1、子宫内膜异位症新进展子宫内膜异位症新进展与不育与不育北京协和医院北京协和医院 田秦杰田秦杰定义定义 不孕患者内异症粘连的发生部位不孕患者内异症粘连的发生部位 -Jenkins et al.Obstet Gynecol,1986临床表现及辅助检查方法临床表现及辅助检查方法 治疗治疗目的目的减灭和消除病灶减灭和消除病灶减轻和消除疼痛减轻和消除疼痛改善和促进生育改善和促进生育减少和避免复发减少和避免复发 -郎景和郎景和治疗考虑治疗考虑1.1.年龄年龄;2.2.生育要求；生育要求；3.3.症状的严重性；症状的严重性；4.4.既往治疗史；既往治疗史；5.5.病变范围；病变范围；6.6.病人的意愿。病人的
2、意愿。7.7.治疗措施个体化。对盆腔疼痛不育治疗措施个体化。对盆腔疼痛不育以及盆腔包块的治疗要分别对待。以及盆腔包块的治疗要分别对待。手术治疗目的手术治疗目的1.1.切除病灶切除病灶2.2.恢复解剖恢复解剖分成保守性手术半保守手术以及根治性手术分成保守性手术半保守手术以及根治性手术手术治疗要点手术治疗要点1.1.分离盆腔粘连分离盆腔粘连,恢复解剖恢复解剖2.2.PEMPEM尽量切除或破坏。对较小以及较表浅的尽量切除或破坏。对较小以及较表浅的病灶病灶,进行烧灼进行烧灼,深部侵润的病灶灶深部侵润的病灶灶,应进行应进行切除切除 3.3.OEMOEM首选囊肿剔除术，分离粘连恢复解剖首选囊肿剔除术，分离
3、粘连恢复解剖 剥除囊壁创面止血。注意保护正常卵剥除囊壁创面止血。注意保护正常卵巢组织巢组织手术治疗要点手术治疗要点4 4.合并不育者可同时进行宫腔镜检查以及输合并不育者可同时进行宫腔镜检查以及输卵管通液术卵管通液术5.瘢痕内异症或者其他深部内异症，手术治疗瘢痕内异症或者其他深部内异症，手术治疗为主，药物多不敏感。重要部位如病变侵及为主，药物多不敏感。重要部位如病变侵及输尿管或者肛门括约肌输尿管或者肛门括约肌,手术难以切除干净手术难以切除干净或者有损伤重要组织可能时或者有损伤重要组织可能时,术前可用药物术前可用药物治疗治疗3 3月月 6.术中注意输尿管解剖术中注意输尿管解剖药物治疗目的药物治疗目
4、的v抑制卵巢功能，阻止内异症的生抑制卵巢功能，阻止内异症的生长长v减少内异症病灶的活性以及减少减少内异症病灶的活性以及减少粘粘连的形成连的形成药物治疗选择原则药物治疗选择原则v应用于基本确诊的病例，不主张长期应用于基本确诊的病例，不主张长期“试验试验性治疗性治疗”；v尚无标准化方案；尚无标准化方案；v各种方案疗效基本相同，但副作用不同，所各种方案疗效基本相同，但副作用不同，所以选择药物要考虑药物的副作用；以选择药物要考虑药物的副作用；v患者的意愿以及经济能力患者的意愿以及经济能力 药物治疗类型 v口服避孕药口服避孕药v高效孕激素高效孕激素,孕三烯酮孕三烯酮v雄激素衍生物雄激素衍生物:Danaz
5、ol:DanazolvGnRH-aGnRH-a口服避孕药口服避孕药 l l 用法用法:连续或周期用药连续或周期用药,共共6 6 个月个月l l 作用机理：作用机理：抑制排卵抑制排卵l l 副作用副作用:较少较少,偶有消化道症状或肝功偶有消化道症状或肝功能异常能异常v用法：用法：每天每天202030mg,30mg,分分2-32-3次口服，连用次口服，连用6 6月月v作用机理：作用机理：合成高效孕激素合成高效孕激素,引起内膜组织蜕膜引起内膜组织蜕膜样变，最终导致萎缩，同时反馈抑制下丘脑样变，最终导致萎缩，同时反馈抑制下丘脑-垂体垂体-卵巢轴卵巢轴v副作用：副作用：主要是突破出血、乳房胀痛、体重增加
6、、主要是突破出血、乳房胀痛、体重增加、消化道症状以及肝功能异常消化道症状以及肝功能异常 丹那唑丹那唑用法用法:每天每天600600800mg,800mg,分次口服分次口服,共共6 6月月作用机理作用机理：是一种雄激素甾体衍生物，可抑制：是一种雄激素甾体衍生物，可抑制月经中期黄体生成素月经中期黄体生成素(LH)(LH)峰从而抑制排卵；增峰从而抑制排卵；增加血液中游离睾酮水平加血液中游离睾酮水平副作用副作用:男性化表现如毛发增多、情绪改变、男性化表现如毛发增多、情绪改变、声音变粗。可能影响脂蛋白代谢、肝功能损害声音变粗。可能影响脂蛋白代谢、肝功能损害以及体重增加等。以及体重增加等。可经阴道使用，减
