞效应因子干扰素（IFN）-g和转录因子T-bet的诱导无关此外，IVIG抑制由B细胞产生炎性细胞因子IL-6纠正有缺陷的信号传导，诱导细胞室的最佳功能，重建免疫稳态。IVIG的“替代剂量”可以独立于T细胞激活B细胞增殖和合成免疫球蛋白，同时抑制免疫缺陷患者的炎性细胞因子反应Kaveri SV,Maddur MS,Hegde P,Lacroix-Desmazes S,Bayry J.Intravenous immunoglobulins in im
4、munodeficiencies:more than mere replacement therapy.Clin Exp Immunol(2011)164(Suppl 2):25.doi:10.1111/j.1365-2249.2011.04387.82022-10-21多形核中性粒细胞（PMN）在宿主抵御入侵的微生物方面起着关键作用PMN通常是短寿命的免疫细胞，延长它们的寿命对于它们的组织积累和病原体破坏是至关重要的但过度或错误反应的情况下也可能增强有害的炎症反应，导致严重的组织损伤IVIg两种不同的剂量方案：原发/继发性免疫缺陷：IVIg以400-500mg/kg作为替代剂给药自身免疫和炎
5、症条件下：IVIg以1g/kg体重给予在体外研究中，这些剂量相当于1-5mg/ml或25mg/ml高浓度IVIg对抗 LPS诱导的PMN激活和生存（p0.05）抑制LPS诱导的CD11b脱颗粒和氧化爆发激发，并抵消LPS诱导的PMN寿命延长低浓度IVIg诱导PMN活化（p0.05）PMN表面L-选择素降低，CD11b表达增加，氧化爆发增强，细胞存活时间延长。IVIg对PMN有差别的、浓度依赖性的影响，支持IVIg作为抗菌剂或抗炎剂使用Modulation of PMN Functions by IVIg PLoS One.2011;6(10):e26469低浓度IVIG诱导中性粒细胞活化920
6、22-10-21IVIG治疗是免疫调节而不是免疫抑制Intravenous Immunoglobulin as a Potential Therapy for Refractory Urticaria Inflammation&Allergy-Drug Targets,2012,Vol.11,No.5 379Yin-Yang effects102022-10-21脓毒症的宿主反应途径脓毒症宿主反应导致免疫系统在内的多系统激活Bench-to-bedside review:Immunoglobulin therapy for sepsis-biological plausibility from
7、 a critical care perspective.Shankar-Hari et al.Critical Care 2012,16:206 http:/ l脓毒症导致对多种促炎细胞途径的持续过度刺激，造成宿主组织损伤l通过模式识别受体途径进一步刺激导致免疫应答放大和失调。l这种破坏性的自身免疫应答伴随着血清Ig浓度的下降112022-10-21全世界ICU中，感染是死亡的主要原因 全身炎症反应综合征(SIRS)：1010 脓毒症：2020 严重脓毒症：2020-40-40 感染性休克：4040-60-60 脓毒症综合征各阶段死亡率在脓毒症管理中，除了使用抗生素外，大多数可用的治疗方法仅
8、限于支持性策略J Trop Pediatr.2005 Oct;51(5):271-8.Epub 2005 May 25122022-10-21免疫调节为重症感染防治提供了新的思路132022-10-21IVIG在脓毒症中的作用机制Ther Apher,Vol.5,No.2,2001142022-10-21IVIG在严重侵袭性GAS发病的不同阶段相互作用宿主与GAS相互作用模型IVIG在严重侵袭性GAS感染中的作用机制Scand J Infect Dis 35:683-689,2003152022-10-21目录IVIG在重症感染中的作用机制0101低免疫球蛋白水平是重症患者死亡的危险因素020
9、2IVIG越早使用，预后越好03030404静免联合抗生素治疗重症感染162022-10-21重症CAP患者入住ICU后免疫球蛋白水平低于非ICU患者，死亡率增加目的：有证据表明感染的严重程度与免疫系统的炎症反应有关探讨血清免疫球蛋白水平与社区获得性肺炎（CAP）严重程度及临床转归的关系。方法：418例大样本CAP患者，采用观察和横断面研究，比较3组诊断为CAP的患者：门诊患者：n=54；医院病房：n=173 ICU患者：n191l 低血清总IgG、IgG1和IgG2水平与ICU的入院呈正相关l 血清总IgG水平低与ICU入院独立相关（OR2.45，95%可信区间1.44.2，P0.002）l
10、 低水平的总IgG、IgG1和IgG2与30天死亡率显著相关l 血清免疫球蛋白水平与CAP严重程度相关在第一次临床随访中测定血清总IgG（IgG亚类IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）、IgA和IgM。正常切割点被定义为对照组的最低值（分别为680、323、154、10、10、5、30和50 mg/dL），分别为总IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM和IgA。第一个评估CAP患者免疫状态的研究de la Torre MC,Torn P,Serra-Prat M,et al.BMJ Open Resp Res 2016;3:e000152.172022-10-21血清免疫球
