1、流感疫苗接种与格林流感疫苗接种与格林-巴利巴利综合症综合症(GBS)李书华李书华湖北省疾控中心免疫预防部湖北省疾控中心免疫预防部20092009年年1010月月313110/21/20221内内 容容n历史上发生的事件历史上发生的事件n国产甲型国产甲型H1N1流感疫苗临床实验效果与反应流感疫苗临床实验效果与反应n甲型甲型H1N1流感流感裂解疫苗裂解疫苗说明书主要内容说明书主要内容n疫苗安全性监测的必要性疫苗安全性监测的必要性n接种流感疫苗可能出现的不良反应与个案病例接种流感疫苗可能出现的不良反应与个案病例n全国全国AFP监测监测15岁以下儿童岁以下儿童GBS报告发病率报告发病率n格林格林-巴利
2、综合症（巴利综合症（GBS）简介）简介10/21/20222历史上发生的事件 n1976年1月，在美国新泽西州狄克斯堡新兵营中发生流感的暴发流行，一名18岁的新兵戴维刘易斯被感染，他向教官报报告出现虚弱和疲劳，但症状并不严重。他在参加了整夜的训练后突然病倒，几个小时后死在新泽西州狄克斯堡军事基地的一所医院里。通过对其尸体进行解剖，确诊了其为感染猪流感病毒H1N1。n由于担心可能发生可怕的流感大流行（1918年曾发生过流感大流行），美国总统和国会迅速批准了3500万美元的经费用于对美国全部人口进行免疫接种。10/21/20223历史上发生的事件n大规模注射从当年10月开始了，在2个月的时间里，总
3、共有4300万人接种了疫苗。与疫苗接种有关的GBS随着接种人数剧增而明显增加(发病率约为百万分之五)，在接种过程中，共有550人发生了格林巴利，其中超过30人死亡(发生格林-巴利500例，死亡25人)。n于是12月16日政府下令终止了疫苗的接种(疫苗接种计划被叫停)，这次疫苗接种只覆盖了24%的人口。n随之开始了一个全国范围的对GBS综合症的调查。为了处理受害者的赔偿要求，美国政府到1985年为止已支付了7300万美元。10/21/20224甲型H1N1流感病毒裂解疫苗不良反应发生率和程度一览表（%）注：括号内为不良反应的发生例数。15 g 30g 例数302305总体不良反应率(n)9.6(
4、29)13.8(42)1级 7.3(22)8.5(26)2级2.3(7)4.9(15)3级0.0(0)0.6(2)局部不良反应率(n)4.0(12)4.9(15)全身不良反应率(n)7.9(24)10.8(33)10/21/20225甲型H1N1流感病毒裂解疫苗不良反应发生率（%）1515g g3030g g例数（例数（N N）302302305305总体不良反应率总体不良反应率 9.6(29)9.6(29)13.8(42)13.8(42)局部不良反应率局部不良反应率 疼痛 3.6(11)3.6(11)4.6(14)4.6(14)红0.3(1)0.3(1)0.0(0)0.0(0)肿0.3(1)
5、0.3(1)0.0(0)0.0(0)瘙痒0.3(1)0.3(1)1.3(4)1.3(4)全身不良反应率全身不良反应率 疲劳乏力 2.0(6)2.0(6)2.3(7)2.3(7)发热2.0(6)2.0(6)3.9(12)3.9(12)头痛2.0(6)2.0(6)1.3(4)1.3(4)头晕1.3(4)1.3(4)1.3(4)1.3(4)咽喉疼痛 1.0(3)1.0(3)0.7(2)0.7(2)恶心1.0(3)1.0(3)1.0(3)1.0(3)肌肉疼痛 0.7(2)0.7(2)2.3(7)2.3(7)腹痛 0.7(2)0.7(2)1.0(3)1.0(3)咳嗽 0.7(2)0.7(2)1.6(5)
