1、滤泡淋巴瘤的一线维持治疗及重要摘要分享 罗氏医学部 医学科学联络官团队 声 明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。利妥昔单抗在中国的适应症为：、阳性的弥漫大细胞淋巴瘤；、滤泡细胞淋巴瘤。滤泡淋巴瘤一线维持治疗策略n 滤泡淋巴瘤概述n 流行病学n 诊断标准与治疗指征n 预后预测工具n 对无症状患者治疗的新探索n 滤泡淋巴瘤的一线治疗n 一线治疗策略n 一线方案的对比：三个经典研究的数据n 一线方案的对比：研究结果n 一线方案的挑战：方案n 中国一线治疗研究数据n 滤泡淋巴瘤的维持治疗：方案n 重要摘要非霍奇金淋巴
2、瘤（）发病率逐年增加中国细胞非霍奇金淋巴瘤各亚型比例李小秋，等.中国淋巴瘤亚型分布：国内多中心性病例例分析.诊断学理论与实践，(),().滤泡淋巴瘤一线维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述n流行病学n诊断标准与治疗指征n预后预测工具n滤泡淋巴瘤的一线治疗n一线治疗策略n一线方案的对比：三个经典研究的数据n一线方案的对比：研究结果n一线方案的挑战：方案n中国一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：方案1.病理学检查：对所有切片进行血液病理学检查（至少个为含肿瘤组织的石蜡块，如果认为所获标本不足以确诊、则需重新活检）。2.免疫表型（）：、。极少数滤泡性淋巴瘤病例可能为或。3.流式细胞术应做的细胞表面标志：
3、、4.分子学分析检测：，5.细胞遗传学或检测：()、()或其变异型诊断标准指南章节滤泡性淋巴瘤分级根据每高倍视野根据每高倍视野*()()中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤()()分为三级分为三级滤泡级、级临床表现为惰性，滤泡级为侵袭性滤泡级、级临床表现为惰性，滤泡级为侵袭性*高倍视野:目镜物镜，总放大倍数为倍滤泡级滤泡级中心母细胞个中心母细胞个 滤泡级滤泡级中心母细胞个中心母细胞个滤泡级滤泡级中心母细胞中心母细胞 个个 分期,.,():.(参考的翻译版本为人民卫生出版社 第版 恶性淋巴瘤 沈志祥，朱雄增主编)期期病变仅限于一个淋巴结区；病变仅限于一个淋巴结区；或淋
4、巴结以外的单一器官或淋巴结以外的单一器官 期期病变累及横膈同一侧两个或更多的淋巴结区；病变累及横膈同一侧两个或更多的淋巴结区；或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上的淋巴结区或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上的淋巴结区 期期横膈上下都已有淋巴结病变；横膈上下都已有淋巴结病变；或同时伴有脾累及；或同时伴有脾累及；或淋巴结以外某一器官受累，加上横膈两侧淋巴结受累；或淋巴结以外某一器官受累，加上横膈两侧淋巴结受累；或脾及结外器官都受累或脾及结外器官都受累 期期病变已弥漫侵犯一个或更多的结外器官，如肺、肝、骨髓、胸病变已弥漫侵犯一个或更多的结外器官，如肺、肝、骨髓、胸膜、胃肠道、骨
5、骼、皮肤、肾脏等，淋巴结可有或无累及膜、胃肠道、骨骼、皮肤、肾脏等，淋巴结可有或无累及生物学特性与类似生物学特性完全不同分组缺失缺失缺失 ,().滤泡淋巴瘤一线维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述n流行病学n诊断标准与治疗指征n预后预测工具n滤泡淋巴瘤的一线治疗n一线治疗策略n一线方案的对比：三个经典研究的数据n一线方案的对比：研究结果n一线方案的挑战：方案n中国一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：方案临床预测工具：及回顾性分析结果主要研究终点为无利妥昔单抗治疗年例患者的前瞻性研究主要研究终点为患者使用了含有利妥昔单抗的免疫化疗方案 .()高肿瘤负荷与低肿瘤负荷对比n 淋巴结或影像学表现n 淋巴结