7、少副作用可经阴道使用，减少副作用 促性腺激素释放素激动剂（促性腺激素释放素激动剂（GnRHaGnRHa）v用法用法:依不同的制剂有皮下注射或肌肉注依不同的制剂有皮下注射或肌肉注射射,每月一次，共每月一次，共3-63-6个月个月v作用机制作用机制:下调垂体功能，造成药物暂时下调垂体功能，造成药物暂时性去势性去势v副作用副作用:低雌激素血症引起的更年期症状低雌激素血症引起的更年期症状如潮热、阴道干燥、性欲下降、失眠及抑如潮热、阴道干燥、性欲下降、失眠及抑郁等。长期应用有增加骨质丢失的可能郁等。长期应用有增加骨质丢失的可能 理论基础理论基础:不同组织对雌激素的敏感性不同不同组织对雌激素的敏感性不同,
8、将体内雌激素的水平维持在不刺激异位内将体内雌激素的水平维持在不刺激异位内膜的生长而又不引起更年期症状及骨质丢膜的生长而又不引起更年期症状及骨质丢失的范围失的范围,则不影响治疗效果则不影响治疗效果,又可减轻副又可减轻副作用。可延长治疗时间作用。可延长治疗时间 子宫内膜异位症与不育子宫内膜异位症子宫内膜异位症(EM)(EM)育龄妇女中育龄妇女中EMEM发病率为发病率为5-10%5-10%不育患者中不育患者中EMEM发病率为发病率为25-40%25-40%EMEM妇女中不育发病率为妇女中不育发病率为30-50%30-50%约约1/31/3不明原因的不育患者在腹腔镜不明原因的不育患者在腹腔镜 检查中可
9、发现检查中可发现EMEM病灶病灶轻度轻度EMEM患者自然妊娠率下降（患者自然妊娠率下降（2-5%)2-5%)内异症所致不育内异症所致不育原因多种原因多种 机制叠加机制叠加 解剖及功能的解剖及功能的 内分泌的内分泌的 免疫的免疫的子宫内膜异位症子宫内膜异位症(EM)(EM)盆腔解剖异常导致输卵管功能异常，影盆腔解剖异常导致输卵管功能异常，影响对卵子的捕捉响对卵子的捕捉卵母细胞质量下降，受精率低卵母细胞质量下降，受精率低不排卵、黄体功能不足（不排卵、黄体功能不足（30%）子宫：着床率低，子宫内膜容受性异常子宫：着床率低，子宫内膜容受性异常（整合素（整合素 3 ）子宫腺肌症子宫腺肌症解剖结构的改变解
10、剖结构的改变输卵管粘连、扭曲、伞部活动受限、输卵管粘连、扭曲、伞部活动受限、梗阻、盆腔粘连梗阻、盆腔粘连手术是有益的手术是有益的若解剖正常，其他导致不育的机制通若解剖正常，其他导致不育的机制通 常是推断性的常是推断性的 Anatomy&Infertility轻中度轻中度EM导致不育的导致不育的可能原因可能原因腹腔液的改变腹腔液的改变排卵障碍排卵障碍盆腔疼痛盆腔疼痛免疫异常免疫异常自然流产自然流产植入异常植入异常轻中度轻中度EM导致不育的导致不育的可能原因可能原因腹腔液的改变腹腔液的改变体积增加体积增加存在白介素和肿瘤坏死因子存在白介素和肿瘤坏死因子TNF2、IL6（特别是在红色病变期）前列腺素
11、水平增加前列腺素水平增加巨噬细胞增加巨噬细胞增加前列腺素水平前列腺素水平上升上升干扰卵子适时释放干扰卵子适时释放 干扰输卵管运动干扰输卵管运动 影响黄体功能影响黄体功能 子宫收缩子宫收缩,导致流产导致流产 引起引起CPP，减少性交次数和受孕机会，减少性交次数和受孕机会 轻中度轻中度EM导致不育的导致不育的可能原因可能原因排卵障碍排卵障碍不排卵不排卵高泌乳血症高泌乳血症异常卵泡发育异常卵泡发育卵泡提前破裂卵泡提前破裂黄体不足黄体不足LUFLUFS(黄素化卵泡未破裂综合征)LUF HPL 79%EM INF50%Endocrinology&Infertility轻中度轻中度EM导致不育的导致不育的
12、可能原因可能原因免疫异常免疫异常T细胞改变细胞改变抗原特异的抗原特异的B细胞激活细胞激活抗子宫内膜抗体抗子宫内膜抗体非特异的非特异的B细胞激活细胞激活月经作为盆腔的“入侵者”Menstruation as the pelvic aggressor内膜异位症 作为“宿主”的反应 Endometriosis:the host response Immunology&Infertility 从免疫效应而言，子宫是个特殊部位从免疫效应而言，子宫是个特殊部位 ，以生殖而论，它，以生殖而论，它 “宽容宽容”了胎儿。了胎儿。但子宫内膜则不能但子宫内膜则不能“分享分享”在绝大多在绝大多数数 其他组织中的免疫耐
