1、北京军区总医院附属八一儿童医院北京军区总医院附属八一儿童医院封志纯封志纯毛细血管渗漏综合征毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome,CLS)是由是由不同原因引起的不同原因引起的,以低血压、低蛋白血症和全身水肿为主要以低血压、低蛋白血症和全身水肿为主要表现的临床综合征。通常病情危重表现的临床综合征。通常病情危重,临床表现复杂临床表现复杂,病期之间病期之间的界限模糊的界限模糊,严重时引起心、肺、肾等器官功能衰竭。严重时引起心、肺、肾等器官功能衰竭。CLS在成人、儿童和新生儿都可发生。在成人、儿童和新生儿都可发生。CLS均有明确的病因或诱因均有明确的病因或诱因,如如:体外循
2、环体外循环(CPB)、脓毒血症、严重创伤、毒蛇咬伤、急性肺损伤、大面脓毒血症、严重创伤、毒蛇咬伤、急性肺损伤、大面积烧伤、有机磷农药中毒、造血干细胞移植等；偶有积烧伤、有机磷农药中毒、造血干细胞移植等；偶有药物也可导致药物也可导致CLS发生。发生。CLS的病因和发病机理的病因和发病机理吉林大学第一医院吉林大学第一医院NICU对对2008年年3月至月至2010 年年3月月收治收治52例例CLS患儿进行回顾性分析：患儿进行回顾性分析：结果显示严重感染、发病前结果显示严重感染、发病前 4 天液体正平衡、天液体正平衡、高血糖、低体温、肺部疾病（高血糖、低体温、肺部疾病（RDS）具有统计学意）具有统计学
3、意义（义（p0.05）Logistic 回归分析显示：高血糖是回归分析显示：高血糖是CLS发生的可发生的可能危险因素，而严重感染、液体正平衡、低体温、能危险因素，而严重感染、液体正平衡、低体温、肺部疾病（肺部疾病（RDS）是）是CLS发生的独立危险因素。发生的独立危险因素。新生儿或复杂心脏畸形患儿体外循环新生儿或复杂心脏畸形患儿体外循环(CPB)术后术后CLS发病率最高。发病率最高。浙江大学医学院附属儿童医院浙江大学医学院附属儿童医院2003年年6月至月至2007年年7月月38例行体外循环手术后发生例行体外循环手术后发生CLS的婴幼儿先心患儿的的婴幼儿先心患儿的临床资料，临床资料，Logist
4、ic回归分析显示提示体外循环时间、回归分析显示提示体外循环时间、心脏病类型、年龄、体外循环温度是婴幼儿体外循环术心脏病类型、年龄、体外循环温度是婴幼儿体外循环术后发生后发生CLS的独立危险因素。的独立危险因素。其中其中CPB时间是最重要的独立危险因素时间是最重要的独立危险因素,即即CPB时间时间越长越长,发生发生CLS的危险性就越高。的危险性就越高。造血干细胞移植治疗中，离不开应用细胞毒化疗药造血干细胞移植治疗中，离不开应用细胞毒化疗药物进行移植前预处理，各种细胞因子物进行移植前预处理，各种细胞因子 如白细胞介素如白细胞介素-2(IL-2)2(IL-2)、粒细胞集落刺激因子（、粒细胞集落刺激因
