1、第十六章、心血管系统药物Drugs affecting the cardiovascular systemhk19心血管系统药物1正常心室肌细胞的静息电位约-90mV，其兴奋时产生的动作电位分为0、1、2、3、4共五个时相。（1）去极过程（0相）：膜内电位由静息状态时的-90mV，上升到+20mV+30mV，此时膜由极化状态转成去极化状态。（2）复极过程1期复极（快速复极初期）：在复极初期，膜内电位由+30mV迅速下降到0mV左右2期（平台期）：此期复极过程很缓慢，基此期复极过程很缓慢，基本停滞于接近零的等电位状态，本停滞于接近零的等电位状态，2 2期是心室肌细胞期是心室肌细胞区别于神经或骨骼
2、肌细胞动作电位的主要特征，区别于神经或骨骼肌细胞动作电位的主要特征，也是心肌动作电位持续时间长的主要原因。波形也是心肌动作电位持续时间长的主要原因。波形平坦平坦3期复极（快速复极末期）：2期复极后，复极过程加速，由0mV迅速下降到-90mV.（4期）（静息期）是3期膜复极完毕，膜电位恢复后的时期。各期机制：0期机制：钠通道激活快，失活（关闭）也快，开放时间很短，因此又称快通道。以钠通道为0期去极的心肌细胞，如心房肌、心室肌细胞，称快反应细胞，所形成的动作电位称快反应动作电位。肌膜钠通道的大量开放和两侧浓度梯度及电位梯度的驱动从而出现Na+快速内流是心室肌细胞快速内流是心室肌细胞0期去极化形成的
3、原因期去极化形成的原因。2期的平台是肌膜同时存在的Ca2+和Na+的内向离子流和K+的外向离子流处于平衡状态的结果。hk19心血管系统药物2神经细胞的电生理特征神经细胞的电生理特征hk19心血管系统药物3hk19心血管系统药物4hk19心血管系统药物5hk19心血管系统药物6hk19心血管系统药物7hk19心血管系统药物8IA 类钠通道阻滞剂NH2CHHOHH3CON89quinidine 1.是抗疟药奎宁的非对映异构体奎尼丁（3R,4S,8R,9S）抗疟药，还是钠通道拮抗剂 2.有两个氮原子，其中奎奎宁环的叔氮原子碱性较强，可制成各种盐类应用3.毒性大 4.治疗心房颤动，阵发性心动过速治疗心
4、房颤动，阵发性心动过速hk19心血管系统药物9Procainamide麻醉药普鲁卡因（酯）结构改造（酰胺）抗心率失常，代谢产物N N乙酰普鲁卡因胺，乙酰普鲁卡因胺，半衰期长，血药浓度过高会引起心脏停搏hk19心血管系统药物10IB 类钠通道阻滞剂1.酰胺类，是局部麻醉药，也用作抗心率失常。2.代谢主要是N-去乙基产物，生成仲胺和伯胺的代谢物，有活性，但对中枢神经系统的毒副作用较大。lidocainehk19心血管系统药物11结构类似利多卡因，醚键代替酰胺键醚键代替酰胺键抗心律失常、局麻双重作用抗心律失常、局麻双重作用碱性尿中解离度小，血药浓度升高，注意不和碱性药物合用中毒血药浓度与有效血药浓度
5、相近，需监测 Mexiletinehk19心血管系统药物12Ic 类钠通道阻滞剂ONHOOHCH3*hk19心血管系统药物131.含有含有受体阻断剂类的基本结构：苯氧丙醇胺，因此兼有受体阻断剂类的基本结构：苯氧丙醇胺，因此兼有受体阻断剂作用受体阻断剂作用3.R和和S 两个异构体药效和药代动力学存在立体选择性两个异构体药效和药代动力学存在立体选择性:（S）型异构体的）型异构体的-受体阻断受体阻断作用是（作用是（R）型异构体的）型异构体的100倍。倍。4.代谢产物代谢产物5羟基化羟基化 N去丙基产物有活性去丙基产物有活性5.hk19心血管系统药物14合 成OCH3OOHCH3OHOOPt/C H2
6、OHOOHOClOOOH2NCH3AlCl3ONHOOHCH3*Fries rearrangementhk19心血管系统药物15 二二 钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂 hk19心血管系统药物16OCH3OIIONCH3CH3HClhk19心血管系统药物17 1.结构：甲 酮，二碘苯基 2.代谢产物氮脱乙基 有活性，作用时间长 3.碘原子碘原子影响甲状腺素代谢影响甲状腺素代谢 4.hk19心血管系统药物18特异性的钾通道阻滞剂（可延长动作电位的时间及有效不应期，但不影响心脏传导速度。）dofetilidehk19心血管系统药物19hk19心血管系统药物20hk19心血管系统药物21一、NO供体药物Ni