6、或肿块直径n 有超过个区域淋巴结直径n 出现器官受压迫的表现，胸腔积液腹水，脾脏增大，肾脏肝脏骨髓侵犯n 生物学标准n 或升高n 由于骨髓侵犯导致的血细胞减少n 淋巴细胞增多n 临床表现n 症状n 皮肤瘙痒n 其他体能状态下降的表现n 时间依赖的诊断标准n 个月内淋巴瘤进展的情况 .肿瘤负荷与对比：以低肿瘤负荷为例低肿瘤负荷的定义：无临床症状个区域淋巴结增大，直径均l无纵膈淋巴结直径以为基础的治疗反应与预后的评估：研究的亚组例进行了基线的检查例诱导化疗后进行了检查例患者进行了基线和化疗后检查随访至个月，阳性患者为（），死亡率为阴性患者的倍常规的方法评估评估 .,()在高肿瘤负荷的患者预后评估的
7、应用：前瞻性临床研究初诊的高肿初诊的高肿瘤负荷滤泡瘤负荷滤泡淋巴瘤患者淋巴瘤患者（）（）PETPETBLBL PET4PET4 无维持治疗 中位随访时间个月 个化疗周期后阴性率为 个化疗周期后阴性率为年年年年 阳性阳性 阴性阴性 值值 10%10%血细胞减少血细胞减少 (白细胞白细胞1.01.010109 9/L/L和和/或血小板或血小板1005.05.010109 9/L)/L)根据临床试验目的确定根据临床试验目的确定*持续肿瘤进展尚无明确定义，的研究入主标准为：两到三个月内肿块增大，六个月内肿块增大约六个月内肿块增大六个月内肿块增大50%,50%,或者或者2-32-3个月增大个月增大20-
8、30%20-30%治疗指征l参考参考(,(,滤泡性淋巴瘤研究组滤泡性淋巴瘤研究组)标准和部分关键临标准和部分关键临床研究入组标准。床研究入组标准。l符合以上项目中的任意一项即可视为具备治疗指征，但不符合以上项目中的任意一项即可视为具备治疗指征，但不仅限于以上项目。仅限于以上项目。l根据、及中国指南推荐，具备治疗指征的初治滤泡淋巴瘤根据、及中国指南推荐，具备治疗指征的初治滤泡淋巴瘤患者应进行以利妥昔单抗为基础的一线免疫化疗等治疗。患者应进行以利妥昔单抗为基础的一线免疫化疗等治疗。观察等待：定期临床随访l定期随访，不启动药物治疗或者化疗。定期随访，不启动药物治疗或者化疗。l定期随访时间应根据患者具
9、体情况确定，一般建议个月随定期随访时间应根据患者具体情况确定，一般建议个月随访一次。第年每月一次；第年每月一次；此后每月一次。访一次。第年每月一次；第年每月一次；此后每月一次。l随访内容：重复诊断性检查，根据临床情况进行影像学检随访内容：重复诊断性检查，根据临床情况进行影像学检查和体格检查。查和体格检查。l治疗指征出现后即应启动相应的治疗。治疗指征出现后即应启动相应的治疗。*是否进行治疗还应考虑患者本人的意愿。滤泡淋巴瘤一线维持治疗策略n 滤泡淋巴瘤概述n 流行病学n 诊断标准与治疗指征n 预后预测工具n 对无症状患者治疗的新探索n 滤泡淋巴瘤的一线治疗n 一线治疗策略n 一线方案的对比：三个
10、经典研究的数据n 一线方案的对比：研究结果n 一线方案的挑战：方案n 中国一线治疗研究数据n 滤泡淋巴瘤的维持治疗：方案n 重要摘要无症状初治随机：等待观察诱导维持诱导 关闭后变成双臂试验等待观察诱导维持诱导主要研究终点接受新治疗的时间 月时的生活质量 ;:用法与用量：每周方案用周 维持治疗每月一次持续年臂研究中开始新治疗时间结果 ;:臂研究中结果 ;:双臂研究中开始新治疗时间结果 ;:双臂研究中结果 ;:一些可探讨的问题 生活质量的研究结果 维持治疗组而非诱导治疗组比随访观察提高生活质量 ()()至今没有在总生存上的优势 ;:总结.在无症状的滤泡淋巴瘤患者中使用利妥昔单抗单药治疗拥有了 循证
11、医学证据.期待国人的研究数据 ;:滤泡淋巴瘤一线维持治疗策略n 滤泡淋巴瘤概述n 流行病学n 诊断标准与治疗指征n 预后预测工具n 对无症状患者治疗的新探索n 滤泡淋巴瘤的一线治疗n 一线治疗策略n 一线方案的对比：三个经典研究的数据n 一线方案的对比：研究结果n 一线方案的挑战：方案n 中国一线治疗研究数据n 滤泡淋巴瘤的维持治疗：方案n 重要摘要.,.,.,.():,.,.,.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南，中华血液学杂志年月第卷第期.初治滤泡性淋巴瘤分层治疗策略*目前已有临床研究说明美利妥昔单抗单药治疗观察等待患者，有获益目前已有临床研究说明美利妥昔单抗单药治疗观察等待患者，有获益*不符