5、子（G-CSF）、粒细胞）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的应用机会也的应用机会也很多。很多。另外，由于受者经过清髓和严重免疫抑制处理，容另外，由于受者经过清髓和严重免疫抑制处理，容易发生严重感染。易发生严重感染。因此，移植治疗中较易并发因此，移植治疗中较易并发CLS。异基因移植中最。异基因移植中最常应用的环孢素常应用的环孢素A，也可引起，也可引起CLS。临床上最常见的病因为脓毒症临床上最常见的病因为脓毒症,原发病有烧原发病有烧伤、感染、伤、感染、ARDS、过敏、严重创伤、急性胰、过敏、严重创伤、急性胰腺炎等。在内毒素及炎性介质的作用下出现毛腺炎等。在内毒素及
6、炎性介质的作用下出现毛细血管内皮细胞的广泛损伤。严重创伤、烧伤细血管内皮细胞的广泛损伤。严重创伤、烧伤虽然为局部病变但可诱发全身炎性介质的大量虽然为局部病变但可诱发全身炎性介质的大量释放释放,而产生全身炎性反应综合征而产生全身炎性反应综合征 。CLS的发病机理，目前比较公认的是细胞因子介导的的发病机理，目前比较公认的是细胞因子介导的血管内皮损伤学说。生理条件下根据血管内外渗透浓度血管内皮损伤学说。生理条件下根据血管内外渗透浓度的改变的改变,水和电解质可通过毛细血管屏障进入组织间隙水和电解质可通过毛细血管屏障进入组织间隙,而白蛋白等分子质量稍大的物质则不能。而白蛋白等分子质量稍大的物质则不能。但
7、在各种病因导致的炎性反应的病理情况下但在各种病因导致的炎性反应的病理情况下,单核单核巨噬细胞系统激活而释放肿瘤坏死因子巨噬细胞系统激活而释放肿瘤坏死因子-(TNF-)、IL-1、IL-6、血小板活化因子、磷酯酶、血小板活化因子、磷酯酶A2等促炎性细胞因子等促炎性细胞因子,其其中主要为中主要为TNF-。促炎性细胞因子进一步激活多形核白细。促炎性细胞因子进一步激活多形核白细胞和内皮细胞等效应细胞胞和内皮细胞等效应细胞,使这些效应细胞释放氧自由基、使这些效应细胞释放氧自由基、蛋白酶等加速花生四烯酸代谢并释放血栓素蛋白酶等加速花生四烯酸代谢并释放血栓素A2、前列腺、前列腺素素I2 等炎性介质等炎性介质
8、,形成瀑布效应并介导免疫反应参与形成瀑布效应并介导免疫反应参与,引引起全身炎性反应综合征。起全身炎性反应综合征。在炎性介质作用下在炎性介质作用下,毛细血管内皮细胞损伤毛细血管内皮细胞损伤,血管内皮细血管内皮细胞收缩胞收缩,细胞连接分离、出现裂隙细胞连接分离、出现裂隙,血管通透性增高。另外血管通透性增高。另外,内毒素、氧自由基和血小板在血管壁的聚集可直接损伤毛内毒素、氧自由基和血小板在血管壁的聚集可直接损伤毛细血管内皮细胞。毛细血管通透性增高后不能阻留相对分细血管内皮细胞。毛细血管通透性增高后不能阻留相对分子质量小于子质量小于200103的分子的分子,严重时相对分子质量为严重时相对分子质量为90
9、0 103的分子也不能阻留的分子也不能阻留 ,血管内白蛋白等大分子物质渗漏到组血管内白蛋白等大分子物质渗漏到组织间隙织间隙,引起组织间隙胶体渗透压升高引起组织间隙胶体渗透压升高,血管内水分进入组血管内水分进入组织间隙而引起全身水肿和有效循环血量下降织间隙而引起全身水肿和有效循环血量下降,导致全身组织导致全身组织器官缺血、缺氧。器官缺血、缺氧。同时肺内出现不同程度的渗出导致低氧血症同时肺内出现不同程度的渗出导致低氧血症,组织缺氧组织缺氧进一步加重进一步加重,形成恶性循环。形成恶性循环。CLS的危害是从局部炎症改变的危害是从局部炎症改变到不能有效控制的大范围炎症病变到不能有效控制的大范围炎症病变,
