1、原发免疫性血小板减少性紫癜原发免疫性血小板减少性紫癜 概念概念 原发免疫性血小板减少性症（原发免疫性血小板减少性症（primary primary immune thrombocytopenia,ITPimmune thrombocytopenia,ITP；以往也称为；以往也称为特发性血小板减少性紫癜，特发性血小板减少性紫癜，idiopathic idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)thrombocytopenic purpura,ITP)是临床常见一是临床常见一种血小板减少性疾病。主要由于抗自身血小板种血小板减少性疾病。主要由于抗自身血小板抗体与血
2、小板结合，引起血小板破坏增加。抗体与血小板结合，引起血小板破坏增加。临床可分为急、慢性型。临床可分为急、慢性型。ITP的分期新诊断的ITP：指诊断后指诊断后3 3个月以内的血小板减个月以内的血小板减少的所有患者少的所有患者持续性ITP：指诊断后指诊断后3-123-12个月血小板持续减个月血小板持续减少的所有患者。包括没有自发缓解的患者或停少的所有患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者止治疗后不能维持完全缓解的患者慢性ITP：指血小板减少持续超过指血小板减少持续超过1212个月的所个月的所有患者有患者 一、血小板抗体一、血小板抗体 的发病机制与血小板特异性自身抗体有关。5
3、0-70以上ITP患者血浆检测到血小板膜糖蛋白特异性自身抗体，即血小板相关抗体（PAIg）。血小板膜糖蛋白抗原类型有，自身抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过度吞噬破坏。在一些难治性，抗血小板抗体对巨核细胞分化的抑制作用，科影响血小板的生成。二、血小板生存期缩二、血小板生存期缩短短用同位素标记患者血小板，发现生存期明显缩短。脾是ITP患者PAIG产生部位；与PAIg或IC结合之血小板，其表面形状发生改变，在通过脾时易在脾窦中被滞留，增加了血小板在脾的滞留时间及被单核吞噬细胞系统吞噬、清除。脾切除后血小板上升。肝在血小板的破坏中有与脾类似的作用。临床表现临床表现Clinical Features
4、出血：皮肤、粘膜、内脏出血。出血：皮肤、粘膜、内脏出血。贫血：与出血量平行；贫血：与出血量平行；分型：分型：急性型、急性型、慢性型慢性型。一、急性型一、急性型发生于儿童，无性别之分;起病方式:80以上在发病前周有上呼吸道感染史，特别是病毒感染史。起病急，部分患者可有畏寒、寒战、发热。出血：急、严重者可有颅内出血。二、慢性型二、慢性型主要见于4岁以下的青年女性起病隐匿，一般无前驱症状无前驱症状；出血：以皮肤粘膜为主：瘀点、瘀 斑及外伤后出血不止、月经量 过多等。严重出血较少见。可有失血性贫血。实验室检查实验室检查Laboratory Examination 1.血小板：数量、体积、功能变化。2.