6、1.6(5)关节疼痛 0.3(1)0.3(1)0.3(1)0.3(1)活动水平0.3(1)0.3(1)0.7(2)0.7(2)口干 0.3(1)0.3(1)0.0(0)0.0(0)食欲不振 0.0(0)0.0(0)0.3(1)0.3(1)腹泻0.0(0)0.0(0)0.7(2)0.7(2)过敏 0.0(0)0.0(0)1.3(4)1.3(4)胸闷 0.0(0)0.0(0)0.3(1)0.3(1)10/21/20226总体不良反应发生率与季节性流感疫苗相似总体不良反应发生率与季节性流感疫苗相似10/21/20227甲型H1N1流感病毒裂解疫苗接种15g第14、21天HI抗体反应时间时间指标指标1
7、515g g儿童儿童少年少年成人成人免前免前人数100101101GMT(95%CI)5.2(5.0-5.4)8.9(7.5-10.6)6.6(5.8-7.6)保护率(95%CI)0(0.0-4.6)11.9(6.6-20.2)3(0.8-9.1)第一针免后第一针免后第第1414天天 人数/100100GMT(95%CI)/320(248.0-412.9)256.3(199.0-330.2)GMT增长倍数/35.8(27.7-46.1)39.4(30.2-51.3)阳转数(95%CI)/98(98.0,92.3-100.0)95(95.0,88.2-98.5)保护数(%，95%CI)/99(9
8、9.0,93.8-100.0)96(96.0,89.5-99.1)第一针免后第一针免后第第2121天天 人数97100100GMT(95%CI)78.9(63.4-98.1)475(359.7-627.3)294.5(221.9-390.7)GMT增长倍数 15.1(12.2,18.8)53.1(40.7-69.2)44.3(33.0-59.5)阳转数(95%CI)79(81.4,72.0-88.5)98(98.0,92.3-100.0)95(95.0,88.2-98.5)保护数(%，95%CI)79(81.4,72.0-88.5)98(98.0,92.3-100.0)97(97.0,90.8
9、-99.7)注：1、括号内为95%可信区间。2、GMT增长倍数为相比第1针免前的结果。10/21/20228结 论n免疫原性强，其中15g和30g无佐剂疫苗的阳转率和保护率均超过85。q1剂次裂解疫苗免疫原性优于加铝佐剂疫苗q青少年和成人组优于儿童组和老年组n安全性结果不高于季节性流感疫苗。n免疫原性和安全性以及节省抗原量考虑，选择15g裂解无佐剂疫苗接种一剂次。n与澳大利亚结果相似。中中 国国 疾疾 病病 预预 防防 控控 制制 中中 心心CHINESE CENTER FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION10/21/20229说明书主要内容-1n通用名称：甲型
10、H1N1流感病毒裂解疫苗n英文名称：H1N1 Influenza A Vaccine(Split Virion)，Inactivatedn本品用于3岁至60岁人群的预防接种。n本疫苗接种1剂，每一次人用剂量0.5ml。用法：于上臂外侧三角肌肌内注射。n下述不良反应中：“常见”：是指发生率1%-10%（含1%）；“偶见”：是指发生率0.1%-1%（含0.1%）。q局部不良反应：常见疼痛；偶见红、肿、瘙痒。q全身不良反应：常见发热、疲劳乏力、头痛、头晕、恶心；偶见咽喉疼痛、肌肉疼痛、咳嗽、腹痛、关节疼痛、活动异常（活动减少/增多）、口干、食欲不振、腹泻、过敏、胸闷。q据文献记载，接种季节性流感疫苗