10、严重时可发生多器官功严重时可发生多器官功能障碍综合征甚至多器官功能衰竭。能障碍综合征甚至多器官功能衰竭。物理因素物理因素细胞因子细胞因子内内 毒毒 素素血流动力学血流动力学CPB过程中，血液直接暴露于非生物性过程中，血液直接暴露于非生物性材料，导致内皮细胞溶解或从基膜上材料，导致内皮细胞溶解或从基膜上脱落，从而使血管内皮完整性受损。脱落，从而使血管内皮完整性受损。中性粒细胞中性粒细胞氧自由基氧自由基CPB存在血管内皮损害的因素存在血管内皮损害的因素物理因素物理因素细胞因子细胞因子内内 毒毒 素素血流动力学血流动力学CPB过程中，血流动力学发生了极大的过程中，血流动力学发生了极大的改变，产生各种
11、生物机械力包括流体改变，产生各种生物机械力包括流体剪切力和流体压力等，这使得血管内剪切力和流体压力等，这使得血管内皮的细胞骨架发生改变，屏障功能丧皮的细胞骨架发生改变，屏障功能丧失。失。中性粒细胞中性粒细胞氧自由基氧自由基CPB存在血管内皮损害的因素存在血管内皮损害的因素物理因素物理因素细胞因子细胞因子内内 毒毒 素素血流动力学血流动力学CPB过程中，内脏血供急剧减少，内毒过程中，内脏血供急剧减少，内毒素通过缺血的肠壁进入血液循环，使素通过缺血的肠壁进入血液循环，使血中内毒素的水平升高，内毒素直接血中内毒素的水平升高，内毒素直接作用于内皮细胞，使其通透性增加。作用于内皮细胞，使其通透性增加。另
12、一方面，内毒素引起炎性细胞释放另一方面，内毒素引起炎性细胞释放多种炎性介质和细胞因子，间接地引多种炎性介质和细胞因子，间接地引起内皮细胞屏障功能的改变。起内皮细胞屏障功能的改变。中性粒细胞中性粒细胞氧自由基氧自由基CPB存在血管内皮损害的因素存在血管内皮损害的因素物理因素物理因素细胞因子细胞因子内内 毒毒 素素血流动力学血流动力学CPB可诱发可诱发IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等细等细胞因子的释放。它们中的大部分能直胞因子的释放。它们中的大部分能直接作用于血管内皮细胞，引起内皮的接作用于血管内皮细胞，引起内皮的屏障功能障碍屏障功能障碍。中性粒细胞中性粒细胞氧自由基氧自由基CPB存在血管
13、内皮损害的因素存在血管内皮损害的因素物理因素物理因素细胞因子细胞因子内内 毒毒 素素血流动力学血流动力学CPB中会产生大量的氧自由基，损害血中会产生大量的氧自由基，损害血管内皮细胞功能。管内皮细胞功能。中性粒细胞中性粒细胞氧自由基氧自由基CPB存在血管内皮损害的因素存在血管内皮损害的因素物理因素物理因素细胞因子细胞因子内内 毒毒 素素血流动力学血流动力学CPB还可通过激活中性粒细胞损伤血管还可通过激活中性粒细胞损伤血管内皮细胞。众多因素的综合作用，导内皮细胞。众多因素的综合作用，导致血管内皮细胞屏障能严重受损，血致血管内皮细胞屏障能严重受损，血管内皮通透性发生改变。管内皮通透性发生改变。中性粒