13、受。其他组织中的免疫耐受。当其脱离子宫或进入有免疫能力的环当其脱离子宫或进入有免疫能力的环 境时，则成为免疫进攻的对象。境时，则成为免疫进攻的对象。免疫异常免疫异常EM者耐受下降,引起自身免疫疾病激活特异性B细胞抗体NK T细胞抗子宫内膜抗体（Anti-Endometrial Antibodies）干扰着床内膜自身抗体，抑制精子运动内异症不育的治疗原则内异症不育的治疗原则 EMEM的手术治疗的手术治疗v所有期别的所有期别的EMEM均可手术治疗均可手术治疗v手术妊娠率平均在手术妊娠率平均在50%50%左右，平均左右，平均7.77.7台腹台腹腔镜就可增加一个妊娠腔镜就可增加一个妊娠v绝大多数妊娠是
14、在手术后一年之内绝大多数妊娠是在手术后一年之内v手术效果与疾病程度、手术方式、手术彻手术效果与疾病程度、手术方式、手术彻底性、辅助治疗等多项因素有关底性、辅助治疗等多项因素有关EMEM的手术疗效的手术疗效疾病程度的影响疾病程度的影响I-II期：术后妊娠率为期：术后妊娠率为45.1%III-IV期：术后妊娠率为期：术后妊娠率为27.6%腹腔镜手术与开腹手术相比腹腔镜手术与开腹手术相比轻度病变：类似轻度病变：类似中重度病变：好于开腹中重度病变：好于开腹手术治疗手术治疗手术后妊娠率与术前不育的年限相关手术后妊娠率与术前不育的年限相关 年限年限5年年 0.05）手术后可再次粘连手术后可再次粘连 手术损
15、伤卵巢皮质而引起不育手术损伤卵巢皮质而引起不育重度重度EM患者多次手术并不能提高妊娠率患者多次手术并不能提高妊娠率 手术后妊娠失败的手术后妊娠失败的EM不育患者应考虑不育患者应考虑ARTEMEM的手术疗效的手术疗效辅助治疗辅助治疗术后用丹那唑降低了妊娠率术后用丹那唑降低了妊娠率COH/IUI或或IVF-ET可提高妊娠率可提高妊娠率（53.9%对对33.5%)IVF-ET好于好于 COH/IUICOH/IUI或或IVF-ET前使用前使用GnRHa可可显著提高妊娠率显著提高妊娠率EMEM不育治疗建议不育治疗建议手术治疗应为首选手术治疗应为首选绝大多数妊娠发生在术后绝大多数妊娠发生在术后1年内，尤其
16、是年内，尤其是在术后半年内在术后半年内I-II期：手术治疗为首选，术后短期观期：手术治疗为首选，术后短期观察，如未妊娠，可察，如未妊娠，可COH/IUI 3周期，仍周期，仍未妊娠的可行未妊娠的可行IVF-ETIII-IV期：有效手术后短期仍为妊娠者，期：有效手术后短期仍为妊娠者，可直接可直接IVF-ET或或GnRHa治疗治疗3月后行月后行IVF-ET内异症不育的治疗对策腹腔镜手术是最好的治疗（Laparoscopy）助孕技术是最好的治疗（ART）多种因素的考虑（Multi-Factors）方案的个体化（Individuality）腹腔镜手术是最好的治疗 明确诊断、临床分期（r-ASF）及妊 娠
17、评估 分离粘连、恢复解剖、造口 创伤小，痛苦少，恢复快 妊娠率30-80%，期别间差异不显著（I期-36.4%,II期-31.8%,III期-33.3%,IV期-46.4%）反复手术不可取(卵巢损害)-7th GnRH-a Symposium 2003对对EM不孕者期待是不明智的不孕者期待是不明智的积极治疗是值得推崇的积极治疗是值得推崇的-7th GnRH-a Symposium 2003仅仅用仅仅用 Lap 也是不够的也是不够的 Lap +GnRH-a 效果好效果好药 物 治 疗 单纯药物治疗不改善生育状况 复发率高,只能缓解EM症状 手术+药物可减少复发 GnRHa是重症EM治疗和助孕准备
18、的重要选择辅助生育技术辅助生育技术是积极的、重要的解决内异症不育的措施IVF/ET受孕率明显高于COH/AIH 一个IVF/ET周期比6个COH/AIH还高 俄罗斯比较 C.CFSH，HMGFSH，GnRHaHMGFSH，GnRHaC.CFSH加用GnRHa组效果更好，尤适于中、轻度EM 台湾省 不同刺激排卵方法组患者的特征、不同刺激排卵方法组患者的特征、怀孕率和流产率怀孕率和流产率C.C.+FSHHMG+FSHL+FMG+FSHLupline depot 后c.c.+FSH年龄（年）年龄（年）#32.4+3.933.5+3.932.8+3.533.8+3.8不孕时间不孕时间(年年)#)#3.