5、骨髓象：巨核细胞数量、成熟障碍。3.抗血小板膜糖蛋白（GP）复合物抗体，应用单克隆 特异性捕获血小板抗原实验（MAIPA)检测抗原特异性 抗血小板自身抗体。4.止血和血液凝固实验.血小板：血小板数量减少：急性型多2010L 慢性型常在305010/L左右；血小板平均体积偏大，易见大型血小板；出血时间延长，血块收缩不良；凝血机制及纤溶机制检查正常。血小板功能一般正常。外周血涂片：血小板增多血小板增多 血小板正常血小板正常 血小板减少血小板减少.骨髓像骨髓巨核细胞数量增多或者正常：急性型轻度增加或正常，慢性型明显增加；巨核细胞发育成熟障碍巨核细胞发育成熟障碍：急性型者显著。表现为巨核细胞体积变小，
6、幼稚巨核细胞增加，有血小板形成的巨核细胞显著减少。红、粒、单核系正常.ITP骨髓象：双核幼稚巨核细胞ITP骨髓象:幼稚产板巨核细胞正常产板巨核细胞 诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断一、诊一、诊断标准断标准 广泛出血累及皮肤、粘膜及内脏；广泛出血累及皮肤、粘膜及内脏；多次检查血小板计数减少；多次检查血小板计数减少；脾不大或轻度大；脾不大或轻度大；骨髓巨核细胞数量增加或正常，骨髓巨核细胞数量增加或正常，有成熟障碍；有成熟障碍；二、鉴别诊断二、鉴别诊断:1）急、慢性型ITP的鉴别:2）与其他继发性血小板减少症的鉴别:、MDS等。3）与过敏性紫癜鉴别。急性型 慢性型年龄年龄 性别性别诱因诱因起病起病出血症
7、状出血症状血小板计数血小板计数巨核细胞巨核细胞血小板寿命血小板寿命病程病程儿童多见儿童多见 无区别无区别发病前发病前-3周有感染史周有感染史 急，可伴有全身症状急，可伴有全身症状重，可有内脏出血重，可有内脏出血常常2010增多或正常，增多或正常，以幼稚型为主以幼稚型为主无血小板生成无血小板生成 约小时约小时周，周，80可自行缓解可自行缓解成年人多见成年人多见女性多见女性多见 男：女男：女1：3不明显不明显缓慢缓慢皮肤粘膜为主，月经过多皮肤粘膜为主，月经过多308010明显增多明显增多，颗粒型为主，颗粒型为主，偶见血小板形成偶见血小板形成约天约天反复发作，迁延数年，反复发作，迁延数年，继发性IT
8、P胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少性紫胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少性紫癜、输血后紫癜癜、输血后紫癜 .诊断继发性诊断继发性ITPITP（幽门螺杆菌相关性），必（幽门螺杆菌相关性），必须要证明清除细菌后须要证明清除细菌后ITPITP缓解方能诊断缓解方能诊断 药物诱导的药物诱导的ITPITP，如确定药物，须明确，比，如确定药物，须明确，比如：继发性如：继发性ITPITP（奎宁诱导的）（奎宁诱导的）如果没有其他证据支持如果没有其他证据支持SLESLE或或APSAPS，ITPITP患者患者ANAANA和和/或或aPLaPL阳性不能诊断为继发性阳性不能诊断为继发性继发性ITP须排除其它继发性血小板减
9、少症，如：假须排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少、同种免疫性血小板减少、淋巴小板减少、同种免疫性血小板减少、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常（再生障系统增殖性疾病、骨髓增生异常（再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征等）、恶碍性贫血和骨髓增生异常综合征等）、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、血小板性血液病、慢性肝病脾功能亢进、血小板消耗性减少、妊娠血小板减少以及感染等消耗性减少、妊娠血小板减少以及感染等所致的继发性血小板减少。所致的继发性血小板减少。