12、合高肿瘤负荷或预后良好不符合高肿瘤负荷或预后良好分级分级 分期分期推荐治疗方案推荐治疗方案利妥昔单抗利妥昔单抗+化疗化疗利妥昔单抗单药利妥昔单抗单药利妥昔单抗利妥昔单抗+单药化疗单药化疗单药化疗单药化疗放免治疗放免治疗 符合治疗指征符合治疗指征III-IVIII-IV期期90%90%95%95%1 1滤滤泡泡级级滤滤泡泡级级I-III-II期期5%5%10%10%不伴巨块不伴巨块*放疗或利妥昔单抗放疗或利妥昔单抗化疗或观察等待化疗或观察等待不符合治疗指征不符合治疗指征观察等待：定期临床随访观察等待：定期临床随访*滤滤泡泡级级临床表现为侵袭性，临床治疗参照的治疗策略。临床表现为侵袭性，临床治疗参
13、照的治疗策略。参见参见III-IVIII-IV期治疗策略期治疗策略高肿瘤负荷高肿瘤负荷或或预后不佳预后不佳治疗目标：延长生存时间，延缓疾病进展治疗目标：延长生存时间，延缓疾病进展治疗目标：治愈治疗目标：治愈一线治疗方案一线治疗方案一线治疗方案证据证据 推荐等级推荐等级NCCNNCCNR-CHOPR-CHOP1 1中国指南中国指南1.,(.):.2.,3.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南，中华血液学杂志年月第卷第期：利妥昔单抗；：利妥昔单抗化疗（环磷酰胺阿霉素长春新碱泼尼松）；：利妥昔单抗化疗（环磷酰胺长春新碱泼尼松）；：利妥昔单抗化疗（氟达拉滨环磷酰胺 或 氟达拉滨米托蒽醌）；：利妥昔单抗苯达莫
14、司汀；：利妥昔单抗化疗（氟达拉滨米托蒽醌地塞米松）；：利妥昔单抗化疗（氟达拉滨环磷酰胺米托蒽醌）；：维持性美罗华治疗年R-CHOP-CHOP、R-CVP-CVP、放免治疗R-CHOPR-CHOP、R-CVPR-CVPESMOESMOI/BI/B、放免治疗指南指南滤泡淋巴瘤一线维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述n流行病学n诊断标准与治疗指征n预后预测工具n滤泡淋巴瘤的一线治疗n一线治疗策略n一线方案的对比：三个经典研究的数据n一线方案的对比：研究结果n一线方案的挑战：方案n中国一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：方案利妥昔单抗联合化疗治疗初治滤泡性淋巴瘤三个关键性期临床研究研究名称研究名称患者特征
15、患者特征随访时间随访时间方案方案总人数总人数研究既往未经化疗的患者年研究 既往未经化疗的惰性患者月研究 既往未经化疗的患者月.,.;,.,().,利妥昔单抗联合化疗三个关键性临床研究利妥昔单抗联合化疗三个关键性临床研究率率研究研究研究研究研究研究年年年.,.;；,.,().,三种方案那个更好？三种方案那个更好？:三个方案疗效一样三个方案疗效一样:三个方案疗效可能不一样三个方案疗效可能不一样:不清楚不清楚问题：诱导化疗滤泡淋巴瘤一线维持治疗策略n滤泡淋巴瘤概述n流行病学n诊断标准与治疗指征n预后预测工具n滤泡淋巴瘤的一线治疗n一线治疗策略n一线方案的对比：三个经典研究的数据n一线方案的对比：研究
16、结果n一线方案的挑战：方案n中国一线治疗研究数据n滤泡淋巴瘤的维持治疗：方案比较作为晚期侵袭性滤泡性淋巴瘤一线方案的疗效：意大利的研究结果.,.,.：研究设计晚期活跃性滤泡型淋巴瘤晚期活跃性滤泡型淋巴瘤级级期期未接受过化疗或放疗未接受过化疗或放疗岁岁 *R利妥昔单抗（）利妥昔单抗（）周期周期()()利妥昔单抗（）利妥昔单抗（）周期周期()()利妥昔单抗（）利妥昔单抗（）周期周期()()氟达拉滨氟达拉滨:,:,米拖蒽醌：米拖蒽醌：首要研究终点：至治疗失败时间()*入组患者：，例患者因不符合入组标准而排除.,.：患者基线特征，总计总计中位年龄，(范围)()()()()性别(男)分期（期）（）（）（
17、）()组织学（级）.,.：度毒性反应.,.：度中性粒细胞减少.,.：，（），（），（），（），（），（）总计总计 （）（）*()（）（）(）（）（）（）（）*（）（）（）（）（）（）（）（）治疗前缺失（）（）（）（）.,.：.,.：的：的.,.：的：的.,.研究研究 .,.：结论：结论 和较能带来更多的获益 和 在抗肿瘤活性方面无明显统计学差异 和比毒性较少 维持治疗能延长患者的 能取得最好的获益风险比.,.滤泡淋巴瘤一线维持治疗策略n 滤泡淋巴瘤概述n 流行病学n 诊断标准与治疗指征n 预后预测工具n 对无症状患者治疗的新探索n 滤泡淋巴瘤的一线治疗n 一线治疗策略n 一线方案的对比：三个经