11、还可能发生罕见的不良反应，如：休克、血管炎样一过性肾功能受损，神经系统疾病，例如脑脊髓炎、神经炎、神经痛、感觉异常、惊厥、一过性血小板减少、格林-巴利（Guillain-Barre）综合征等。接种本疫苗时，应注意密切观察。10/21/202210说明书主要内容-2【禁忌】n1.对鸡蛋或疫苗中任何其他成份（包括辅料、甲醛、裂解剂等），特别是卵清蛋白过敏者。n2.患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期、感冒和发热者。n3.未控制的癫痫和患其他进行性神经系统疾病者，有格林巴利综合征病史者。n4.对硫酸庆大霉素有过敏史者。10/21/202211接种程序n接种对象为3岁以上人群，每人接种1剂，
12、剂量为15g/0.5ml，于上臂外侧三角肌肌内注射。q甲型H1N1流感疫苗与季节性流感疫苗可以同时接种，但在身体不同部位接种；如不能同时接种，应间隔14天以上。10/21/202212n大规模使用大流行流感疫苗时，疫苗安全性问题无法避免。n临床试验数据是有限的，疫苗接种开始后，需要继续进行安全性及有效性观察。n应有“刹车”机制（何时停止接种、美国教训）n完善现有的疾控机构AEFI网络报告系统，各级疾控机构通过B/S方式实施异常反应个案网络直报和管理疫苗安全性监测10/21/202213 流感疫苗可能出现的不良反应疫苗类型疫苗类型局部反应局部反应全身反应）全身反应）严重的、罕见的反应严重的、罕见
13、的反应 流感全毒流感全毒疫苗疫苗 注射部位红晕、肿胀、浸润、触痛（发生率为1064%）、瘙痒 低热、咳嗽、肌肉痛、关节痛、头痛等类流感样症状、皮疹 复发性心肌炎、脉管炎复发、哮喘、过敏性紫癜、免疫性血小板减少复发、皮肌炎、GBS、腹痛、呕吐、腹泻、脑脊髓炎，神经炎、血管性水肿、急性荨麻疹、过敏反应 流感减毒流感减毒活疫苗活疫苗注射部位红、肿、触痛、肿胀、疼痛、瘀斑、硬结发热（38）、寒战、疼痛、胃肠症状、全身乏力、皮疹肌肉痛、关节痛、过敏性紫癜、急性骨髓炎、过敏反应、溶血性贫血、急性过敏性间质性肾炎、急性荨麻疹、重症多形红斑性药疹、血管性水肿、GBS等 流感裂解流感裂解疫苗疫苗 注射部位红、肿
14、、触痛、发热（38）、寒战、疼痛、胃肠症状、全身乏力、皮疹等 过敏性紫癜、急性骨髓炎、过敏反应、溶血性贫血、急性过敏性间质性肾炎、急性荨麻疹、重症多形红斑性药疹、血管性水肿、GBS（12/100万）万）、ORS综合症、面神经麻痹 流感亚单流感亚单位疫苗位疫苗 注射部位红、肿、触痛、肿胀、疼痛、硬结 发热、寒颤、疲劳、头痛、出汗、肌痛、关节痛房颤、神经痛、异常感觉（如烧灼痛、麻木、刺痛等）、惊厥、一过性血小板减少症、过敏反应（休克）、血管炎、短暂性肾损害、神经系统症 10/21/202214 流感疫苗不良反应的人群试验观察结果 作者作者试验试验时间时间地点地点年龄年龄疫苗疫苗厂商厂商疫苗疫苗类型
15、类型接种接种人数人数（人）（人）不良反不良反应人数应人数（人）（人）不良反不良反应率应率（%）局部局部反应反应（%）全身全身反应反应（%）梁雁2003北京史克裂解132573355.3277.3642.43孙培源2004北京1859岁长生裂解11198.113.64.5胡月梅2004盐城6月龄加拿大Shire裂解515285.443.691.75陈利军2004北京1865岁凯龙爱格力保亚单位433337.6207.62柴文清2005-九江6月龄上生裂解504244.762.572.18柴文清2006漯河6月龄上生裂解36010.2800.28冯素荣2006哈尔滨1866岁史克裂解6642363
