1、胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环 肝细胞分泌的胆汁具有双重功能：一是作为消化液，促进脂类的消化和吸收，二是作为排泄液，将体内某些代谢产物(胆红素、胆固醇)及经肝生物转化的非营养物排入肠腔，随粪便排出体外。胆汁酸是胆汁的主要成分，具有重要生理功能。胆汁酸是脂类食物消化必不可少的物质，是机体内胆固醇代谢的最终产物。10/22/20222胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的合成n合成部位：肝细胞胞液和微粒体n合成原料：胆固醇n合成步骤10/22/20223胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的分类n按其结构分：1.游离胆汁酸（free bile acid）：未与甘氨酸、牛磺酸等结合的胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、少
2、量石胆酸 2.结合胆汁酸（conjugation bile acid）：上述胆酸与甘氨酸和牛磺酸结合的产物，包括甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸（人胆汁酸以结合型为主）10/22/20224胆汁酸的肠肝循环n按其来源分：1.初级胆汁酸：由肝细胞合成的胆汁酸 包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其甘氨酸和牛磺酸结合的产物。2.次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠管中受细菌作用生产的脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中生成的结合产物。10/22/20225胆汁酸的肠肝循环n胆汁酸(bile acid)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts)。10/22
3、/20226胆汁酸的肠肝循环初级胆汁酸的生成n肝细胞以胆固醇为原料合成初级胆汁酸，这是肝清除胆固醇的主要方式。n肝细胞内由胆固醇转变为初级胆汁酸的过程很复杂，需经羟化、加氢及侧链氧化断裂等多步反应才能完成，反应酶类主要分布于微粒体和胞液。n胆固醇7-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶。10/22/20227胆汁酸的肠肝循环n次级胆汁酸的形成及肠肝循环 进入肠道的初级胆汁酸在协助脂类物质的消化吸收后，在回肠和结肠上段细菌的作用下，结合胆汁酸水解释放出游离胆汁酸，并进而发生7-位脱羟基形成次级胆汁酸。即胆酸转变成脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸转变成石胆酸。排入肠道的胆汁酸（包括初级、次级、结合型与游离型）中95%以
4、上被重吸收。其中以回肠部对结合型胆汁酸的主动重吸收为主，其余在肠道各部被动重吸收。重吸收的胆汁酸经门静脉入肝，被肝细胞摄取。在肝细胞内，游离胆汁酸被重新合成为结合胆汁酸，与新合成的结合胆汁酸一同再随胆汁排入小肠。这样形成胆汁酸的胆汁酸的“肠肝循环肠肝循环（enterohepatic circulation）”。未被重吸收的胆汁酸(主要为石胆酸)随粪便排出。10/22/20228胆汁酸的肠肝循环10/22/20229胆汁酸的肠肝循环10/22/202210胆汁酸的肠肝循环胆汁酸肠肝循环的意义n使有限的胆汁酸重复利用，促进脂类的消化与吸收。使有限的胆汁酸重复利用，促进脂类的消化与吸收。人体每天约进
5、行6-12次肠肝循环，从肠道吸收的胆汁酸总量可达12-32g.由于肝每天合成胆汁酸的量仅0.4-0.6g，肝胆的胆汁酸池共约3-5g，即使全部倾入小肠也难满足饱餐后小肠内脂类乳化的需要。因此，肝肠肝肠循环可以弥补肝合成胆汁酸能力的不足和满足人体对循环可以弥补肝合成胆汁酸能力的不足和满足人体对胆汁酸的生理需要。胆汁酸的生理需要。若肠肝循环被破坏，如腹泻或回肠大部切除，则胆汁酸不能重复利用。此时，一方面影响脂类的消化吸收，另一方面胆汁中胆固醇含量相对增高，处于饱和状态，极易形成胆固醇结石。10/22/202211胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的功能胆汁酸的功能1.充当乳化剂，促进脂类的消化与吸收 立体构型
6、亲水与疏水两个侧面2.抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 10110/22/202212胆汁酸的肠肝循环 胆红素的肠肝循环10/22/202213胆汁酸的肠肝循环 胆色素是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。这些化合物主要随胆汁排出体外。胆红素是人胆汁的主要色素，呈橙黄色。10/22/202214胆汁酸的肠肝循环（一）胆红素的生成与转运一）胆红素的生成与转运n 1来源来源 体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。约80来自衰老红细胞中血红蛋白的分解n2生成生成 部位部位 肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统
7、细胞微粒体与胞液中 过程过程 生成的这种胆红素称为游离胆红素（free bilirubin），又称未结合胆红素、间接胆红素（indirect reactive bilirubin）、血胆红素。游离胆红素的性质 分子中虽有2个酮/羟基、4个亚氨基和2个丙酸基，但它们易形成分子内的氢键，极性基团隐藏于分子内部，故难溶于水，不易经肾排出，但易通过细胞膜，对大脑具有毒性作用。n3胆红素的转运胆红素的转运 运输形式 胆红素清蛋白复合体（bilirubin-albumin complex）意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。竞争结合剂 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等10/2