18、典研究的数据n 一线方案的对比：研究结果n 一线方案的挑战：方案n 中国一线治疗研究数据n 滤泡淋巴瘤的维持治疗：方案n 重要摘要方案之 试验设计 试验设计试验设计阳性的滤泡型淋巴瘤华氏巨球蛋白血症边缘区淋巴瘤小细胞型淋巴瘤套细胞型淋巴瘤(老年);期期；;未经化疗,干扰素或利妥昔单抗治疗；符合治疗适应症*(除外)R:苯达莫司汀苯达莫司汀 ,：利妥西单抗：利妥西单抗 环磷酰胺环磷酰胺 ,多柔比星多柔比星 ,长春新碱长春新碱 ,泼尼松泼尼松 ,:利妥西单抗利妥西单抗 l主要终点主要终点 l证明证明 非劣效非劣效l即组年后的减少小于即组年后的减少小于l次要终点次要终点 l缓解率，至下次治疗时缓解率，
19、至下次治疗时间，无事件生存，间，无事件生存，l急性和迟发毒性，感染急性和迟发毒性，感染性并发症性并发症l年轻患者的干细胞动员年轻患者的干细胞动员能力能力症状；造血功能衰竭（,粒细胞,血小板或个区域）;进展迅速（个月内肿瘤增大）;疾病相关并发症（疼痛，脾梗死，高粘滞血症等）,.，入组情况年龄年龄（中位）（中位）滤泡套细胞边缘区华氏无法分类德国个中心，共入组例 报告了早期数据更新的数据截至；中位随访月随机入组例，例可评估疗效及毒性,.，毒性（所有级别）（）（）（）（）（）（）（）（）值值脱发感觉异常黏膜炎皮肤（红斑）超敏反应（皮肤）感染并发症 脓毒症,.，结果：（）,.，,.，小 结 相比，显著提
20、高了患者的，率 耐受性更好 无脱发 更少的血液学毒性、的应用、感染和神经毒性 结论 相比于一线治疗中最常用的方案，方案毒性更小，疗效更好；,.，滤泡淋巴瘤一线维持治疗策略n 滤泡淋巴瘤概述n 流行病学n 诊断标准与治疗指征n 预后预测工具n 对无症状患者治疗的新探索n 滤泡淋巴瘤的一线治疗n 一线治疗策略n 一线方案的对比：三个经典研究的数据n 一线方案的对比：研究结果n 一线方案的挑战：方案n 中国一线治疗研究数据n 滤泡淋巴瘤的维持治疗：方案n 重要摘要单药或联合化疗方案单药或联合化疗方案 ProMACE-CytaBOMMACOP-Bm-BACODCHOPCVPCTX/Chorambuci
21、l免疫化疗方案R单药R联合放疗R+CHOPR+CVPR-FC/R-FNDR-CCASCT2013年年R-CHOP和和R-CVP中国指南一致推荐为中国指南一致推荐为FL标准一线治疗方案标准一线治疗方案利妥昔单抗利妥昔单抗(R)进入中国市场进入中国市场2000年（,）,（,）,（,张巧花,等.中华内科杂志,.陈建安,等.中华肿瘤杂志,.58免疫化疗：例临床回顾性研究分析治疗方案治疗方案组组:每化每化疗疗前天前天给给予利妥昔予利妥昔单单抗抗,每每疗疗程第天使用程第天使用环环磷磷酰酰胺、表柔比星胺、表柔比星、长长春新碱春新碱，第至天每天，第至天每天泼泼尼松尼松。每或天。每或天为为个周期。个周期。组组:
22、每每疗疗程第天使用程第天使用环环磷磷酰酰胺、表柔比星胺、表柔比星、长长春新碱春新碱 ，第至天每天，第至天每天泼泼尼松尼松。每或天。每或天为为个周期。个周期。组组：每化：每化疗疗前天前天给给予利妥昔予利妥昔单单抗抗,第至天氟达拉第至天氟达拉滨滨每天，第天每天米托蒽每天，第天每天米托蒽醌醌,第至天地塞米松第至天地塞米松，每天个周期。，每天个周期。组组：第至天氟达拉：第至天氟达拉滨滨每天，第至天每天每天，第至天每天,每天个周期。每天个周期。主要终点：主要终点：疗效评估生存评价不良反应评价FL(N=62)年龄20-78岁病理分期 II-IVR-CHOP(21例例)CHOP（18例）例）R-FC/FMD
23、（11例）例）FC/FMD（5例）例）张巍，等。白血病淋巴瘤，():().59张巍，等。白血病淋巴瘤，():().()()()()()（）（）（）（）60免疫化疗：例临床回顾性研究分析生存情况张巍，等。白血病淋巴瘤，():().组别组别(例例)()（）（）值值（）（）（）（）值值（）（）（）（）值值注：以上生存率均为年生存率免疫化疗组显著提高了患者年、及61免疫化疗：例临床回顾性研究分析不良反应：组别组别(例例)例次例次 白白细细胞减少胞减少贫贫血血血小板数减少血小板数减少恶心、恶心、呕吐呕吐心脏心脏毒性毒性()()()()张巍，等。白血病淋巴瘤，():().62免疫化疗例患者的回顾性研究：小