11、蛋白水平降低与CAP严重程度相关l 与门诊或住院的CAP患者相比，需要ICU住院的患者所有IgG亚类和IgA值都显著降低l 与住院患者相比，在动态CAP中的总IgG更高，住院患者与ICU患者相比也显示出更高的水平l 未入住ICU患者IgG2水平与症状出现时间呈显著正相关（rs=0.145，p=0.035），入住ICU的患者，既往症状天数与血清总IgG(rs=0.216，p=0.003)、IgG1(rs=0.201，p=0.005)和IgG2(rs=0.175，p=0.016)呈负相关de la Torre MC,Torn P,Serra-Prat M,et al.BMJ Open Resp R
12、es 2016;3:e000152.182022-10-21低血清总IgG水平与ICU入住独立相关OR=2.45，95%CI 1.4至4.2，p=0.002de la Torre MC,Torn P,Serra-Prat M,et al.BMJ Open Resp Res 2016;3:e000152.192022-10-21低水平的总IgG、IgG1和IgG2与30天死亡率显著相关de la Torre MC,Torn P,Serra-Prat M,et al.BMJ Open Resp Res 2016;3:e000152.202022-10-21低免疫球蛋白血症（IgG6.0g/L）是重
13、症患者死亡的危险因素Prague Medical Report/Vol.114(2013)No.4,p.246257212022-10-21虚线：幸存者实线：非幸存者*P0.05*P0.05经IVIG治疗的患者中，存活者中IgG水平显著升高，而在非存活者中基本上没有改变经IVIG治疗的患者第+1和+5天的IgG水平显著高于第0天IVIG显著提升IgG水平,存活者IgG水平显著升高Arch Surg-Vol 126,February 1991IVIG在脓毒症患者中似乎具有快速的周转率，半衰期约5天，+5天时IgG血浆水平未变化，尽管重复注射了IVIG剂量和时间：0天0.4g/kg，1天0.4g/
14、kg，5天0.2g/kg222022-10-21目录IVIG在重症感染中的作用机制0101低免疫球蛋白水平是重症患者死亡的危险因素0202IVIG越早使用，预后越好03030404静免联合抗生素治疗重症感染232022-10-21 实线：死亡预测概率在SAPS II中值的拟合logit函数 灰色区域：95%的置信区间 空心圆圈：预测不同延迟时死亡概率和SAPS II评分24小时DL导致ICU住院期间死亡的概率增加约2.8%实线：多变量模型 短划线：以SAPS为唯一协变量的单变量模型 虚线：参考线DL结合SAPS II评分获得更好的eIg给药时机的相关性结果存活者给予eIg的时间明显早于非存活者
15、（23小时对63小时，P0.05）幸存者中，24小时DL几乎使ICU LOS增加了一倍，独立于SAPS II和其他变量(P .001)，由此增加了治疗成本。延迟1小时的概率比，1.007；P.01；从1.001到1.010的99%置信区间，独立于SAPS II评分和其他变量免疫球蛋白给药延迟是ICU住院期间死亡概率的显著预测因子Journal of Critical Care(2012)27,167171在严重脓毒症或感染性休克开始24小时内接受第一剂量eIg的患者具有更好的结果242022-10-21脓毒症“级联反应”:IVIG越早使用，预后越好J Trop Pediatr.2005 Oct
16、;51(5):271-8.Epub 2005 May 25“脓毒症阶段亚组”死亡率改善最好，所有患者出院（100%，n=20/20），对照组（87.5%，n=14/16）“严重脓毒症阶段亚组”其次，出院患者百分比（66.7%，n=12/18）明显高于对照组患者（27.2%，n=6/22）“感染性休克阶段亚组”优于对照亚组，但无显著差异(分别为40%、n=4/10和33%、n=2/6)“MODS阶段亚组”和对照亚组之间无显著差异(分别为0%、n=0/2和0%、n=0/6)252022-10-21J Trop Pediatr.2005 Oct;51(5):271-8.Epub 2005 May 2
17、5u 出院脓毒症患者白细胞总数(TLC)A组明显高于B组u 出院和死亡脓毒症患者带型（来自嗜中性粒细胞）百分比A组明显高于B组u 淋巴细胞计数百分比（L%）B亚组明显高于A亚组u 出院患者血红蛋白水平（Hb）B组与A组相比显著升高，u 死亡患者血小板计数B组与A组相比显著降低u B组死亡患者和A组出院患者TNF-a浓度与相比，显著降低u 与对照组相比，进展为并发症的脓毒症患者的百分比显著降低（分别为8%和32%，p_0.0027），其中弥散性血管内凝血（DIC）是最显著的并发症（分别为4%和24%）。IVIG治疗对生存率有显著预测作用logistic回归模型显示：IVIG治疗、LOS、脓毒症严