8、2/202216胆汁酸的肠肝循环（二）胆红素在肝中的转变n摄取摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞n转运转运 在胞浆与配体蛋白结合 内质网 n转化转化 （1）部位 滑面内网质 （2）反应 结合反应 （3）酶 葡萄糖醛酸基转移酶 （4）产物 主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素，又称为直接胆红素、肝胆红素。n排泄排泄 结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道10/22/202217胆汁酸的肠肝循环 （三）胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环 葡萄糖酸胆红素，在肠菌的作用下脱去葡萄糖醛酸基，并被逐渐还原生成中胆素原
9、、粪胆素原和尿胆素原，统称为胆素原胆素原。在肠道下段，这些无色的胆素原接触空气分别被氧化为相应的d-尿胆素、粪胆素和i-尿胆素，后三者合称胆素胆素。胆素是黄褐色，是粪便的主要色素。胆道完全梗阻时，因胆红素不能排入肠道形成胆素原和胆素，所以粪便呈现灰白色。10/22/202218胆汁酸的肠肝循环 肠道中约1020的胆素原可被肠粘膜细胞吸收，经门静脉入肝。其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠胆素原的肠肝循环肝循环(mesobilirubinogen enterohepatic circulation)。少量经血入肾并随尿排出，胆素原接触空气后被氧化成尿胆素，后者是尿的主要色素。10/22/2
10、02219胆汁酸的肠肝循环10/22/202220胆汁酸的肠肝循环10/22/202221胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环胆色素的肠肝循环重吸收部位回肠、结肠上段小肠下段重吸收物质各型胆汁酸（初级、次级、结合型、游离型）胆素原重吸收比例排入肠道95%以上的胆汁酸被肠粘膜吸收排入肠道的10%-20%胆素原被肠粘膜吸收循环途径肠道 肠粘膜吸收 门静脉 肝 游离胆汁酸重新合成结合胆汁酸 随胆汁入肠道肠道 肠粘膜吸收 门静脉 肝 90%随胆汁排入肠道，10%经肾排出生理意义弥补肝合成胆汁酸能力的不足，满足人体对胆汁酸的生理需求随尿排出的胆素原接触空气后氧化为尿胆素，成为尿液的主要色素10/22/202
11、222胆汁酸的肠肝循环 (四)血清胆红素与黄疸 正常人体中胆红素主要以两种形式存在。一为由肝细胞内质网作用所生成的葡糖醛酸胆红素，这类胆红素称为结合胆红素结合胆红素；二为主要来自单核-吞噬细胞系统中红细胞破坏产生的胆红素，在血浆中主要与清蛋白结合而运输，称为游离胆红素游离胆红素。这两种胆红素的反应性不同，游离胆红素与一种重氮试剂反应缓慢，必须在加入乙醇后才表现出明显的紫红色；结合胆红素可与重氮试剂作用迅速产生颜色反应。因此，前者又称为间接反应胆红素或间接胆红素间接反应胆红素或间接胆红素，后者称为直接反直接反应胆红素，或直接胆红素。应胆红素，或直接胆红素。10/22/202223胆汁酸的肠肝循环
12、n正常血清胆红素浓度 116mmol/l (0.1 1mg/dl)，其中4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。游离胆红素与结合胆红素的比较*凡登白试验（van den Bergh Test）n结合胆红素+重氮试剂 紫红色偶氮化合物（直接阳性）n 未结合胆红素+乙醇或尿素+重氮试剂紫红色偶氮化合物（间接阳性）10/22/202224胆汁酸的肠肝循环10/22/202225胆汁酸的肠肝循环黄黄 疸疸10/22/202226胆汁酸的肠肝循环 胆红素是有毒的脂溶性物质，极易通过细胞膜对细胞造成危害，尤其是神经细胞，能严重影响神经系统的功能。因此肝对胆红素的解毒作用具有十分重要的意义。肝对血浆胆红素具有
13、强大的处理能力，这不仅表现为肝具有强大的摄取与肝细胞内转化与排泄能力，而且在于肝通过生物转化功能将胆红素与葡萄糖醛酸结合，变成水溶性的易于排泄的物质。凡是体内胆红素生成过多，或肝摄取、转化、排泄过程发生障碍等因素均可引起血浆胆红素浓度升高，造成高胆红素血症。胆红素为金黄色物质，大量的胆红素扩散进入组织，可造成组织黄染，这种体征称为黄疸黄疸。黄疸的程度取决于血清胆红素的浓度。10/22/202227胆汁酸的肠肝循环n黄疸黄疸（jaundice）当血清总胆红素1mg/dl时，胆红素扩散入组织，可将皮肤、巩膜等组织黄染，此现象称为黄疸。n隐性黄疸隐性黄疸 当血清总胆红素浓度在12mg/dl时，肉眼不
14、易观察到黄染，此时的黄疸称为隐性黄疸。n显性黄疸显性黄疸 当血清总胆红素2mg/dl时，组织黄染十分明显，此时的黄疸称为显性黄疸。10/22/202228胆汁酸的肠肝循环黄疸的种类1）溶血性黄疸(hemolytic jaundice)是由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。2）肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。3）阻塞性黄疸(obstructive jaundice)各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血,造成血清胆红素升高所致。10/22/202229胆汁酸的肠肝循环小结：黄疸时血、尿、粪的改变n 10/22/202230胆汁酸的肠肝循环