24、结免疫化疗治疗免疫化疗治疗FLFL患者虽然提高完全缓解率患者虽然提高完全缓解率张巍，等。白血病张巍，等。白血病淋巴瘤，淋巴瘤，():().免疫化疗治疗免疫化疗治疗FLFL显著延长显著延长5 5年年DFSDFS、PFSPFS及及OSOS，尤以，尤以5 5年年PFSPFS和和DFSDFS明显明显与普通化疗相比，免疫化疗治疗与普通化疗相比，免疫化疗治疗FLFL并没有显著增加不良反应并没有显著增加不良反应63免疫化疗例患者回顾性研究：局限性 回顾性研究难以保证不同治疗组基线特征平衡回顾性研究难以保证不同治疗组基线特征平衡 回顾性研究的数据存在较多偏倚和混杂因素（如：不同患回顾性研究的数据存在较多偏倚和
25、混杂因素（如：不同患者采用不同伴随治疗及不同缓解后治疗），这些均可能对者采用不同伴随治疗及不同缓解后治疗），这些均可能对结果产生影响结果产生影响 治疗组病例数太少，仅例治疗组病例数太少，仅例张巍，等。白血病张巍，等。白血病淋巴瘤，淋巴瘤，():().背背 景：由于在中国人群的发病率较低，我国针对这一景：由于在中国人群的发病率较低，我国针对这一亚型免疫化疗的研究和公开报道较少亚型免疫化疗的研究和公开报道较少目目 的：了解免疫化疗方案诱导治疗的：了解免疫化疗方案诱导治疗 的实际治疗现状，的实际治疗现状，评价其真实的临床疗效和安全性。评价其真实的临床疗效和安全性。意意 义：为中国初治患者的治疗提供临
26、床循证依据。义：为中国初治患者的治疗提供临床循证依据。65免疫化疗治疗初治的非干预性研究:研究设计l单组、前瞻性、观察性、期临床研究l年在国内个中心招募可能采用免疫化疗作为一线治疗方案的阳性初治患者l入选标准：l病理组织学及免疫表型证实的阳性患者l符合利妥昔单抗说明书中的适用人群l签署知情同意书l具病历记录条件l无特定的排除标准l阳性初治患者：人群,人群l:意向治疗人群；:安全性分析人群免疫化疗治疗初治患者的非干预性研究:研究终点主要终点：安全性：的发生率 次要终点：药物相关的的发生率特别关注的发生特别关注的的时间疗效：率、率、67免疫化疗治疗初治患者的非干预性研究:基线特征指标指标项目项目男
27、男()女女()总计总计()年龄年龄（岁）（岁）均值标准差 岁 岁岁()肿瘤发肿瘤发病部位病部位淋巴结淋巴结()结外肿块淋巴结和结外肿块临床分期期期期靶病灶靶病灶最长径最长径疗程完全缓解率更高70国内免疫化疗：近期疗效高于国际研究疗效疗效 ()观察性研究观察性研究()()()()()()()()()()()()()()()*()(),.,()().,.;：总反应率；：完全缓解；：不确定的；：部分缓解；:疾病稳定；:疾病进展；:随机对照试验*仅包括患者免疫化疗治疗初治患者的非干预性研究:安全性分析项目项目发发生率例数生率例数()级级以上以上发发生率例数生率例数()发发生率例数生率例数()血液学相关
28、血液学相关 白细胞减少症白细胞减少症()()()中性粒细胞计数降低()()()贫血()()()骨髓细胞减少()()()非血液学相关非血液学相关 感染感染()()()输液反应()()()肝脏毒性()()()呼吸系统及胸廓毒性()()()胃肠系统疾病()()()注：参照美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准注：参照美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准()进行分级，进行分级，:不良事件；不良事件；:严重不良事件严重不良事件滤泡淋巴瘤一线维持治疗策略n 滤泡淋巴瘤概述n 流行病学n 诊断标准与治疗指征n 预后预测工具n 对无症状患者治疗的新探索n 滤泡淋巴瘤的一线治疗n 一线治疗策略n 一线方案