14、细胞中性粒细胞氧自由基氧自由基CPB存在血管内皮损害的因素存在血管内皮损害的因素 产科重度子痫前期也可合并产科重度子痫前期也可合并CLS。因全身小动脉痉。因全身小动脉痉挛，导致血管壁紧张性增加，管内压力增高，管腔狭窄，挛，导致血管壁紧张性增加，管内压力增高，管腔狭窄，周围阻力增大，血管内皮细胞损伤，通透性增加，大量周围阻力增大，血管内皮细胞损伤，通透性增加，大量蛋白及体液渗漏到组织间隙而致血浆蛋白降低。血管内蛋白及体液渗漏到组织间隙而致血浆蛋白降低。血管内皮细胞的损伤可激活炎性细胞因子的大量释放，引起广皮细胞的损伤可激活炎性细胞因子的大量释放，引起广泛的毛细血管内皮细胞损伤，运输通道孔径增大、
15、血管泛的毛细血管内皮细胞损伤，运输通道孔径增大、血管通透性进一步增高，血管内白蛋白渗漏加剧，引起组织通透性进一步增高，血管内白蛋白渗漏加剧，引起组织间隙胶体渗透压升高、间质水肿、胸腹腔渗液、有效循间隙胶体渗透压升高、间质水肿、胸腹腔渗液、有效循环血量下降等。环血量下降等。同时由于肺水肿，低氧血症，组织缺氧，加重毛同时由于肺水肿，低氧血症，组织缺氧，加重毛细血管内皮细胞损伤，血管内皮的损伤又进一步加重细血管内皮细胞损伤，血管内皮的损伤又进一步加重子痫前期，二者互为因果，相互影响，恶性循环。子痫前期，二者互为因果，相互影响，恶性循环。关于新生儿和儿童重症相关关于新生儿和儿童重症相关CLS临床关注甚
16、少，病临床关注甚少，病理研究也亟待加强。理研究也亟待加强。CLS的临床表现：的临床表现：具体特征：以低容量性低血压、低白蛋白和血液浓具体特征：以低容量性低血压、低白蛋白和血液浓缩三联征伴随全身水肿。缩三联征伴随全身水肿。具体表现为血压下降、体液潴留、体重增加、肺水具体表现为血压下降、体液潴留、体重增加、肺水肿、腹水、低白蛋白血症肿、腹水、低白蛋白血症,严重时可引起心、肺、肾严重时可引起心、肺、肾等多器官功能衰竭等多器官功能衰竭(MODS)。临床上临床上CLS可以分为两期可以分为两期,即即毛细血管渗漏期毛细血管渗漏期和和恢复期恢复期。(1)毛细血管渗漏期，又称强制性血管外液体扣押期：此毛细血管渗
17、漏期，又称强制性血管外液体扣押期：此期持续约期持续约14d,血管内的液体和大分子急剧地渗出血管血管内的液体和大分子急剧地渗出血管外外,毛细血管不能阻留毛细血管不能阻留 1500mL。明胶类代血浆明胶类代血浆：各种明胶与电解质组合的血浆代用品：各种明胶与电解质组合的血浆代用品,能能提高肾小球滤过分数提高肾小球滤过分数,产生渗透性利尿产生渗透性利尿,但由于其分子质量但由于其分子质量很低很低(平均为平均为35ku)在体内的半衰期相对较短在体内的半衰期相对较短(约约2h),若要若要维持足够的血容量必须重复使用。目前由于其扩容作用较维持足够的血容量必须重复使用。目前由于其扩容作用较弱且有一定的不良反应弱
18、且有一定的不良反应,实际应用已很少。实际应用已很少。CLS的防治的防治液体治疗观念的改变液体治疗观念的改变 传统的补液观念：低血压、休克病人应立即输入大量传统的补液观念：低血压、休克病人应立即输入大量的晶体液、白蛋白及血浆来补充血容量的晶体液、白蛋白及血浆来补充血容量,但往往导致病但往往导致病人体重增加、全身组织水肿和存活率降低。大量的晶人体重增加、全身组织水肿和存活率降低。大量的晶体液只会降低血浆体液只会降低血浆COP并且加重并且加重CLS病人的临床症状。病人的临床症状。蛋白及血浆的输入也不能使病人状态得以明显改善。蛋白及血浆的输入也不能使病人状态得以明显改善。文献资料分析提示过多地补充白蛋