16、5.5418.8316.72王瑞琴2006北京6月龄延申裂解153149.157.841.31郭斌2007重庆635月龄巴斯德裂解820121.460.490.98苏成豪2007-2008厦门6月龄11岁科兴裂解20012615.5尤尔科2008十堰18岁科兴裂解198178.65.53.510/21/20221512例流感疫苗不良反应个案报道序号序号性别性别年龄年龄发病时间发病时间疫苗名称疫苗名称厂家厂家疫苗类型疫苗类型不良反应不良反应1女916小时凡尔灵巴斯德裂解疫苗过敏性紫癜2男1224小时爱格力保凯龙亚单位疫苗神经性癔症3男542小时福禄立适葛兰素史克裂解疫苗过敏性紫癜4女1821天福
17、禄立适葛兰素史克裂解疫苗急性骨髓炎5男385分钟凡尔灵巴斯德裂解疫苗过敏反应6男681小时适普利尔长春生物灭活疫苗房颤7女6710天适普利尔长春生物裂解疫苗溶血性贫血8男3314天凡尔灵巴斯德裂解疫苗格林-巴利综合征9女313小时灭活疫苗胃肠反应10女3524小时急性过敏性间质性肾炎11男611小时急性荨麻疹、腹痛12男4824小时重症多形红斑性药疹10/21/20221615岁以下儿童GBS报告发病率，1999-2008（资料来源：全国AFP监测系统）n年报告发病率稳定在0.350.6/10万10/21/202217各省15岁以下儿童GBS报告发病率2000-20022003-2005200
18、5-20081999-200810/21/20221815岁以下儿童GBS的年龄与季节分布n年龄q1-2岁为发病高峰q3岁以后呈缓慢下降趋势n季节q北方地区呈明显夏秋季高峰6-8月q南方地区季节差异不明显10/21/202219GBS的非脊灰肠道病毒(NPEV)分离率nGBS中的NPEV分离率每年6-10%n非GBS的AFP中，NPEV分离率约10-12%n提示NPEV可能与GBS无关联10/21/20222015岁以下儿童GBS残留麻痹比例n麻痹60天后随访，每年有20-30%的GBS残留麻痹10/21/202221格林-巴利综合症（GBS）10/21/202222n格林-巴利综合征（Gui
19、llain-Barr syndrome,GBS）亦有译为：吉兰-巴雷综合征，又称急性感染性多发性神经根神经炎，是一种周围神经系统疾病。n主要以肢体对称性、弛缓性麻痹为主；侵犯颅神经、脊神经，以运动神经受累为主。重症患儿累及呼吸肌。10/21/202223GBS的病因与发病机制n发病原因q空肠弯曲菌(CJ)：40q巨细胞病毒(CMV)q非淋巴细胞瘤病毒(EBV)q肺炎支原体(MP)q乙型肝炎病毒(HBV)q人类免疫缺陷病毒（HIV）q肠道病毒q疫苗接种q人类主要组织相容性抗原（HLA）n发病机制q自身免疫疾病q病原体某些组分与周围神经组分相似q机体免疫系统发生错误识别，产生自身免疫性T细胞和自身
20、抗体q针对周围神经组分发生免疫应答，引起周围神经髓鞘脱失10/21/202224GBS的病因与发病机制n发病原因q空肠弯曲菌(CJ)：40q巨细胞病毒(CMV)q非淋巴细胞瘤病毒(EBV)q肺炎支原体(MP)q乙型肝炎病毒(HBV)q人类免疫缺陷病毒（HIV）q肠道病毒q疫苗接种q人类主要组织相容性抗原（HLA）n发病机制q自身免疫疾病q病原体某些组分与周围神经组分相似q机体免疫系统发生错误识别，产生自身免疫性T细胞和自身抗体q针对周围神经组分发生免疫应答，引起周围神经髓鞘脱失10/21/202225n本病发病为14/10万，可发生于任何年龄，但以儿童和青年为主，据调查统计，青岛地区15岁以下