10、少数可发现溶血（Evans综合症综合症）：ITP同时伴有Coombs实验阳性的自身免疫性溶血性贫血，称为EvansEvans综综合症合症 治疗治疗Treatment 一般治疗：休息；一般治疗：休息；避免外伤；避免外伤；止血药物及局部止血。止血药物及局部止血。糖皮质激素：首选糖皮质激素：首选 脾切除；脾切除；免疫抑制剂；免疫抑制剂；其他。其他。糖皮质激素糖皮质激素 为首选治疗：近期有效率约为80。.作用机制：减少PAIg生成及减轻抗原抗体反应；抑制单核巨噬细胞系统对血小板的破环；改善毛细血管通透性；刺激骨髓造血及血小板向外周血的释放。剂量与用法剂量与用法常用泼尼松泼尼松1-21-2g/g/（kg
11、.d)kg.d)，分次口服或顿服，待血小板升至正常或接近正常后，逐步减量，最后以5-10g/d维持治疗个月。病情严重者可用等效量的地塞米松或甲泼尼龙静脉滴注，好转后改口服。脾切除脾切除适应症：正规糖皮质激素治疗个月 无效；泼尼松维持量每日需大于15mg；有糖皮质激素使用禁忌症；扫描脾区放射指数增高。.禁忌症禁忌症：年龄小于岁；妊娠期；因其他疾病不能耐受手术。.疗效疗效：有效率约为70-90。无效者对糖皮质激素的需要量也可减小；三分之一切除后会复发。静脉用免疫球蛋白静脉注射丙种球蛋白：0.4gkg.d日为一疗程。月后可重复。重症ITP：免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗.适应症适应症 糖皮质激素或脾切
12、除疗效不佳者；糖皮质激素或脾切除疗效不佳者；有使用糖皮质激素或脾切除的禁忌症有使用糖皮质激素或脾切除的禁忌症；与糖皮质激素合用可提高疗效与糖皮质激素合用可提高疗效及减及减 少糖皮质激素的用量。少糖皮质激素的用量。常用药物常用药物：长春新碱长春新碱:最常用最常用机制：机制：.免疫抑制作用；免疫抑制作用；.可能有促进血小板生成及释放的作用。可能有促进血小板生成及释放的作用。环磷酰胺环磷酰胺；硫唑嘌呤硫唑嘌呤；环孢素环孢素:主要用于难治性主要用于难治性ITPITP的治疗。的治疗。利妥昔单抗（rituximab)：商品名：美罗华，抗CD20抗体，可有效清除体内B淋巴细胞，减少自身抗体生成，有人认为可替
13、代脾切除。五其他治疗五其他治疗达那唑：为合成雄性激素，达那唑：为合成雄性激素，300-600mg300-600mg，与，与糖皮质激素有协同作用。糖皮质激素有协同作用。血小板生成素（血小板生成素（TPOTPO）中医药治疗。中医药治疗。六急症处理六急症处理适应症：适应症：血小板血小板20201010者；者；出血严重、广泛者；出血严重、广泛者；已有或已发生颅内出血者；已有或已发生颅内出血者；近期将要实施手术或分娩者。近期将要实施手术或分娩者。措施：血小板悬液输注：可重复应用。静脉注射丙种球蛋白：0.4gkg.d 日为一疗程。月后可重复。血浆置换；大剂量甲泼尼龙。其他1 鉴于ITP的良性疾病性质，致死
14、性出血的风险与致死性治疗相关并症的发生率大致相当，所以对ITP患者应尽量避免过度治疗。ITP患者血小板30109/L，无出血表现，且不从事增加患者出血危险的工作或活动，可不予治疗。在治疗时还应充分考虑到患者的意愿。2 ITP患者强的松治疗4周无效，为避免副作用应快速减量停药。3、激素治疗ITP超过4周，建议使用双磷酸盐预防激素性骨病。4、ITP患者血小板计数的安全值分别为：口腔 科 检 查 1 0 1 09/L，拔 牙/补 牙50109/L,小手术80109/L，大手术80109/L，正常阴道分娩50109/L，剖腹产80109/L ITP的疗效评价 完全反应(CR)：治疗后血小板数治疗后血小