29、的对比：三个经典研究的数据n 一线方案的对比：研究结果n 一线方案的挑战：方案n 中国一线治疗研究数据n 滤泡淋巴瘤的维持治疗：方案n 重要摘要来自随机对照临床试验的数据维持治疗目前临床研究 ():,.()研究一线患者的维持治疗获得更持久的深层次缓解获得更持久的深层次缓解目前的治疗目前的治疗方案方案 美罗华美罗华 美罗华美罗华 诱导后疾病进展临床控制分子学缓解维持治疗 诱导治疗 诱导治疗 化疗 化疗诱导治疗和诱导治疗和诱导后治疗诱导后治疗 诊断时 诊断时肿瘤负荷肿瘤负荷疾病进展临床控制分子学缓解研究背景 开放标签的国际多中心随机研究 入组标准：年龄岁以上 未经治疗的（、或）满足至少一项高肿瘤负
30、荷的评判标准 体能评分（）分 血液系统功能基本正常 排除标准：级或已转为 中枢神经系统受累或生存预期少于个月 既往肿瘤病史（已充分治疗的非黑色素皮肤癌或宫颈癌除外）非淋巴瘤引起的肝肾功能低下 既往对鼠来源制品的过敏史 已知感染或活动性感染 入组前一月内接受任何大型手术或使用皮质激素剂量大于每日 主要终点：次要终点：、至下一次化疗时间、至下一次抗淋巴瘤治疗时间、维持治疗结束时的应答率、安全性、毒性以及生活质量,.()试验设计随随 访访12021202患者患者8xR-6xCHOP-218xR-6xCHOP-21（n=791n=791*）8xR-CVP-218xR-CVP-21（n=227n=227
31、*）8xR-6xFCM-288xR-6xFCM-28（n=29n=29*）随随机机化化利妥昔单抗维持（利妥昔单抗维持（MRMR）组（）组（n=501n=501）末次诱导治疗后末次诱导治疗后8 8周开始，利妥昔单抗周开始，利妥昔单抗 375 mg/m375 mg/m2 2，iviv，每，每8 8周一次，共周一次，共1212次次观察（观察（ObsObs）组（）组（n=508n=508）观察观察利妥昔单抗维持治疗利妥昔单抗维持治疗R+R+化疗化疗诱导治疗诱导治疗每周一次临床检查每周一次临床检查每月一次扫描每月一次扫描每个月一次生活质量问卷每个月一次生活质量问卷(为期年为期年)每月一次临床检查每月一次
32、临床检查每月一次扫描每月一次扫描每个月一次生活质量问卷每个月一次生活质量问卷(为期年为期年)达到达到CR/PRCR/PR患者患者(n=1019)(n=1019),.()结果：初治患者疾病进展风险降低风险人数利妥昔单抗 50547244542340430720784170观察 5134694153673342471617016006121824303642485460时间(月)1.00.80.60.40.20.0PFSHR 0.55 HR 0.55(95%CI 0.44-0.68)(95%CI 0.44-0.68)p0.0001p0.0001利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持观察74.9%74.9%5
33、7.6%,.()结果：总生存并无显著差异风险人数利妥昔单抗 505499492483474365246108221观察 5135075014924723812439726006121824303642485460时间(月)1.00.80.60.40.20.0OSHR 0.87 HR 0.87(95%CI 0.51-1.47)(95%CI 0.51-1.47)P=0.60P=0.60利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持观察,.()研究研究利妥昔单抗维持治疗能够对一线治疗有效患者有临床获益疾病进展风险显著降低达,三年为，显著高于观察组未观察到显著差异。,.()研究最新年随访证实，年期利妥昔单抗维持治疗用研
34、究最新年随访证实，年期利妥昔单抗维持治疗用于滤泡淋巴瘤患者相对于一线免疫化学治疗有获益于滤泡淋巴瘤患者相对于一线免疫化学治疗有获益n延长年随访后，数据表明免疫化疗后年的利妥昔单抗维持治疗可获得持续和持久获益，从而改善无进展生存期。n未观察其他或意外长期毒性且个研究组二线治疗的疗效结果无显著差异。维持治疗的优势可否转化为获益？为什么优势未转化为获益 是一种中位生存时间长达年的疾病，利妥昔单抗维持治疗能带来显著的获益 研究，初治患者维持治疗年，随访年，未观察到显著性（）未必不存在获益，未必不存在获益，也许需要更长随访时间去检测？也许需要更长随访时间去检测？在单个随机对照临床试验中，维持治疗的在单个