19、白可使危重病人的文献资料分析提示过多地补充白蛋白可使危重病人的病死率升高病死率升高,认为应该少用甚至不用白蛋白。认为应该少用甚至不用白蛋白。CLS的防治的防治 针对针对CLS病人补液的观念应是进行病因治疗的同病人补液的观念应是进行病因治疗的同时进行扩容治疗时进行扩容治疗,保障有效循环血容量和氧供保障有效循环血容量和氧供,为迅速为迅速纠正其低血容量状态纠正其低血容量状态,在选择输注液体时不应单纯采用在选择输注液体时不应单纯采用晶体液、血液而应适当加用胶体液晶体液、血液而应适当加用胶体液,选择适当比例的晶选择适当比例的晶体液如乳酸林格液和胶体液如新型羟乙基淀粉。这类体液如乳酸林格液和胶体液如新型羟
20、乙基淀粉。这类液体使用前无需特殊检验且能更快地发挥扩容作用。液体使用前无需特殊检验且能更快地发挥扩容作用。CLS的防治的防治液体治疗剂量的监测液体治疗剂量的监测 CLS病人液体复苏存在两个问题病人液体复苏存在两个问题,即快速大量输液即快速大量输液还是限制性输液。由于液体复苏治疗终点缺乏确切还是限制性输液。由于液体复苏治疗终点缺乏确切依据依据,输注液体的容量和速度必须通过观察病人的输注液体的容量和速度必须通过观察病人的一般状况、连续检测血流动力学、了解病人病情变一般状况、连续检测血流动力学、了解病人病情变化和治疗反应等实施个体化治疗方案化和治疗反应等实施个体化治疗方案,通过液体复通过液体复苏恢复
21、组织器官的血流灌注又不至于过多扰乱机体苏恢复组织器官的血流灌注又不至于过多扰乱机体的代偿机制和内环境。的代偿机制和内环境。精神状态精神状态心脏指数心脏指数尿量尿量肺毛细血肺毛细血管楔压管楔压 其他其他血压血压液体治疗剂量的监测液体治疗剂量的监测 CLS的防治的防治CLS的防治的防治 精神状态精神状态是脑组织血流灌流和全身状况的反映。是脑组织血流灌流和全身状况的反映。病人神清语利病人神清语利,说明循环血量已基本满足；相反说明循环血量已基本满足；相反,病人病人表情淡漠、不安、淡忘或嗜睡则说明血循环不良。表情淡漠、不安、淡忘或嗜睡则说明血循环不良。血压血压是休克时最常用的指标是休克时最常用的指标,应
22、定时测量、比较。应定时测量、比较。通常用脉率通常用脉率/收缩压收缩压(mmHg)计算休克指数计算休克指数,指数为指数为0.5 多提示无休克多提示无休克,1.01.5提示有休克提示有休克,2.0提示严重休提示严重休克。脉率变化多出现在血压变化之前克。脉率变化多出现在血压变化之前,当血压较低时当血压较低时,脉率已恢复且肢体温暖者脉率已恢复且肢体温暖者,常表示休克趋向好转。常表示休克趋向好转。尿量尿量 30mL/h,则休克已纠正。中心静脉压则休克已纠正。中心静脉压(CVP)反映右心室充盈和排空情况反映右心室充盈和排空情况,其在反映全身血容量其在反映全身血容量及功能方面比动脉压要早。及功能方面比动脉压
23、要早。临床实践中须连续测定、动态观察临床实践中须连续测定、动态观察肺毛细血管楔压肺毛细血管楔压(PCWP),),其反映肺静脉、左心房和左心室的功能状态其反映肺静脉、左心房和左心室的功能状态,正常值为正常值为615mmHg(1mmHg=0.133kPa)。PCWP低于低于正常值反映血容量不足正常值反映血容量不足,PCWP高于正常值则应限制输高于正常值则应限制输液量以免发生或加重肺水肿。液量以免发生或加重肺水肿。CLS的防治的防治 心脏指数心脏指数(CI)是影响预后的重要因素是影响预后的重要因素,正常值为正常值为2.53.5L/(minm2)。一些研究显示。一些研究显示,胸内血容积指数、胸内血容积