19、0+1.93.4+2.33.3+2.33.6+2.4原发性不孕原发性不孕75继发性不孕继发性不孕56怀孕率怀孕率18/131(13.7%)*+11/59(18.6%)*61/272(22.4%)*+26/72(36.1%)*流产率流产率4/18(22.2%)2/11(18.2)10/61(16.4%)4/26(15.4%)异位率异位率1/16(1.6%)#值为平均值值为平均值+标准差。标准差。*p 0.05,p 5cm,GnRH-a 一个月，Lap D&T术后GnRH-a 2个月后，较轻者 COH+AIH术后GnRH-a 2个月后,重者直接 IVF/ET复发病例，GnRH-a 2个月，抽吸“巧
20、囊”,下个月IVF/ETEM Stage III/IV 内异症不育诊治初步建议腹腔镜检诊治，解除解剖学因素内分泌调查，解除其他不育因素轻、中度EM，期待半年、指导，进而COH/AIH；不成功 IVF/ET重度EM，或用GnRHa3个月；或直接 IVF/ET Adamson,G.D and Martin DCAdamson D，2008年世界子宫内膜异位症大会腹腔镜术后两年妇女的受孕率：轻症60%，较重50%，重症40%卵巢抑制后后两年妇女的受孕率：轻症50%，较重40%，重症15%Adamson D对轻症子宫内膜异位症的效果，腹腔镜与开腹效果相同对重症患者，腹腔镜优于开腹手术有效性、低风险性、
21、手术后恢复快腹腔镜术后各种ART成功率提高Adamson D成功的腹腔镜对所有分期的子宫内膜异位症都有效如术后9-15月未受孕，或首次手术技术上不妥当，对经过筛选的患者再次手术可能对不孕症和疼痛治疗有益对腺肌瘤应在ART前进行手术治疗EM与妊娠EM IVF成功率较低：子宫内膜异位症患者卵巢储备收到破坏疾病相关的炎症环境影响卵母细胞的质量和子宫内膜的容受性EM IVF前可进行GnRHa治疗3-6月临床受孕率增加4倍但不推荐所有人使用：meta分析样本量太小、纳入标准和对照组患者的治疗方案有争议Somigliana E,Abbiati A,Daguati R et al.EM术后妊娠率2000-2
22、008年83例腹腔镜手术治疗患者妊娠率61.44(49/83)I-II(65)：6例自发妊娠（平均13月）；另外31例(31/65,47.7%)经ART妊娠（7例IUI，24例IVF)。75%的妊娠见于腹腔镜术后24个月内III-IV(18)：无自发妊娠，13例(13/18,72%)经ART妊娠。66.7%的妊娠见于腹腔镜术后24个月内12个子宫腺肌瘤：经ART后58%妊娠建议子宫内膜异位症手术后，I-II期可试妊娠6-12个月，对III-IV期，推迟治疗无益Dechanet C,Rihaoui S,Reyftmann L,et alEM 腹腔镜术后GnRHa的应用115名 严重EM不孕，6年队列研究，组中位年龄28岁，90%原发不育，10%继发不育38名IVF患者中，9例妊娠（27.2%)，8例在GnRH组周期放弃率显著较低，有统计学意义妊娠率%自发妊娠%COS%COS-IUI%IVF%对照30.320403010GnRHa69.626172235Jayakrishnan K,Anupama R总结总结
