1、丙肝病毒防治指南解读传染病究竟离我们多远一、丙型肝炎的病原学（一）丙型肝炎病毒的发现传染性黄疸（后称甲型肝炎）血清性黄疸（后称乙型肝炎）麦凯阿伦医生巴顿将军 布鲁伯格和阿尔特 联合发现“澳抗”1989年美国科学家克隆出丙型肝炎病毒基因，证实80%至90%的非甲非乙型肝炎是由HCV造成。1990年开始，输血检查HCV，输血引起的肝炎下降到十万分之一。（二）HCV特点HCV属于黄病毒科（flaviviridae），单股正链RNA，分为6个基因型及不同亚型，阿拉伯数字代表基因型，小写英文字母代表亚型。基因1型全球分布，占所有感染者70%以上。中国大陆HCV基因型以1b和2型为主。（三）HCV基因组结
2、构特点（四）HCV灭活方法对一般消毒剂敏感，100度5分钟或60度10小时、高压蒸汽和甲醛熏蒸等均可灭活。二、丙型肝炎的流行病学全球性流行，全球感染率约3%，约1.7亿人感染HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。不包括在不包括在WHO区域内区域内全球丙肝流行情况全球丙肝流行情况全球全球 1.7 1.7亿丙肝病毒感染者亿丙肝病毒感染者美国1.6%410万南美 12001500万非洲 5.3%30004000万澳洲3.9%20万西欧 1.0%500万东欧 1.0%1000万中东 4.6%2130万东南亚 2.2%30003500万日本3.2%200万?西太地区3.9%6220万抗抗-HCV阳性
3、者中估计阳性者中估计70%80%HCV RNA阳性阳性我国2006年调查：一般人群抗-HCV流行率为0.43%(560万)1992年调查:我国 一般人群抗-HCV 流行率为3.2%(4000万)1992年调查年调查:我国我国 一般人群一般人群抗抗-HCV 流行率为流行率为3.2%(4000万万)我国我国2006年调查：一般人年调查：一般人群抗群抗-HCV流行率为流行率为0.43%(560万万)辽宁建平县流行辽宁建平县流行率高率高福建莆田市流行率福建莆田市流行率高高 40%吉林扶余县流行率吉林扶余县流行率高高河北宽城河北宽城流行率高流行率高40%河北围场县流行率河北围场县流行率高高河北青龙县流行
4、率高河北青龙县流行率高,40%河南永城县河南永城县流行率高流行率高安徽涡阳县安徽涡阳县流行率高流行率高江苏丹阳县流行率高江苏丹阳县流行率高?贵州平塘县流行贵州平塘县流行率高率高部分农村区域丙肝流行率高云南云南安徽安徽 黑龙江黑龙江霍山县，血透，霍山县，血透，19人感染人感染寿县，血透，寿县，血透，9人感染人感染安庆，血透，安庆，血透，15人感染人感染六安，血透，六安，血透，7人感染人感染徐州，血透，徐州，血透，10人感人感染染太原，血透，太原，血透，20人感人感染染大理，血透，大理，血透，59人感人感染染海林市，医疗器械重复使用，海林市，医疗器械重复使用，56人感染人感染山西山西 乌拉特前旗，
5、血透，乌拉特前旗，血透，10人感染人感染内蒙古内蒙古江苏江苏 白银，血透，白银，血透，14人感人感染染甘肃甘肃 丙肝爆发性流行事件：2000-2010（三）丙型肝炎传播途径1、经血液传播：（1）经输血和血制品传播。（2）经破损的皮肤和黏膜传播。（注射毒品者感染率达48%90%）2、性传播：感染HIV者，危险性更高，达32%85%。3、母婴传播：抗HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿危险性是2%，分娩时HCV RNA阳性，则传播危险性高达47%，合并HIV感染时，传播的危险性为20%。4、途径不明接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。
6、？小结：丙肝传播途径丙肝高危因素92年以前输血史92年前进行器官移植长期透析配偶患有丙肝/在监狱、看守所24小时以上医院工作人员有被针刺伤娱乐性药物注射即使仅有一次纹身，穿耳丙型肝炎自然史暴露HCV后13周，在外周血可检测到HCV RNA，急性HCV感染者出现临床症状时，仅5070%患者抗HCV阳性，3个月后约90%患者抗HCV阳转。慢性感染：感染时间超6个月。慢性化率为5085%。感染后20年，儿童和年轻女性肝硬化率为24%；中年因输血感染者为2030%；一般人群为1015%。感染HCV时年龄在40岁以上、男性、合并HIV感染者、合并HBV感染、嗜酒（50g/d以上）、非酒精性脂肪肝、肝脏高