24、指数、血管外肺水指数、每搏变异指数、脉压变异指数的监血管外肺水指数、每搏变异指数、脉压变异指数的监测优于传统的方法测优于传统的方法,其中每搏变异指数、脉压变异指数其中每搏变异指数、脉压变异指数对正压通气的患者具有更好的容量评价作用。对正压通气的患者具有更好的容量评价作用。中心静脉氧饱和度中心静脉氧饱和度、碱缺失碱缺失、氧输送指数氧输送指数、氧消氧消耗指数、胃黏膜内耗指数、胃黏膜内pH、血乳酸及乳酸清除率、血乳酸及乳酸清除率等参数对等参数对组织细胞的灌注具有较好的评价作用。临床上还应作组织细胞的灌注具有较好的评价作用。临床上还应作动脉血气分析、动脉乳酸盐测定和动脉血气分析、动脉乳酸盐测定和DIC
25、检测。检测。CLS的防治的防治液体治疗的时机液体治疗的时机 低血容量时毛细血管通透性增强低血容量时毛细血管通透性增强(损伤的毛细血管损伤的毛细血管修复的时间约修复的时间约4872h),),输注的晶体液可以积蓄在组织输注的晶体液可以积蓄在组织间隙间隙,在在4872h后由于毛细血管通透性的恢复后由于毛细血管通透性的恢复,随着血液随着血液中胶体渗透压的升高中胶体渗透压的升高,液体将返回血管液体将返回血管,此时输入胶体液此时输入胶体液可漏出组织间隙可漏出组织间隙,增加组织中增加组织中COP造成多脏器水肿。造成多脏器水肿。但治疗但治疗CLS的关键问题是要维持循环血容量的稳的关键问题是要维持循环血容量的稳
26、定定,维持组织灌注维持组织灌注,故人工胶体补充血容量宜早期、适量故人工胶体补充血容量宜早期、适量,同时在保证循环的前提下同时在保证循环的前提下,限制入水量限制入水量,并辅以利尿剂并辅以利尿剂,减减轻多脏器的水肿轻多脏器的水肿,度过渗漏阶段的难关。度过渗漏阶段的难关。早期目的明确的液体治疗对于改善早期目的明确的液体治疗对于改善CLS的预后具的预后具有明显的效果。有明显的效果。CLS的防治的防治分期治疗分期治疗 CLS分为渗漏期和恢复期分为渗漏期和恢复期,此两期的病理生理过程和临床此两期的病理生理过程和临床表现均存在明显差异表现均存在明显差异,有的方面甚至截然相反有的方面甚至截然相反,因此液体治因
27、此液体治疗应根据病理生理过程而有所区别。疗应根据病理生理过程而有所区别。CLS的防治的防治 渗漏期渗漏期全身毛细血管通透性增加全身毛细血管通透性增加,大量血管内液体进大量血管内液体进入组织间入组织间,有效循环血量减低。有效循环血量减低。此时的重点是在严密监测下进行液体复苏此时的重点是在严密监测下进行液体复苏,维持机体维持机体足够的有效循环血量。液体的种类一般选用红细胞悬液、足够的有效循环血量。液体的种类一般选用红细胞悬液、新一代羟乙基淀粉等结合一定比例的晶体液新一代羟乙基淀粉等结合一定比例的晶体液,有凝血功能有凝血功能障碍的可选用新鲜冰冻血浆障碍的可选用新鲜冰冻血浆,此期不主张用白蛋白扩容。此