15、板数10010010109 9/L/L且没有出血且没有出血有效(R)：治疗后血小板数治疗后血小板数303010109 9/L/L并且至少比基础血小板数增加两倍，并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血且没有出血无效(NR)：治疗后血小板数治疗后血小板数 30来自猪肠来自猪肠 *普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素不同患者人群：不同患者人群：外科手术后外科手术后内科用药内科用药产科产科连续使用肝素的时间：连续使用肝素的时间：每天使用肝素超过每天使用肝素超过514d性别：性别：女性女性男性男性肝素诱发的血小板减少症肝素诱发的血小板减少症的临床表现的临床表现患者在接受肝素类制剂治疗后患者在接受肝素
16、类制剂治疗后510日内出日内出现血小板计数显著下降现血小板计数显著下降(下降下降50%)，或绝，或绝对计数降至对计数降至100*109/L以下；以下；血小板计数降低，但血小板计数降低，但出血少见出血少见血透患者反复出现动静脉内瘘、静脉留置血透患者反复出现动静脉内瘘、静脉留置血透导管等部位血栓栓塞；血透导管等部位血栓栓塞；并发其他部位血栓，如深静脉血栓栓塞、并发其他部位血栓，如深静脉血栓栓塞、肺栓塞、心肌梗死、脑梗死和肢体动脉栓肺栓塞、心肌梗死、脑梗死和肢体动脉栓塞，严重者危及生命；塞，严重者危及生命；HIT的实验室检查的实验室检查 主要包括主要包括血小板计数血小板计数和和血清学检查血清学检查方
17、法方法二大类：二大类：血小板计数血小板计数：监测血小板计数对于及早：监测血小板计数对于及早发现和诊断发现和诊断HIT至关重要。至关重要。HIT的实验室检查的实验室检查血清学检查方法血清学检查方法：包括：包括功能检测法功能检测法和和免疫检测免疫检测法法，两种方法诊断，两种方法诊断HIT的敏感性均较高。的敏感性均较高。功能检测法功能检测法：包括包括14C-血清素释放试验血清素释放试验(5-羟色胺释放试验，羟色胺释放试验，SRA)和和肝素诱导的血小板聚集实验肝素诱导的血小板聚集实验(HIPA)，用于检测能够激活血小板并直接引起临床上血用于检测能够激活血小板并直接引起临床上血小板减少的抗体。小板减少的
18、抗体。特异性高，诊断特异性高，诊断HIT的金标准。的金标准。耗时长、对实验设备和技术要求高，限制了其耗时长、对实验设备和技术要求高，限制了其广泛应用。广泛应用。免疫检测法：免疫检测法：包括包括酶联免疫吸附法酶联免疫吸附法(ELISA)和和快速颗粒胶免疫法快速颗粒胶免疫法(PaGIA)检测抗肝素检测抗肝素-PF4复合物抗体或抗复合物抗体或抗PF4与其与其他聚合离子复合物的抗体。他聚合离子复合物的抗体。酶联免疫吸附法酶联免疫吸附法(ELISA)：应用最广泛，：应用最广泛，可以分为同时检测可以分为同时检测IgG，IgA和和IgM的多的多抗体试剂盒及抗体试剂盒及IgG特异性试剂盒。特异性试剂盒。快速颗
19、粒胶免疫法快速颗粒胶免疫法(PaGIA)：优点是实验：优点是实验简单、耗时短，实验结果肉眼可以判断。简单、耗时短，实验结果肉眼可以判断。特点：灵敏度高，特异性较低特点：灵敏度高，特异性较低抗体的滴度比单纯阳性抗体的滴度比单纯阳性/阴性意义更大阴性意义更大PaGIA法阴性结果可以排除法阴性结果可以排除HIT。血液净化标准操作规程血液净化标准操作规程(2010版版)中中有关有关HIT的诊断标准的诊断标准应用肝素类制剂治疗后应用肝素类制剂治疗后510日内血小板日内血小板下降下降50%以上，或降至以上，或降至100*109/L以下；以下；合并血栓、栓塞性疾病合并血栓、栓塞性疾病(深静脉最常见深静脉最常