7、铁载量、肝毒性药物和环境污染所致有毒物质可促进疾病进展。HCV相关的HCC发生率在感染30年后为13%，主要见于肝硬化患者，进展为肝硬化后，HCC年发生率为17%。四、HCV传播的预防（一）丙型肝炎疫苗预防目前尚无有效疫苗。（二）严格筛选献血员严格执行中华人民共和国献血法，无偿献血，检测血清抗HCV、ALT，注意窗口期。（三）经皮肤和黏膜途径传播的预防推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具严格消毒。医务人员接触患者血液和体液应戴手套。对静脉药瘾者进行教育。不共用牙具、剃须刀。理发、纹身、穿刺等用具严格消毒。（四）性传播途径预防对有性乱史者定期检查。正确使用安全套。青少年进行正确的性教育。（五
8、）母婴传播的预防对于HCV RNA阳性的孕妇，避免羊膜腔穿刺，尽量缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，减少新生儿暴露于母血的机会。五、丙型肝炎的临床诊断（一）急性丙型肝炎的诊断1、流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史，输血后急性丙型肝炎的潜伏期为216周（平均7周）。2、临床表现：乏力、食欲减退、恶心等，少数患者出现黄疸。部分患者无症状。3、实验室检查：肝功异常，抗HCV和HCV RNA阳性。（二）慢性丙型肝炎的诊断1、诊断依据：HCV 感染超过6个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学符合慢性肝炎、或者根据症状、体征和实验室检测综合分析，可诊断。2、病变程度判定：HC
9、V单独感染极少引起重型肝炎，HCV重叠HBV、HIV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。3、慢性丙型肝炎肝外表现：可能为机体异常免疫反应所致，包括类风湿性关节炎、干燥综合征、扁平苔癣、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤等。4、肝硬化与HCC：最严重结果是肝硬化和HCC。5、混合感染：我国HCV和HBV或HIV混合感染多见。6、肝脏移植后HCV感染的复发：丙型肝炎常在肝脏移植后复发，进展速度较快。复发与移植时HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有关。六、丙型肝炎的实验室诊断（一）血清生化学检测ALT、白蛋白、PTA慢性丙型肝炎30%肝功正常，40%ALT低于正常
10、水平上限2倍。（二）抗HCV检测抗HCV酶免疫法适用于高危人群筛查，也可用于初筛。抗HCV不是保护性抗体，不作为抗病毒疗效的指标。第三代EIA试剂盒敏感度和特异度达99%。血液透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可假阳性。（三）HCV RNA检测病毒载量高低与疾病的严重程度和进展无绝对相关性，可作为抗病毒疗效评估的观察指标。（四）HCV基因分型基因分型有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。七、丙型肝炎的病理学诊断炎症分级G04级纤维化分期04期特征性组织学表现：汇管区淋巴滤泡形成、胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、小叶内枯否氏细胞聚集。八、抗病毒治疗目的和药物（一）抗病毒治疗目