28、期不主张用白蛋白扩容。另外另外,此期常会出现少尿甚至无尿此期常会出现少尿甚至无尿,因为是由循环血量不因为是由循环血量不足所造成足所造成,故不应使用利尿剂。故不应使用利尿剂。CLS的防治的防治 恢复期恢复期毛细血管通透性逐渐恢复毛细血管通透性逐渐恢复,大分子物质回流大分子物质回流入血管内入血管内,血容量增加。由于机体自身调节血容量增加。由于机体自身调节,患者尿量患者尿量多会自行增多多会自行增多,如果根据尿量进行补液如果根据尿量进行补液,很容易发生急很容易发生急性肺水肿等并发症。此期应在严密监测下进行液体治性肺水肿等并发症。此期应在严密监测下进行液体治疗疗,一般需要限制补液甚至应用利尿药物。一般需
29、要限制补液甚至应用利尿药物。CLS的防治的防治 毛细血管渗漏综合征的液体治疗首先应排除其他毛细血管渗漏综合征的液体治疗首先应排除其他原因引起的低血容量休克原因引起的低血容量休克,在血流动力学的严密检测下在血流动力学的严密检测下,快速补充胶体溶液如羟乙基淀粉快速补充胶体溶液如羟乙基淀粉,提高渗透压及中心静脉提高渗透压及中心静脉压压,待血压稳定后逐渐减少胶体入量并维持至渗漏减轻待血压稳定后逐渐减少胶体入量并维持至渗漏减轻;适当补充葡萄糖溶液适当补充葡萄糖溶液,满足机体能量的需要满足机体能量的需要;适当补充电适当补充电解质溶液解质溶液,维持酸碱平衡和防止离子紊乱维持酸碱平衡和防止离子紊乱,恢复血管内
30、容恢复血管内容量正常量正常,保证心输出量在正常范围保证心输出量在正常范围,血流动力学稳定血流动力学稳定,组织组织灌注正常。灌注正常。同时进行抗炎、利尿同时进行抗炎、利尿,必要时使用糖皮质激素、正必要时使用糖皮质激素、正性肌力药物和血管活性药物。毛细血管渗漏综合征病因性肌力药物和血管活性药物。毛细血管渗漏综合征病因不清不清,病死率高病死率高,如果及时诊断、合理治疗如果及时诊断、合理治疗,可有效地阻止可有效地阻止病情恶化病情恶化,从而达到治愈的目的。从而达到治愈的目的。CLS的防治的防治 改善毛细血管的通透性改善毛细血管的通透性:乌司他丁（乌司他丁（UTI）是一）是一种高效广谱的水解酶抑制剂，研究
31、表明种高效广谱的水解酶抑制剂，研究表明UTI可改善毛可改善毛细血管的通透性，可用于细血管的通透性，可用于CLS的临床治疗。的临床治疗。Aosasa等揭示等揭示UTI通过抑制单核细胞内蛋白激通过抑制单核细胞内蛋白激酶酶C(PKC)及核因子及核因子-B(NF-B)信号转导通路来直接信号转导通路来直接抑制抑制TNF-的翻译和分泌。的翻译和分泌。TNF-可刺激单核巨噬细可刺激单核巨噬细胞产生胞产生IL-1、IL-2、IL-6和和IL-8等炎细胞因子，并可因等炎细胞因子，并可因“级联放大级联放大”作用引起组织损伤；另外，作用引起组织损伤；另外，TNF-直接直接作用于内皮细胞，使其受损，所以可增加毛细血管
32、作用于内皮细胞，使其受损，所以可增加毛细血管通透性。通透性。CLS的防治的防治 UTI可抑可抑ICAM-1和和CD11b的表达，减少白细胞与的表达，减少白细胞与血管内皮细胞的黏附，明显减轻血管内皮细胞的损伤。血管内皮细胞的黏附，明显减轻血管内皮细胞的损伤。UTI还是弹性蛋白酶的抑制物，减少弹性蛋白酶还是弹性蛋白酶的抑制物，减少弹性蛋白酶对上皮弹性蛋白及毛细血管内皮细胞表面蛋白质的分解，对上皮弹性蛋白及毛细血管内皮细胞表面蛋白质的分解，从而减轻毛细血管通透性。从而减轻毛细血管通透性。在在CLS渗漏期应用肾上腺皮质激素可起到抑制炎渗漏期应用肾上腺皮质激素可起到抑制炎性反应、降低毛细血管通透性、减轻