7、tric Oxide-donating drugshk19心血管系统药物22hk19心血管系统药物23hk19心血管系统药物24hk19心血管系统药物25 O2NOONO2ONO2hk19心血管系统药物26hk19心血管系统药物27OOO2NOONO2HHhk19心血管系统药物28OOO2NOONO2HHhk19心血管系统药物29hk19心血管系统药物301.结构是异山梨醇的5-单硝酸酯。2.是硝酸异山梨酯在体内活性代谢物，作用时间长。3.用于预防和治疗心绞痛预防和治疗心绞痛，与洋地黄及（或）利尿剂合用治疗慢性心力衰竭。hk19心血管系统药物31二、钙通道阻滞剂calcium channel
8、blockershk19心血管系统药物32hk19心血管系统药物33NHRRRRX1234hk19心血管系统药物34hk19心血管系统药物35 nifedipineNHCH3OOCNO2CH3CH3COOCH3遇光不稳定，光催化的歧化反应，生成硝基（和亚硝基）苯吡啶衍生物对人体有害，故避光保存故避光保存hk19心血管系统药物36 nitrendipine与硝苯地平区别：吡啶3位甲酸乙酯；苯环3位硝基4 位手性碳，用消旋体遇光发生歧化反应hk19心血管系统药物37 amlodipine与硝苯地平区别：吡啶3位甲酸乙酯苯环2位氯吡啶2位氨基醚化学名（）-2（2-氨基乙氧基）-甲基-4-（2氯苯基）
9、-1,4-二氢-6-甲基 3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯4 位手性碳，用消旋体或左旋体hk19心血管系统药物38 nimodipine与硝苯地平区别：吡啶3位、5位不同的酯；苯环3 位硝基 4 位手性碳 用消旋体hk19心血管系统药物391.吡啶3,5 位不同的酯，4 位手性碳位手性碳，苯环3 位硝基位硝基2.注射剂可治疗高血压急症急症以及手术时异常高血压的急救急救处置。hk19心血管系统药物401,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系 1.代表药都是地平类2.1,4-二氢吡啶环二氢吡啶环(船式船式)必要的，双键还原就失活。3.4位常常为苯环，环上都有取代基。硝苯地平2硝基，尼群、尼莫
10、、尼卡三个地平都是3硝基，氨氯地平2位氯 4.3,5位上羧酸酯很重要，不相同就有手性碳，除了硝苯地平都是手性碳5.5.2,6位上都为甲基，但氨氯地平是氨基醚hk19心血管系统药物412、芳基烷胺类H3COH3CONCH3CNH3CCH3OCH3OCH3,HCl维拉帕米维拉帕米（Verapamil）具有明显立体选择）具有明显立体选择性，右旋体活性强，用消旋体性，右旋体活性强，用消旋体 用于心绞痛的治疗用于心绞痛的治疗hk19心血管系统药物42hk19心血管系统药物43SNCH2CH2N(CH3)2OOCOCH3HHOCH3.HCl12345hk19心血管系统药物44hk19心血管系统药物45hk
11、19心血管系统药物46SNCH2CH2N(CH3)2OOCOCH3HHSNCH2CH2N(CH3)2OOHHHSNCH2CH2N(CH3)2OOCOCH3HHOHSNCH2CH2NHCH3OOCOCH3HHOCH3OCH3OCH3脱乙酰基脱乙酰基O-脱甲基-脱甲基N-脱甲基-脱甲基hk19心血管系统药物47hk19心血管系统药物48思考题 1 写出硝酸异山梨酯的结构及用途。2 钙拮抗剂硝苯地平、尼群地平、氨氯地平按照化学结构属哪类？3 钙拮抗剂维拉帕米属于哪种结构类型？4 地尔硫 结构中含有几个手性碳原子？供药用的是那个异构体？5 抗心律失常药普鲁卡因胺、利多卡因按作用机理属于那类？hk19心血管系统药物49The endhk19心血管系统药物50