35、随机对照临床试验中，维持治疗的优势转化为获益有待长期随访和进一步观优势转化为获益有待长期随访和进一步观察才有可能揭示察才有可能揭示国际指南中对滤泡性淋巴瘤维持治疗的定位 指南 一线维持：对于初始即表现出高肿瘤负荷的患者，利妥昔单抗 每周一次最长年推荐等级：类 二线维持：利妥昔单抗 每周一次最长年推荐等级：类（可选）指南“为期两年的利妥昔单抗维持治疗能够改善”推荐等级：,总 结 利妥昔单抗维持治疗是滤泡性淋巴瘤患者的一种合理的治疗选择 初治患者：维持治疗显著延缓进展（获益）长期使用利妥昔单抗治疗应特别重视感染的检测时间活动缓解一线治疗二线治疗三线治疗有关的摘要有关的摘要 :【滤泡性淋巴瘤患者接受
36、最高年利妥昔单抗【滤泡性淋巴瘤患者接受最高年利妥昔单抗维持治疗：随机期试验维持治疗：随机期试验 结果结果 】【研究最新年随访证实，年期利妥昔单抗【研究最新年随访证实，年期利妥昔单抗维持用于滤泡性淋巴瘤患者相对于前线免疫化学治疗的获益维持用于滤泡性淋巴瘤患者相对于前线免疫化学治疗的获益 】():()():()【（）加或用于复发难治滤泡性淋巴【（）加或用于复发难治滤泡性淋巴瘤：来自瘤：来自 期研究（）维持阶段的最终数据期研究（）维持阶段的最终数据 】滤泡淋巴瘤患者接受最高年利妥昔单抗维持滤泡淋巴瘤患者接受最高年利妥昔单抗维持治疗：随机期试验治疗：随机期试验 结果结果n 长期维持治疗相比于个月维持方
37、案在统计学上显著增加。n 长期利妥昔单抗维持治疗加倍延长中位的同时没有引起不必要的毒性。研究最新年随访证实，年期利妥昔单抗维持治疗用研究最新年随访证实，年期利妥昔单抗维持治疗用于滤泡淋巴瘤患者相对于一线免疫化学治疗有获益于滤泡淋巴瘤患者相对于一线免疫化学治疗有获益n延长年随访后，数据表明免疫化疗后年的利妥昔单抗维持治疗可获得持续和持久获益，从而改善无进展生存期。n未观察其他或意外长期毒性且个研究组二线治疗的疗效结果无显著差异。滤泡淋巴瘤一线维持治疗策略n 滤泡淋巴瘤概述n 流行病学n 诊断标准与治疗指征n 预后预测工具n 对无症状患者治疗的新探索n 滤泡淋巴瘤的一线治疗n 一线治疗策略n 一线
38、方案的对比：三个经典研究的数据n 一线方案的对比：研究结果n 一线方案的挑战：方案n 中国一线治疗研究数据n 滤泡淋巴瘤的维持治疗：方案n 重要摘要 重要摘要短疗程利妥昔单抗联合苯达莫司汀及米托蒽醌诱导后继以利妥昔单抗巩固治疗老年进展期滤泡淋巴：的最终结果,()研究背景及目标研究背景：苯达莫司汀已被证实用于是可耐受和有效的苯达莫司汀联合其他细胞毒性药物的数据有限既往研究数据表明，老年滤泡淋巴瘤患者经短期的诱导治疗后继之巩固治疗能获得较高的率及研究目标：观察以苯达莫司汀代替氟达拉滨的短疗程方案是否可以获得及的获益（原文为疗效和安全性的获益）观察利妥昔单抗维持治疗的有效性试验设计利妥昔单抗 4次，
39、每周一次R-BM 4次，每月一次利妥昔单抗 375mg/m2，d1（第一疗程时在d8使用）米拖蒽醌 8mg/m2 iv，d1苯达莫司汀 90mg/m2，d1-2 or d 2-3重新评估分级，PCR检查骨髓Bcl-2重排PCR方法检查骨髓标本是否存在Bcl-2重排 需要治疗的老年滤泡淋巴瘤患者（包括分子学诊断分析）临床随访及监测分子学缓解状态（6，12，18，24月）重新评估分级，PCR检查骨髓Bcl-2重排 入组标准n 分级为，或级n 初治的患者n 年龄岁并符合老年评分n：（日常活动指数）分 n：（使用器械协助的日常活动指数）分 n：（疾病累积评分）无分的合并症 最多个级的合并症n 期或者期
40、需要治疗的患者（标准）n 期至少合并一个不良预后指标：巨大包块，或微球蛋白超过正常值范围，症状，结外累及，疾病快速进展患者的基线特征平均年龄（）骨髓侵犯性别白血病期病理学分级 级 评分 低危 级 中危 级 高危分期 期合并症 期 期 症状重排 结果n（）患者完成所有预定疗程n（）患者在诱导化疗达后使用利妥昔单抗维持治疗后达到n（）患者按时完成所有治疗 结果缺失：（）（）患者有做基线的检查 （）患者有做基线及最终的检查 结果：毒副作用毒副作用所有等级级中性粒细胞减少（）（）贫血（）（）血小板减少（）（）粒缺合并发热（）（）感染（）（）心脏事件（）（）（）患者未完成治疗：例，例，例状态转差其他血液
