1、抗抗NMDARNMDAR脑炎脑炎医学课件医学课件n患者青少年男性，17岁，亚急性起病。n代主诉：抽搐3月，精神行为异常2月，意识障碍1月，加重3天入院。n现病史：3月前无诱因出现四肢抽搐，无大小便失禁，约45分钟缓解，期间意识不清，后感头痛，未诊治，在外院按癫痫发作治疗，后出现尿失禁、言语不能、不能行走、反应差等症状。一般资料：一般资料：一般资料一般资料在我院神经重症科，脑电图重度异常，行腰穿示：压力200mmh2o，总蛋白：190mg/l 抗NMDA抗体阳性。予以丙种球蛋白及激素治疗，症状好转，因肺部重度感染行气管切开术。患病来，昏迷状态，神志差，精神差，鼻饲饮食，留置导尿，体重无明显变化。
2、既往史：9年前有狗咬伤史，已注射疫苗，3年前因外伤致右下肢骨折，行“切开复位手术”。2年前有头部外伤史。否认其他疾病史，对“蝉”过敏。个人史：间断吸烟3年。一般资料：一般资料：婚育史：未婚未育。家族史：父母体健，1哥体健，否认家族遗传病史。一般情况：因患者呈昏迷状，不能主观配合检查，余检查未见明显异常。神经内科查体：1.不合作、神志模糊、呈浅昏迷状、高级智能不配合、不能言语。2.颅神经：对光反射灵敏、余检查均不能配合，3.颈抵抗阳性一般情况：一般情况：4.四肢肌张力稍增高5.四肢肌力不能配合。6.左侧股二头肌腱反射未引出、股三头肌腱反射未引出、桡骨膜反射未引出、右侧股二头肌腱反射未引出、股三头
3、肌腱反射未引出、桡骨膜反射未引出。7.双侧膝跳反射、跟腱反射活跃。8.病理反射：未引出9.共济、感觉：均不能配合辅助检查：辅助检查：n血常规：白细胞 13.30 /L 中性粒细胞计数：9.45/L n脑脊液：压力200mmh2o，总蛋白：190mg/l 抗NMDAR抗体阳性。n脑电图：持续性弥漫性为主慢波，双侧前头部或枕区高波幅波或尖形慢波散发，睡眠期右侧中央、顶、颞区偶见尖波发放n头颅MRI：1，轻微脑白质脱髓鞘，余未见异常。头颅头颅MRI T ITI像像侧脑室旁可见轻微脑白质脱髓鞘MRI T2 DWI 像像诊断诊断-定位定位n定位：症状、查体 皮层 精神行为异常 惊厥及/或CNS局灶体征
4、意识障碍 辅助检查：EEG、MRI锥体外系：不自主运动，肌张力不全 辅助检查：MRI 诊断诊断-定性定性n定性：病程 感染性：病原直接侵犯 自身免疫性 中枢神经系统原发：中枢神经系统内自身抗体/中枢神经系统/原发血管炎 全身性疾病累及中枢神经系统 遗传代谢 可有明显代谢紊乱表现：严重酸中毒，低血 糖，高氨血症，高乳酸血症，酮体增加等脑炎的诊断脑炎的诊断n临床脑病表现：意识改变24h，伴嗜睡、激惹或人格改变 （脑病定义：是意识改变(如嗜睡或昏睡)或行为改变，且 不能用发热、全身性疾病或癫痫发作后综合征来解释）加下述2条 发热 惊厥及/或局灶性神经系统表现 CSF有单核细胞数增加 EEG符合脑炎表
5、现：局灶或全面性背景改变 神经影像学（颅脑MRI）符合脑炎改变：急性期局灶或弥漫性异常治疗过程治疗过程n辅助检查：脑脊液抗NMDAR抗体（+）n诊断：抗NMDAR脑炎n治疗：丙种球蛋白+糖皮质激素+抗菌药物等n转归：IVIG后病情好转，意识清醒，可说话，欠流利，可下地站立，协调性可，偶有烦躁，可安抚。大小便可控制。脑炎的病因分布脑炎的病因分布Granerod et al.Lancet Inf Dis 2010(n203,76 children)Pillai et al.unpubnished data(n163 children)抗神经抗体抗神经抗体病因病因n2007年Dalamau在此类患者
6、体内发现了海马和前额叶神经细胞膜的抗NMDAR抗体，并首次命名了抗NMDAR脑炎n该病是一种自身抗体特定作用于NMDAR的NRl亚基，通过免疫介导而产生的炎症NMDAR概述概述nNMDA受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型n在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用。而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用，是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。NMDAR结构结构n功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体（或五聚体）nNR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节
7、亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布与生理学特性NMDA receptor subunits:function and pharmacology.Neuroscience,2007,7（1）:3947NMDAR分布分布1、NMDAR主要定位于神经元膜表面，表达在边缘系统，不同脑区的表达水平由高到低依次为：海马、大脑皮质、纹状体、丘脑、脑干、小脑；2、NMDAR过多表达介导神经元死亡和慢性退行性改变.相反低表达会影响精神区的发育function and pharmacology.Neurosci,2007，7（1）:3947外周免疫细胞与外周免疫细胞与CNS免疫的交通免疫的交