18、重程度和入院时L%对生存率有显著的预测作用262022-10-21多中心，随机，前瞻性，安慰剂对照，双盲早期补充IVIG治疗心脏手术后高危患者降低死亡率Ther Apher,Vol.5,No.2,2001272022-10-21IVIG显著提高脓毒症患者血清IgG水平IVIG显著脓改善毒症患者疾病严重程度降低死亡率心脏术后第一天应用IVIG，改善疾病严重程度降低死亡率CHEST/111/2/FEBRUARY,1997282022-10-21目录IVIG在重症感染中的作用机制0101低免疫球蛋白水平是重症患者死亡的危险因素0202IVIG越早使用，预后越好03030404静免联合抗生素治疗重症感
19、染292022-10-21IVIG显著降低术后脓毒症患者死亡率总死亡率显著降低(33 vs.64%;p 0.005)感染性休克死亡率显著降低(7 vs.29%;p 0.01)脓毒症评分20-25亚组死亡率显著降低（p17分（平均：234）的严重脓毒症手术患者前瞻性随机分成两组，（IVIG组）和安慰剂（对照组），以及常规多模式重症监护Dig Surg 1996:13:430-434 302022-10-21IVIG组中和活性显著高于对照组IVIG组SOFA评分在第2、3天显著降低28天死亡率，安慰剂组是IVIG组的3.6倍IVIG治疗链球菌中毒性休克综合征:欧洲多中心随机双盲安慰剂对照试验；IV
20、IG连续3天，第1天1g/kg，第2天和第3天0.5g/kg；患者接受克林霉素联合青霉素静脉注射，青霉素不耐受的情况下，提供头孢呋辛；由于患者招募缓慢，试验过早终止。IVIG in Streptococcal Toxic Shock CID 2003:37(1 August)IVIG辅助治疗STSS显著降低SOFA评分降低死亡率312022-10-21IVIG显著降低PICU患者死亡率、LOS、并发症亚组分析显著差异：转诊 PRISM III评分 LOSS 严重脓毒症和脓毒性休克出院的百分比IVIG患者出院病例数显著高于对照组(n=36/50 and 22/50,respectively,p=
21、0.0046)100例124个月龄PICU脓毒症综合征患者前瞻性研究，研究中每个病例被随机分配给I组（使用标准治疗+IVIG）或II组（对照组：单独使用标准脓毒症治疗），每组50例，IVIG：400mg/kg剂量，3天IVIG辅助治疗PICU脓毒血症疗效显著J Trop Pediatr.2005 Oct;51(5):271-8.Epub 2005 May 25322022-10-21IVIG迅速升高脓毒症患者血小板，改善出血倾向，降低促炎因子水平Chin J Emerg Med,October 2006,Vol.15 NO.1052例血小板减少的脓毒症患者：治疗组在综合治疗的基础上加用IVlG
22、400mg/(kg.d)，每天1次，连用5 d332022-10-21IVIG快速、持久、大幅度提升脓毒血症血小板计数Journal of Clinical Immunology,Vol.11,No.6,1991 29名脓毒症发作期间出现血小板减少的患者，IVIG每天400mg/kg，连续3天，进行随机双盲安慰剂对照试验。第4天始，P=0.008第5天始，P=0.001按初始血小板计数分层0-25000组，P=0.01IVIG组平均血小板计数从研究开始时的43K上升到第9天时的178K（上升411%）。安慰剂组，血小板从51K上升到125K(上升261;P=0.02)，第4天开始，P=0.00
23、8已经证明：在大多数感染性血小板减少症患者中，血小板结合IgG（PAIgG）水平升高皮质类固醇不适合作为严重感染患者血小板减少症的治疗，因为它们可能抑制免疫反。血小板减少症是成人和新生儿感染的常见并发症临床显著血小板减少的发生率估计为56%至77%，其中高达1/3的败血症患者血小板计数低于50000/mm3342022-10-212007年Meta分析：IVIG对脓毒症和脓毒症休克患者的死亡率有显著影响作者：我们坚信，本次荟萃分析所显示的数据符合这一承诺：在27项研究中，有5项研究报告有显著的正面效果，19项研究报告呈积极趋势，建议等级应提升至B级352022-10-212016年Meta分析
24、：IVIG能降低严重脓毒症患者病死率结论：IVIG能降低严重脓毒症患者总病死率，相比于IgG，富含IgM的IVIG对降低严重脓毒症患者28 d病死率有一定优势，但并不能降低短期病死率及脓毒性休克和MOF病死率，也不能缩短ICU住院时间和总住院时间。362022-10-212g/kg为一次剂量。基于超抗原的体外中和，葡萄球菌TSS可能需要比链球菌TSS更高剂量的IVIg。指南推荐IVIg用于中毒性休克综合征372022-10-21德国更新指南推荐：IVIG与抗生素同时联用IVIg可与抗生素同时联用，选择性治疗成人，儿童和新生儿败血症或脓毒性休克2B作者：德国败血症学会的指导方针以及国际败血症运动的指导方针得出了与此不同的建议，然而，它们不包括最近的出版物382022-10-21总结IVIG在重症感染中加强免疫应答，阻止过度炎症反应0101低免疫球蛋白水平是重症患者死亡的危险因素0202IVIG联合抗生素治疗重症感染，越早使用，预后越好0303392022-10-21THANKS!