11、的清除或持续抑制体内的HCV、改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝功能衰竭或HCC，提高患者生活质量。肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者主要死因。肝硬化10年生存率约为80%，失代偿者10年生存率为25%。（二）抗病毒治疗有效药物长效干扰素联合利巴韦林是目前最有效的抗病毒治疗方案。持续病毒学应答（SVR）达5456%。其次是普通干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗。持续病毒学应答（SVR）达4447%。九、抗病毒治疗的适应症凡是确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者需要抗病毒治疗。（一）一般丙型肝炎患者的治疗1、急性丙型肝炎：检测到HCV RNA阳性即应抗病毒治疗。采用干扰素联合利巴韦林24周治疗
12、。2、慢性丙型肝炎：检测到HCV RNA阳性即应抗病毒治疗。ALT水平？肝脏组织学变化？（一）一般丙型肝炎患者的治疗3、丙型肝炎肝硬化：（1）代偿期肝硬化患者，严密观察下给予抗病毒治疗。（2）失代偿期肝硬化：难以耐受干扰素，目前可采用小分子药物治疗。（一）一般丙型肝炎患者的治疗肝移植后丙型肝炎复发：干扰素可促进移植排斥反应，可严密观察下进行抗病毒治疗。目前可应用小分子药物治疗。（二）特殊人群的治疗1、儿童和老年人：儿童治疗SVR率较高，耐受性较好。老年人耐受性较差，应考虑其对药物的耐受性、并发症（高血压、冠心病）及患者的意愿。2、酗酒及吸毒者：慢性酒精中毒及吸毒可促进HCV复制，加剧肝损害，加
13、速肝硬化甚至HCC进程。需要提高患者的依从性、耐受性，同时戒酒和戒毒。3、合并HBV或HIV感染者：合并HBV感染者，可先应用干扰素治疗，如果治疗后HBV仍阳性，可以考虑核苷类似物治疗。合并HIV感染者，免疫功能正常者，可先抗HCV，对于CD4阳性淋巴细胞低者，先给予抗HIV治疗，免疫重建后，再考虑抗HCV。慢性肾功能衰竭：未接受透析者，不进行抗病毒治疗。已经接受透析治疗者，可采用干扰素治疗。十、抗病毒治疗禁忌症绝对禁忌症：妊娠、精神病史、视网膜病、严重的心脏病、癫痫、自身免疫性疾病相对禁忌症：未戒断的酗酒吸毒者、未控制的高血压、未控制的糖尿病等利巴韦林绝对禁忌症：妊娠、严重心脏病、肾功不全、
14、血红蛋白病、血红蛋白低于80g/L十一、抗病毒治疗应答的 类型和影响因素（一）抗病毒治疗应答的类型1、生化学应答：ALT和AST恢复正常。2、组织学应答：指肝脏组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况。（一）抗病毒治疗应答的类型3、病毒性应答：（1）早期病毒性应答（EVR）：治疗12周时病毒检测低于检测下限，或降低2个log级，预示易获得SVR。（2）治疗结束时病毒学应答（ETVR）：治疗结束时病毒检测低于检测下限。（3）SVR：治疗结束后至少24周病毒检测低于检测下限。（4）无应答：从未获得EVR、ETVR及SVR者。（5）复发：治疗结束时HCV RNA未阴性，但停药后转为阳性。（6）治疗中反弹
15、：治疗期间曾有病毒载量降低或转阴，但尚未停药即出现病毒载量上升。（二）抗病毒治疗应答的影响因素有利于抗病毒应答：（1）HCV基因型2、3型；（2）病毒水平低于6次方；（3）年龄小于40岁；（4）女性；（5）感染HCV时间短；（6）肝脏纤维化程度轻；（7）依从性好；（8）无明显肥胖；（9）无合并HBV及HIV感染者；（10）治疗方法选择。病毒学反应病毒学反应定义定义RVR 治疗4周时，HCV RNA 转阴(50 IU/ml)EVR2-3*cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50 IU/ml）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCV RNA 阳性