21、占发病的GBS病例的72%。n男性和女性均可发病，男性略多于女性。n国内北方地区以夏秋季节多发。北京儿童医院统计，880例病人中，最小9个月，46岁儿童发病最多，占41.9%，8月份为高峰，农村高于城市。10/21/202226n据国内统计，55%患儿于神经系统症状出现前1-2周有前驱感染史如上呼吸道感染，风疹，腮腺炎或腹泻等，前驱病恢复后，患儿无自觉症状，或仅感疲倦，常见发病诱因为淋雨、涉水、外伤等。n绝大多数病例急性起病，体温正常（临床上俗称“冷麻痹”，脊灰又称“热麻痹”），12周神经系统病情发展至高峰，持续数日，多在病程24周开始恢复；个别患儿起病缓慢。经34周病情发展高峰。10/21/
22、202227临床表现n1.运动障碍：n进行性肌无力是突出症状。多数患儿首发症状是双下肢无力，然后呈上行性麻痹进展。少数患儿呈下行性麻痹，可由颅神经麻痹开始，然后波及上肢及下肢。n肢体麻痹一般远端重于近端，少数病例可表现近端重于远端。n受累部位可见肌萎缩，手足肌肉尤其明显。n腱反射减弱消失。10/21/202228临床表现n2.颅神经麻痹：n病情严重者常有颅神经麻痹，常见几对颅神经同时受累，也可见单一颅神经麻痹。表现为语音小，吞咽困难或进食时呛咳，颜面无表情。n少数重病患儿，全部运动颅神经均可受累。10/21/202229临床表现n3.呼吸肌麻痹：病情严重者常有呼吸肌麻痹。q度呼吸肌麻痹 下部肋
23、间肌或膈肌运动减弱，无呼吸困难。q度呼吸肌麻痹除膈肌或肋间肌运动减弱外，稍深吸气时上腹部不鼓起而反见下陷，出现腹膈矛盾呼吸，有呼吸困难。q度呼吸肌麻痹除膈肌或肋间肌运动减弱外，平静呼吸时呈腹膈矛盾呼吸或胸式矛盾呼吸，有严重呼吸困难。q 度呼吸肌麻痹时，X线透视可见膈肌或肋间肌运动有减弱或明显减弱。10/21/202230临床表现n4.植物神经障碍：n病人常有出汗过多或过少，肢体发凉，阵发性脸红，心率增快。严重者可有心律不齐，过早搏动，血压升高及不稳等临床表现。n5.感觉障碍：n感觉障碍不如运动障碍明显，而且一般只在发病初期出现。主要为主观障碍，如痛、麻、痒及其他感觉异常等。这些感觉障碍维持时间
24、比较短，常为一过性。对年长儿进行感觉神经检查，可能有手套、袜套式或根性感觉障碍。10/21/202231实验室检查q多数病人的脑脊液显示蛋白细胞分离现象，即蛋白蛋白虽然增高而细胞数正常虽然增高而细胞数正常，病程23周达高峰，为本病特征之一。q神经传导速度和肌电图的检查在格林-巴利综合征的诊断中很有价值。可显示神经元受损。一般认为神一般认为神经传导速度减慢与髓鞘受损有关，复合肌肉动作电经传导速度减慢与髓鞘受损有关，复合肌肉动作电位的波幅降低与轴索损害有关。位的波幅降低与轴索损害有关。10/21/202232诊 断q典型的病例不难做出诊断。由于本病无特异性诊断方法，对于临床表现不典型的病例，诊断比
25、较困难，通常是依靠临床症状及实验室检查，排除其他神经系统疾病的可能性后才能确定诊断。q急性起病，不发热。可见上行性、对称性弛缓性麻痹。少数为下行性麻痹，腱反射减弱或消失。q四肢有麻木或酸痛等异常感觉或呈手套样、袜套样感觉障碍，但一般远较运动障碍为轻。q可伴有运动性颅神经障碍，常见面神经、迷走神经受累。病情严重者常有呼吸肌麻痹。q脑脊液可有蛋白、细胞分离现象。肌电图的检查可显示神经元受损和/或神经传导速度减慢，复合肌肉动作电位的波幅降低。10/21/202233预 后n过去病死率增高达30%，近年来由于正确掌握气管切开术的适应证和人工呼吸器的合理使用，加强了护理工作。病死率下降到5%以下，约8%