41、学以外相关毒副作用：例肺栓塞，例皮肤毒性 1.000.750.500.250.00061218243034中位随访期:31个月时间(月)OS2年OS:95%95%CI:86%-98%PFS2年PFS:76%95%CI:65%-84%有风险的患者数OS 76 75 72 71 69 40 28PFS 76 73 69 56 57 31 23记录到6例死亡:l2例疾病进展l1例PS恶化期间出现肺炎l1例隐匿性癌l1例转移性胰腺癌l1例脑卒中(icufs cerebri)期间出现肺炎总生存期总生存期 结果 【】【】【】平均年龄（）（）（）()（）（）（）（）年 患者的年.粒缺（级）.粒缺合并发热.感
42、染（所有等级）.,.()结论n短期的方案后给予利妥昔单抗巩固治疗老年进展期滤泡细胞淋巴瘤可获得高的率和持久的获益；n治疗相关的毒副作用可耐受且适用于门诊患者的治疗；n在这组老年患者中，粒缺的发生率在预期中，并且经过支持性后仅有少数患者出现感染；n本研究使用的方案在老年患者组获得了与，或者方案同样的疗效。该方案的疗程更短，安全性也是有可比性的。:():()复发难治滤泡性淋巴瘤患者的治疗现状：法国非干预性研究最终结果（）,.;研究设计 前瞻性多中心纵向非干预性研究（）复发难治的滤泡性淋巴瘤，可接受挽救治疗；随访时间：个月利妥昔单抗维持治疗（）每个月随访次,.;观察或无利妥昔单抗维持治疗()每个月随
43、访次例患者未治疗，例评估安全性例患者排除，例评估有效性例患者未随访，例随访人群研究患者入组特征研究患者入组特征既往一线治疗既往二线治疗总患者数中位年龄（范围）()()()性别()男性女性()()()()()()治疗时评分()()()()()()()()()()()()()其他肿瘤血液肿瘤()()()()分期()未获得()()()()()()()()()既往治疗者()()()(),.;例患者（）首次复发，的患者既往未接受过治疗研究患者治疗选择研究患者治疗选择既往一线治疗既往二线治疗总患者数维持治疗()未用维持治疗()()()()()()()中位维持治疗时间（月,范围）()()()维持治疗后观察等
44、待（）仅维持治疗()观察等待后维持治疗，继之观察()()()()()()()()()()维持治疗后观察等待中位时间()()(),.;既往治疗方案主要是利妥昔单抗联合()或不联合()化疗，中位诱导治疗时间为个月()维持治疗的中位剂量是 周期()，中位周期数为()72012243648601.00.80.60.40.20.001224364860721.00.80.60.40.20.0无进展生存期(%)距第一次给药的时间(月)2次既往治疗30个月(21-38)无利妥昔单抗维持治疗 39个月(31-64)P0.00011次既往治疗64个月(48-NR)P0.013利妥昔单抗维持治疗63个月(55-N
45、R)按照既往治疗线的次数(1次vs至少2次)(n=241)按照维持/观察期患者的维持治疗伴或不伴利妥昔单抗(n=201)研究生存结果分析研究生存结果分析,.;72012243648601.00.80.60.40.20.072012243648601.00.80.60.40.20.0总生存期(%)距第一次给药的时间(月)1次既往治疗2次既往治疗P=0.0481次既往治疗线2次既往治疗线3次既往治疗线P=0.081按照既往治疗线的次数(1次vs至少2次)按照既往治疗线的次数(1次vs2次vs至少3次)(n=241)研究生存结果分析研究生存结果分析,.;研究安全性分析研究安全性分析,.;最常见的不良事件，（）感染支气管炎肺部感染带状疱疹病毒感染咽炎鼻窦炎()()()()()()发热()中性粒细胞减少()咳嗽()超过（，）的患者出现件不良事件例患者（，）发生严重不良事件（）研究结论研究结论,.;在法国，诱导治疗以免疫化疗为主 研究中，的有效者接受了利妥昔单抗单药的维持治疗 研究人群的整体中位为个月（：）；维持治疗组为个月，中位未达到 这项研究确认了研究中维持治疗的获益结论 安全性数据与已知的免疫治疗或单药治疗数据一致Doing now what patients need next