20、见)以以及及HIT抗体阳性可以临床诊断抗体阳性可以临床诊断HIT；停用肝素停用肝素57日后，血小板计数可恢复至日后，血小板计数可恢复至正常，则更支持正常，则更支持HIT的诊断。的诊断。肝素诱发的血小板减少症的诊断肝素诱发的血小板减少症的诊断 根据根据临床表现临床表现和和实验室检查实验室检查：使用肝素治疗前常规测定血小板计数使用肝素治疗前常规测定血小板计数使用肝素后出现血小板计数下降超过使用肝素后出现血小板计数下降超过50%，或绝对值低于，或绝对值低于100*109/L者；者；p积极寻找血小板减少的原因，除外非药积极寻找血小板减少的原因，除外非药物诱发的血小板减少物诱发的血小板减少(脾亢、病毒感
21、染、脾亢、病毒感染、缺铁、叶酸缺乏等缺铁、叶酸缺乏等)；使用肝素使用肝素514d出现新发血栓事件出现新发血栓事件(动、动、静脉血栓形成或栓塞静脉血栓形成或栓塞)、肝素注射部位出、肝素注射部位出现皮肤损害或坏死等；现皮肤损害或坏死等；p血透患者出现血透患者出现动静脉内瘘、静脉留置血透动静脉内瘘、静脉留置血透导管导管等部位等部位血栓栓塞血栓栓塞，应注意，应注意HIT的可能的可能p可表现为深静脉血栓栓塞、肺栓塞、心肌可表现为深静脉血栓栓塞、肺栓塞、心肌梗死、脑梗死和肢体动脉栓塞。梗死、脑梗死和肢体动脉栓塞。有条件时，怀疑有条件时，怀疑HIT者检测抗肝素者检测抗肝素-PF4抗体；抗体；HIT的诊断：的
22、诊断：”4T”临床评分系统临床评分系统-12分分1分分0分分血小板减少血小板减少Thrombocytopenia血小板计数降低血小板计数降低50%,或最低值介或最低值介于于20100*109/L之间之间血小板计数降低血小板计数降低介于介于3050%之之间或最低值介于间或最低值介于1019*109/L之之间间血小板计数降血小板计数降低低30%,或最或最低值低值10d或或时间不能确定，时间不能确定，或或30100d之内之内再次接触肝素的再次接触肝素的第第1d血小板计数减血小板计数减少，但是近少，但是近4d之内无使用肝之内无使用肝素素Warkentin TE,Circulation 2004,110
23、:e454HIT的诊断：的诊断：”4T”临床评分系统临床评分系统-22分分1分分0分分血栓形成或其血栓形成或其他后遗症他后遗症Thrombosis or other sequelae明确的明确的新血栓新血栓形成、形成、皮肤坏死，或静脉注皮肤坏死，或静脉注射负荷剂量普通肝素射负荷剂量普通肝素后出现急性全身反应后出现急性全身反应血栓形成进展血栓形成进展或再发，皮肤或再发，皮肤红斑，或可疑红斑，或可疑的血栓形成的血栓形成无无其他引起血小其他引起血小板减少的原因板减少的原因Other cause forthrombocytopenia无证据无证据可能可能明确明确“4T”临床评分系统：总分临床评分系统：
24、总分08分。分。68分为分为HIT高风险，高风险，45分为中度风险，分为中度风险，03分为低风分为低风险险MHD患者并发患者并发HIT，临床上如何处理临床上如何处理?HIT的治疗的治疗卫生部卫生部血液净化标准操作规程血液净化标准操作规程(2010版版)有关有关HIT的治疗：的治疗：停用肝素类制剂，并给予抗血小板、抗凝或促停用肝素类制剂，并给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成；纤溶治疗，预防血栓形成；发生发生HIT后，一般禁止再使用肝素类制剂。后，一般禁止再使用肝素类制剂。在在HIT发生后发生后100天内，再次应用肝素或低分天内，再次应用肝素或低分子肝素可诱发伴有全身过敏反应的急发性子肝
25、素可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT。推荐选择阿加曲班或枸橼酸钠作为抗凝药物，推荐选择阿加曲班或枸橼酸钠作为抗凝药物，或行无抗凝剂透析。或行无抗凝剂透析。HIT的治疗的治疗目前推荐的目前推荐的HIT治疗有六个措施：治疗有六个措施：1.停用一切形式的肝素：停用一切形式的肝素：不仅停用静脉、皮不仅停用静脉、皮下注射肝素，还应避免使用一切肝素包被下注射肝素，还应避免使用一切肝素包被的器械、封管所用肝素、肝素化的透析液。的器械、封管所用肝素、肝素化的透析液。避免使用肝素的时间通常需要抗肝素避免使用肝素的时间通常需要抗肝素-PF4抗体转阴或更长的时间。抗体转阴或更长的时间。不能用低分子肝素代替普通肝素