33、渗漏的作用。目前性反应、降低毛细血管通透性、减轻渗漏的作用。目前,多数学者认为小剂量肾上腺皮质激素即可达到上述效果多数学者认为小剂量肾上腺皮质激素即可达到上述效果,同时可避免大剂量应用所诱发的高血糖和相关的免疫抑同时可避免大剂量应用所诱发的高血糖和相关的免疫抑制。制。CLS的防治的防治呼吸支持呼吸支持:在在CLS的渗漏期的渗漏期,肺间质的液体渗出使肺顺肺间质的液体渗出使肺顺应性降低应性降低,通气阻力增高通气阻力增高,换气效率降低换气效率降低,此病理过程与此病理过程与急性呼吸窘迫综合征相似。因此急性呼吸窘迫综合征相似。因此,机械通气宜参照急性机械通气宜参照急性呼吸窘迫综合征治疗原则呼吸窘迫综合征
34、治疗原则,采用肺保护性通气策略。采用肺保护性通气策略。CLS的防治的防治CLS的防治的防治连续肾脏替代治疗连续肾脏替代治疗:患者明显少尿或无尿时，在明确存在患者明显少尿或无尿时，在明确存在肺水肿、较严重低氧血症后可采用连续肾脏替代治疗肺水肿、较严重低氧血症后可采用连续肾脏替代治疗（CRRT）。该疗法能迅速减轻全身水肿和肺水肿、改善）。该疗法能迅速减轻全身水肿和肺水肿、改善机体缺氧状况，还能调节机体电解质及酸碱代谢平衡、排机体缺氧状况，还能调节机体电解质及酸碱代谢平衡、排除代谢毒物，有效防止除代谢毒物，有效防止CLS导致多器官功能衰竭。及时应导致多器官功能衰竭。及时应用用CRRT能减少或避免应用
35、机械通气的机会，这对移植病能减少或避免应用机械通气的机会，这对移植病人尤其有意义，因应用及时可避免移植患者的进一步损伤人尤其有意义，因应用及时可避免移植患者的进一步损伤及感染。及感染。CLS的防治的防治细胞因子的应用细胞因子的应用:有研究发现，经典途径的补体激活有研究发现，经典途径的补体激活在在CLS 发病中起作用，并观察到发病中起作用，并观察到CLS 病人体内补体病人体内补体C1 酯酶抑制物（酯酶抑制物（CI INH）的活性相对低下。腺苷是）的活性相对低下。腺苷是调控内皮细胞渗透性的重要内源性调节因子，而调控内皮细胞渗透性的重要内源性调节因子，而5-核苷酸酶（核苷酸酶（5-NT，CD73）能
36、将）能将ATP脱磷酸最终形成腺脱磷酸最终形成腺苷。苷。CLS的防治的防治 Jan Kiss 等体外实验发现等体外实验发现IFN-能够靶向作用于能够靶向作用于CD73，诱导诱导CD73 的表达和增强的表达和增强CD73 的活性，使其合成腺苷增多，的活性，使其合成腺苷增多，增强了血管的屏障功能，调节了内皮细胞的渗透性，同时增强了血管的屏障功能，调节了内皮细胞的渗透性，同时IFN-还能抑制炎性反应，最终减少了血管渗漏的发生。还能抑制炎性反应，最终减少了血管渗漏的发生。因前列腺素因前列腺素E1（PGE1）可抑制炎性反应，可在）可抑制炎性反应，可在CLS试用，试用，同时同时PGE1还可减轻中性粒细胞及血小板在肺内聚集、抑还可减轻中性粒细胞及血小板在肺内聚集、抑制血管内皮细胞的激活，减轻血管内皮细胞损伤，减少全制血管内皮细胞的激活，减轻血管内皮细胞损伤，减少全身炎性反应，并减轻由此引起的肺损伤。身炎性反应，并减轻由此引起的肺损伤。