16、，但是相对于治疗前基线下降 2 log10NR（无应答）治疗12周时，HCV RNA 下降2 log10 值十二、慢性丙型肝炎治疗方案治疗前进行HCV RNA基因分型和血HCV RNA定量进行相关检查：血分析、尿常规、生化、甲状腺、精神评估基因1型和（或）病毒载量大于10的6次方拷贝/ml，选用：1、长效干扰素联合利巴韦林：长效干扰素每周一次皮下注射，利巴韦林1000mg/d，12周时检测HCV RNA，（1）如果HCV RNA下降小于2个对数级，停药；（2）HCV RNA定量低于检测下限，继续治疗至48周；（3）HCV RNA未转阴，但下降大于2个对数级，继续治疗至24周，如24周时病毒转阴
17、，可继续治疗到48周，如果24周未转阴则停药。2、普通干扰素联合利巴韦林方案：普通干扰素300500万单位第一个月每日一次皮下或肌肉注射，以后隔日一次。联合利巴韦林1000mg/d。3、不能耐受干扰素或效果不佳者，可以选择小分子药物治疗。目前为新药物。（二）HCV RNA为基因非1型，和（或）HCV RNA定量低于10的6次方拷贝/ml者，可采用1、长效干扰素联合利巴韦林：疗程24周。2、普通干扰素联合利巴韦林：疗程2448周。3、小分子药物治疗。RGT原则的核心原则的核心-病毒转阴的持续时间是病毒转阴的持续时间是SVR的保证的保证M.L.Shiffman.et.al.Current Gast
18、roenterol Report.2010 Lee S and Ferenci P,Antiviral Ther 2008;13S1:9治疗时间（周）治疗时间（周）4周周 0周周 12周周 24周周 48周周(EOT)RVR：HCV RNA阴性持续阴性持续44周周 cEVR：HCV RNA阴性持续阴性持续36周周 pEVR：HCV RNA阴性持续阴性持续24周周 HCV RNA(IU/mL)HCV RNA阴性阴性(50 IU/mL)SVR：80%SVR：66%SVR：33%SVR?SVR?仅供医疗卫生专业人士参考 201507-Pegasys-Slides-201307-009 基因基因1型型
19、RVR者接受者接受48周治疗，周治疗，能取得平均能取得平均80%的的SVR*RVR=4周时HCV RNA50 IU/mL83917384668778平均平均=80%SVR(%)100806040200n=29/3550/5529/4043/5123/3540/4618/23研究研究利巴韦林剂量利巴韦林剂量1000/1200mg/天天800mg/天天6001000mg/天天1223456Lee S and Ferenci P,Antiviral Ther 2008;13S1:96项大型、随机、多中心临床研究中，基因1型慢丙肝患者接受派罗欣 联合利巴韦林治疗仅供医疗卫生专业人士参考 201507-
20、Pegasys-Slides-201307-009 基因基因1型型cEVR者接受者接受48周治疗，周治疗，能取得平均约能取得平均约70%的的SVR65675877527376平均平均=67%SVR(%)100806040200n=77/11879/11860/10361/7930/5865/8838/50*cEVR=4周时HCV RNA仍可检测到，但是12周时HCV RNA50 IU/mL研究研究利巴韦林剂量利巴韦林剂量1000/1200mg/天天800mg/天天6001000mg/天天1223456MarcMarcellin P,et al.42nd EASL 2007;Abstract 6
21、13ellin P,et al.42nd EASL 2007;多项独立研究中，派罗欣多项独立研究中，派罗欣 180 g/周联合利巴韦林治疗周联合利巴韦林治疗48周周仅供医疗卫生专业人士参考 201507-Pegasys-Slides-201307-009 Lee S and Ferenci P,Antiviral Ther 2008;13S1:9基因基因2/3型型RVR者接受者接受24周治疗，周治疗，能取得能取得85%的的SVR2014年上半年有3个新的直接抗病毒药物（DAAs）在欧洲上市。在设计上直接靶向丙型肝炎病毒（HCV）蛋白，部分为非结构蛋白，目前己经或预期批准的药物包括：索非布韦（S