26、不能用低分子肝素代替普通肝素：抗：抗H-PF4抗体与低分子肝素存在交叉反应。抗体与低分子肝素存在交叉反应。监测血小板计数，直至血小板计数恢复正监测血小板计数，直至血小板计数恢复正常常2.系统抗凝系统抗凝：更换血液净化的抗凝方法：更换血液净化的抗凝方法改用直接凝血酶抑制剂和肝素样物质：改用直接凝血酶抑制剂和肝素样物质：阿加曲班阿加曲班(asgatroban)、来匹卢定、来匹卢定(lepirudin)、达那普利、达那普利(danaparoid)、比伐卢定比伐卢定(bivalirudin)。枸橼酸钠抗凝枸橼酸钠抗凝无肝素透析无肝素透析3.预防血栓形成：预防血栓形成：给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预
27、防血栓形成。给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成。HIT治治疗时间难以确定，抗凝治疗至少持续疗时间难以确定，抗凝治疗至少持续23月。月。高度怀疑高度怀疑HIT时，如果尚未使用华法林，时，如果尚未使用华法林，不推荐立即不推荐立即使用使用华华法林法林来预防血栓形成：华法林可能加重血栓形成，引起肢体来预防血栓形成：华法林可能加重血栓形成，引起肢体坏疽、皮肤坏死。坏疽、皮肤坏死。如使用华法林治疗如使用华法林治疗HIT相关的深静脉血栓，需在血小板计数相关的深静脉血栓，需在血小板计数恢复正常后方可使用。恢复正常后方可使用。如果在诊断如果在诊断HIT之前已经使用华法林，一旦诊断之前已经使用华法林，一
28、旦诊断HIT后，需后，需用用VitK拮抗华法林，以降低微血管血栓及皮肤坏死的风险。拮抗华法林，以降低微血管血栓及皮肤坏死的风险。4.完善血清学检查：完善血清学检查：需明确，无论使用何需明确，无论使用何种检测方法，实验室检查结果不应用于种检测方法，实验室检查结果不应用于指导制定最初的治疗方案，仅用于证实指导制定最初的治疗方案，仅用于证实HIT的临床诊断并指导后续治疗；的临床诊断并指导后续治疗；5.监测患者是否存在深静脉血栓：监测患者是否存在深静脉血栓：采取相采取相应的预防和治疗措施；应的预防和治疗措施；6.避免预防性输血小板避免预防性输血小板:HIT患者出血情况少见，输血小板可能患者出血情况少见
29、，输血小板可能加重高凝状态、增加血栓形成的风险加重高凝状态、增加血栓形成的风险 如果患者确实存在明显出血，或需行手如果患者确实存在明显出血，或需行手术，可以适当治疗性输血小板。术，可以适当治疗性输血小板。HIT的预防的预防控制肝素的使用时间，可能的话，连续控制肝素的使用时间，可能的话，连续使用肝素小于使用肝素小于5天天;有条件时，血透过程中使用有条件时，血透过程中使用低分子肝素低分子肝素代替普通肝素代替普通肝素选择来源于选择来源于牛肺的普通肝素牛肺的普通肝素在开始使用肝素的在开始使用肝素的414天，每隔一天，天，每隔一天，监测血小板计数监测血小板计数，以尽早发现血小板计，以尽早发现血小板计数的
30、变化数的变化使用肝素前仔细询问既往使用肝素的病使用肝素前仔细询问既往使用肝素的病史，有无血栓形成史。史，有无血栓形成史。小小 结结高度重视高度重视MHD患者患者HIT的风险，尤其是的风险，尤其是II型型HIT；对于临床高度怀疑对于临床高度怀疑HIT的患者，应停用所的患者，应停用所有肝素制剂，更换抗凝方法，进行相应的有肝素制剂，更换抗凝方法，进行相应的实验室检查，仔细监测血栓事件，实验室检查，仔细监测血栓事件，避免预避免预防性输注血小板防性输注血小板；诊断诊断HIT并记录，进行实验室评价，监测并记录，进行实验室评价，监测血小板计数的恢复；血小板计数的恢复；对患者进行肝素对患者进行肝素“过敏过敏”教育；教育；