8、通Nature Neuroscience 15,10961101(2012)(1)跨过与脉络丛穿通的室管膜下层；（2）血管周间隙（脑膜血管分支与蛛网膜下腔；(3）通过毛细血管静脉直接进入CNS组织 Immune surveillance in the central nervous system。NatNeurosci.2012;15:1096101发病机制发病机制n抗NMDAR抗体主要在蛛网膜下腔合成，能选择性、可逆性减少突触后膜表面NMDAR密度n与抗体滴度呈正相关；能选择性地降低NMDAR的突触电流，与NMDAR偶联且导致NMDAR的封闭及内化。The Lancet Neurology,
9、2011,11（1）：63-74绿色 NMDA受体蓝色 AMPA受体抗NMDAR抗体介导的免疫反 应 类 似 于NMDAR拮抗剂（PCP）引起的反应发病机制发病机制Anti-NMDAR autoimmune encephalitis Brain and Development.脑内神经递质平衡的紊乱脑内神经递质平衡的紊乱1.NMDAR减少 GABA（氨基丁酸）能神经元失活（富含此受体）胞外谷氨酸水平增高 额纹状体综合征（精神病、紧张症、缄默、木僵、失张力）及脑干中心模式的产生（口咽部、四肢的不自主及刻板动作）2.影响脑桥延髓呼吸中枢网络 低通气3.影响多巴胺、肾上腺素能及胆碱能系统，出现自主神
10、经功能紊乱相关表现临床表现临床表现n主要表现为逐渐发展的多级症状n早期出现精神改变或惊厥发作n继之表现为语言、睡眠、运动障碍及频繁的自主神经功能紊乱、通气障碍等精神症状精神症状n儿童多因一些非精神症状，如语言减少、单侧肢体运动异常或癫痫发作等；n对于外界刺激的眼神交流及反应减少，对于疼痛刺激无反应；n烦躁与焦虑状态交替运动障碍运动障碍n以口面部运动障碍为著，且具有特征性，表现为流口水、咀嚼、舌前顶、吧唧嘴、扮鬼脸等动作；n可伴有复杂性或刻板性动作(肌张力不全表现）：双手划船样动作、弹钢琴样动作、肢体旋转样动作等语言障碍语言障碍n进行性语言障碍，由最初的语言效仿减少(常伴有动作效仿减少)到后来的
11、缄默n患者常常被认为是失语，却不符合任何一种类型的失语综合征惊厥惊厥n在儿童表现最突出，常是儿童就诊的主诉n常成连续发作甚至持续状态，亦可出现亚临床型的癫痫放电睡眠障碍睡眠障碍n在使用药物治疗的情况下患者仍可连续数日不入睡，或睡眠一觉醒周期紊乱，夜间彻夜不眠n睡眠的好转往往提示疾病好转；n恢复期患者可表现为睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。自主神经功能紊乱及通气障碍自主神经功能紊乱及通气障碍n成人多见，可表现为心律失常、心动过速、心动过缓等n唾液分泌过多、发热、尿失禁在儿童中常见，发热有时出现在前驱期，可贯穿病程n通气障碍，儿童相对较少见临床分期临床分期n前驱期：平均5 d，类感冒症状；n癫
12、痫发作期：常以惊厥或惊厥持续状态就诊n无反应期：语言减少n运动过多期：口面部不自主运动，可表现出肌张力增高、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样动作等n恢复期：逐级化，与症状出现顺序相反辅助检查辅助检查n影像学无特异性n多数儿童患者头颅MRI检查无明显异常 50%病例无异常（33%异常-2013年研究）部分患者可有T2像或FLAIR像以下区域的异常高信号：海马、额叶、基底节、岛叶、小脑、大脑皮层、脑干，极少数发生于脊髓n抽搐严重而顽固者有报道出现局灶性脑萎缩辅助检查辅助检查n脑电图 多数患者存在脑电图异常，背景表现为非特异性、杂乱的慢波，有时伴有痫样放电；约13的患者可表现为特异性的 部分患儿在NRE
13、M期出现广泛性或节律脑电图特点脑电图特点 extreme delta brush(EDB).Neurology,2012;79;1094-1100.NREM期出现广泛性期出现广泛性或或节律节律NREM期出现广泛性期出现广泛性或或节律节律辅助检查辅助检查n脑脊液 非特异性炎症反应，87%儿童患者细胞数增多，绝大多数200/mm3,单核为主；蛋白轻度升高或正常 60脑脊液蛋白寡克隆带阳性。绝大多数血清和脑脊液中均可检测到NMDAR抗体（95%），CSF中抗体水平与病情密切相关；n脑脊液中的抗体检出可能更具临床意义n急性期没有仅血抗体阳性者 鉴别诊断鉴别诊断治疗治疗n一线治疗 IVIG、皮质激素、血
14、浆置换；单独或联合 IVIG 0.4g/kg/天5天 每月甲基泼尼松龙冲击，20mg/kg/天，连用5天 血浆置换 联合：最常用甲基泼尼松龙 IVIG（44%一线治疗病人需要联合治疗）肿瘤切除 治疗治疗n二线治疗 利妥昔单抗（美罗华，Rituximab):375mg/m2,每周一次，连用4次左右；环磷酰胺（CTX）：750mg/m2，每月治疗，共3-12次不等；诊疗流程诊疗流程预后与转归预后与转归n一线治疗后53%在4周开始好转，75-85%恢复或遗留轻度后遗症；20-25%有复发n一线治疗失败予二线治疗者较失败后未治疗者预后明显好n病后2年内78.6%患儿恢复良好，中位数6个月，完全恢复需3年或更长时间；6%死亡n恢复患儿大部分会遗留额叶功能障碍表现n约27%患有严重睡眠障碍 Pediatric Neurology.2013,(112):12291233 谢谢