26、病人有复发，65%的病人最终达到完全恢复。n死亡原因大致如下：n肺部严重感染；呼吸器故障未及时发现与处理；对呼吸衰竭未及时做气管切开和使用人工呼吸器引起呼吸道痰液梗阻导致窒息；血压不稳，突然下降，或因高血压发生蛛网膜下腔出血。10/21/202234鉴别诊断nVDPV、VAPP病例病例。脊髓灰质炎发病早期脑脊液可有细胞蛋白分离现象，即多有细胞数增加，蛋白多正常。肌电图示神经元损害。n急性脊髓炎急性脊髓炎。起病较神经根炎缓慢，病程持续时间较长。脊髓休克期，表现急性弛缓性麻痹。脊髓休克解除后，出现上运动神经性瘫痪，肌张力增高，腱反射亢进及其他病理反射。n脊髓肿瘤脊髓肿瘤。n低血钾性周期性麻痹低血钾
27、性周期性麻痹。表现为软弱无力，肢体可有弛缓性麻痹，以近端为重，严重者累及全身肌肉，甚至影响到呼吸肌，发生呼吸困难。腱反射减弱。无感觉障碍。用钾治疗后症状很快恢复。n癔症性瘫痪。癔症性瘫痪。情结因素影响肢体瘫痪，进展快，腱反射存在，无颅神经和呼吸肌的麻痹，无肌萎缩，用暗示疗法即很快恢复。10/21/202235治 疗n格林巴利综合征病人的强化监护、精心护理和合并症的预防是治疗的重点。n本病的临床表现和病理过程多属可逆性及自限性，所以在急性期，特别是在呼吸肌麻痹时，应积极进行抢救，采取综合措施，使病人渡过危险期。10/21/202236治 疗n1.一般性治疗q由于病人瘫痪很长时间，容易产生并发症，
28、如坠积性肺炎、脓毒血症、褥疮和血栓性静脉炎等。这时耐心细致的护理工作是降低病死率、减少并发症的关健。q特别要保持呼吸道通畅，防止发生窒息。q格林巴利综合征病人发生植物神经系统并发症比较多，可引起心律紊乱，应给予持续心电监护，发现异常予以及时纠正。10/21/202237治 疗n2.静脉大剂量丙种球蛋白的治疗q目前已被临床广泛使用，已证明其可缩短病程，并可抑制急性期病人的病情进展。q丙球用法：400mg/kg,连续使用5天，一般自慢速开始每小时40ml,后可增加到100ml。10/21/202238治 疗n3.血浆置换q血浆置换越早进行越好，要缩短病程，但并不能降低死亡率。q治疗机制可能是清除病
29、人血浆的髓鞘毒性抗体，致病的炎性因子，抗原抗体复合物等，减轻神经髓鞘的中毒作用，促进髓鞘的修复和再生。10/21/202239治 疗n4.糖皮质激素治疗q应用始于1951年，国内外学者对它是否用于格林巴利综合征病人仍有两种不同的观点。q治疗剂量：氢化可的松5-10mg/kg/d,或地塞米松0.2-0.4mg/kg，连续使用1-2周，后改为口服强地松2-3周内逐步减停。也可采用大剂量甲基强地松龙20mg/kg，连续使用3天，后改用强地松口服。10/21/202240治 疗n5.呼吸肌麻痹治疗q首先判断有无呼吸肌麻痹及麻痹的严重程度。q呼吸肌麻痹的急救措施：n气管切开；n用呼吸机辅助呼吸n指征：3度呼吸肌麻痹；呼吸肌麻痹2度伴舌咽、迷走神经麻痹者；2度呼吸肌麻痹以上伴有肺炎、肺不张者；暴发型者（是指发病在24-48小时内，呼吸肌麻痹进入2度者）都应及时作经鼻气管插管或气管切开。10/21/202241治 疗n6.其他n抗生素q重症病人常并发呼吸道感染，应给予抗生素积极控制细菌感染。q维生素：B1、B2、B12及ATP等药物可促进神经系统的代谢。q针灸、按摩、体疗以促进神经功能恢复，防止肌肉萎缩。10/21/202242谢谢大家！10/21/202243