22、ofosbuvir，SOF)：HCV RNA依赖的RNA聚合酶核苷酸类似物抑制剂，是首个获批的泛基因抗病毒药物，被誉为丙肝治疗的“超级重磅炸弹”。Simeprevir(SMV)：第2代非结构蛋白（NS）3/4A抑制剂用于治疗HCV基因分型(GT)I和4型HCV感染。Daclatasvir（DCV）：NS5A抑的剂，对GTI、GT2和GT3型HCV感染有效，更有可能用于无干扰素(IFN）方案。在中国尚无DAAs上市，但己开展两项期临床试验，分别为SMV联合IFN+RBV治疗GT1型初治患者，以及DCV联合asunaprevir(ASV，NS3蛋白酶抑制剂）治疗不能耐受的GT1b型患者。治疗后复发
23、者1、不规范治疗者2、不同类型的干扰素3、基因型1型者本文的个体化治疗主要针对代偿期肝硬化、有肝移植适应证的患者（失代偿期肝硬化及肝癌）以及特殊人群。值得注意的是，若无治疗禁忌证，均应抗病毒治疗，且首选无IFN方案；首先推荐在有经验的中心密切监测下采用RBV联合SOF治疗：HCV合并人类免疫缺陷病毒（HIV）或乙肝病毒(HBV)感染者，治疗适应证与单独HCV感染者相同，治疗方案与无HIV或HBV合并者相同；血液透析及有血红蛋白疾病的患者最好不采用有RBV的方案。十三、抗病毒治疗不良反应及处理方法不良反应：流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发、注射部
24、位无菌性炎症等。1、流感样症状：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等。可应用芬必得对症治疗。2、骨髓移植：可逆性，表现为白细胞、中性粒细胞、血小板降低。3、精神异常：抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。抑郁是常见的不良反应。可以对症治疗，必要时停药。4、诱导自身抗体产生：抗甲状腺抗体、抗核抗体、抗胰岛素抗体等，但多数无症状。部分患者出现甲状腺疾病（甲亢或甲减）、糖尿病、血小板减少、类风湿性关节炎等，严重者停药。5、其他少见不良反应：肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合症）、视网膜病变、间质性肺炎等，应停止治疗。干扰素治疗的皮肤不良反应 302医院青少年肝病中心提供 302医院青少年肝病中心提供干扰素
25、治疗的皮肤不良反应干扰素治疗皮肤不良反应及处理停用一切可疑的致病药物 多饮水/静脉输液 抗组胺类药：苯海拉明、扑尔敏等外用药物 皮质类固醇激素：重症患者氢化考的松200-300mg、维生素C 1000mg 静滴多数皮疹为一过性，在治疗初期出现，颜面或四肢多见唐红梅，张鸿飞等.护士进修杂志.2007（8）：1493-1494干扰素不良注射（注射部位感染、臀肌挛缩）302医院青少年肝病中心提供干扰素不良注射的处理注射前冰敷注射部位至产生麻木感注射部位消毒，待酒精干燥后再注射药物达到室温后注射，以 45-90度角进针不要搓揉注射部位注射部位交替（臀、上臂、大腿外侧等）局部理疗，对症处理唐红梅，张鸿飞
26、等.护士进修杂志.2007（8）：1493-1494（二）利巴韦林的主要不良反应1、溶血：定期检查血分析，Hb降至100g/L时减量，低于80g/L时停药。2、致畸性：男女患者应在治疗期间和治疗后6个月内避孕。3、其他不良反应：恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽等。十四、患者的监测和随访（一）对接受抗病毒治疗患者的随访监测1、治疗前监测项目：治疗前检测肝肾功能、血分析、甲状腺、血糖及尿常规。治疗后第一个月每周查血常规，以后每个月一次。6个月后没三个月一次。2、生化学检测：治疗期间每三个月检测肝功。3、病毒学检查：治疗第一个月检测病毒，每三个月检测一次。治疗结束后每6个月检测。4、不良反应监测：治疗过程中每3个月检测甲状腺功能，治疗结束后每6个月检测一次。老年人注意检查心电。定期评估精神状态。十四、提高患者依从性医务人员教育首先告知丙型肝炎是可以治愈的疾病说明治疗的必要性、现有药物的疗程、疗效、费用介绍各种药物的不良反应及预防和减轻方法如何定期复查及必要性多给患者关心、鼓励、安慰
