1、1主要内容主要内容l AD患者BPSD的流行病学和负担l AD患者BPSD管理面临的挑战l AD患者BPSD的管理策略与展望2主要内容主要内容l AD患者BPSD的流行病学和负担l AD患者BPSD的管理面临挑战l AD患者BPSD的管理策略与展望3什么是什么是BPSD？l BPSD（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia）又称痴呆的精神行为症状，有超过90%的AD患者在病程中至少会经历其中的一项症状l 大致可分为三类：l激越（Agitation），包括攻击、易激惹、坐立不安、游荡等l精神症状（Psychosis），以幻觉（视听觉）、
2、妄想最为常见l情感障碍（Mood disorder），如抑郁、焦虑、淡漠等l 常需要入住看护机构来处理，是AD治疗目标的重点之一Ballard C,et al.CNS Drugs.2010 Sep;24(9):729-39.4各种各种痴呆患者痴呆患者BPSD的发生率很高的发生率很高Fuh JL,et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry.2005 Oct;76(10):1337-41.发生率（%）0510152025303540455055606570妄想幻觉抑郁焦虑情感淡漠易激惹欣快感激越去抑制行为活动异常睡眠障碍食欲改变AD皮层下VaD皮层VaD混合VaD研究总
3、计入组536名痴呆患者5BPSD贯穿贯穿AD疾病始终，并随疾病进程而递增疾病始终，并随疾病进程而递增Gauthier S,et al.Int Psychogeriatr.2010 May;22(3):346-72.发生率（%）0102030405060708090100妄想幻想激越/攻击抑郁/烦躁淡漠/冷漠情绪高涨/欣快焦虑去抑制易激惹/情绪不稳行为活动异常总体NPI基线（n=408）1.5年（n=236）3.0年（n=105）4.1年（n=51）5.3年（n=36）6BPSD在轻中在轻中重度重度AD患者中的发生率患者中的发生率发生率（%）Gauthier S,et al.Int Psycho
4、geriatr.2010 May;22(3):346-72.0102030405060妄想幻想激越/攻击抑郁焦虑情绪高涨/欣快淡漠去抑制易激惹/情绪不稳行为活动异常睡眠障碍食欲改变MMSE20(n=119)MMSE=10-20(n=125)MMSE10(n=162)7痴呆患者易激惹痴呆患者易激惹与与激越发生率较高激越发生率较高12.80%3.60%28.80%9.0%0%5%10%15%20%25%30%35%易激惹激越非痴呆人群（n=2050）痴呆人群（n=587）p0.001p0.001发生率（%）Savva GM,et al.Br J Psychiatry.2009 Mar;194(3)
5、:212-9.一项来自多中心纵向人群研究（MRC CFAS）8一项德国前瞻性研究亚组分析，纳入98例早期起病的AD患者（65岁前）和123例晚期起病的AD患者晚期起病晚期起病AD患者的患者的BPSD累计发生率更高累计发生率更高van Vliet D,et al.Dement Geriatr Cogn Disord.2012;34(5-6):319-27.020406080100情感淡漠 运动异常 食欲改变易激惹抑郁焦虑激越夜间行为去抑制妄想幻觉欣快早期发作AD患者老年期发作AD患者p=0.124p=0.554累计发生率（%）p=0.001p=0.183p=0.011p=0.001p=0.025
6、p=0.049p=0.193p0.001p=0.226p=0.1499BPSD带来带来严重后果严重后果1.Lawlor B,et al.BJP 2002;181:463-465.2.van der Linde RM,et al.Int J Methods Psychiatr Res.2014 Feb 5.患者 疾病进展1 认知功能损伤2 生活质量2 药物使用2 长期入院风险2看护者 负担1 生活质量2成本 直接1 间接110AD患者的患者的BPSD成本成本高高25.3%BPSD其他BPSD的年间接成本超的年间接成本超过年总间接成本的过年总间接成本的1/437.2%BPSD其他BPSD的年直接年
7、成本接的年直接年成本接近年总直接成本的近年总直接成本的40%一项社区调研，共采访71名AD患者，MMSE均值为12分Beeri MS,et al.Int J Geriatr Psychiatry.2002 May;17(5):403-8.11AD患者的患者的BPSD可加重可加重护理负担护理负担变量非校正系数校正系数p值B患者女性-13.59-0.370.012BPSD评分评分0.270.380.005护理者文化水平较高10.110.50.001横断面研究，共入组65名痴呆患者（60岁）多元回归分析表明痴呆患者的BPSD评分越高，看护者负担的评分（Zarit看护者负担量表）也相应增高Rosdin
8、om R,et al.Prev Med.2013;57 Suppl:S67-9.12与与AD患者患者BPSD密切相关的生物密切相关的生物标记物标记物A421胆碱能神经递质3谷氨酸系统（NMDA)5DRD1&DRD34p-Tau21.Engelborghs S,et al.Neurochem Int.2006 Mar;48(4):286-95.2.Skogseth R,et al.Dement Geriatr Cogn Disord.2008;25(6):559-63.3.Cummings JL,et al.Am J Geriatr Psychiatry.1998 Spring;6(2 Supp
9、l 1):S64-78.4.Sweet RA,et al.Arch Neurol.1998 Oct;55(10):1335-40.5.Francis PT.Neurodegener Dis.2008;5(3-4):241-3.p-Tau：磷酸化TauDRD：多巴胺受体13AD患者患者BPSD复发的风险因素复发的风险因素BPSD复发既往发作NPI分值较高环境改变精神类药物维持治疗失败Liu HJ,et al.Journal of Clinical Gerontology&Geriatrics 2013;4:115e118.14主要内容主要内容l AD患者BPSD的流行病学和疾病负担l AD患者B
10、PSD的管理面临挑战l AD患者BPSD的管理策略与展望15BPSD管理管理面临的挑战面临的挑战BPSD识别困难医生因素患者因素治疗需求与可选方案矛盾治疗需求大非药物治疗疾病认知不足患者沟通障碍主诉不准确与看护者的人际关系较差患病率高易复发非药物治疗疗效不明显疾病因素与认知表现重叠症状存在差异且 起伏不定判断标准不明确van der Linde RM,et al.Int J Methods Psychiatr Res.2014 Feb 5.可选方案少精神类药物是无奈之选（效果不佳+死亡风险高）16AD患者精神类药物的使用率较高患者精神类药物的使用率较高Martinez C,et al.BMJ
11、Open 2013;3:e002080.精神类药物的使用率（%）抗抑郁药物的使用率（%）痴呆队列配对队列痴呆队列配对队列痴呆组对照组痴呆组对照组AD首次记录前后的年数AD首次记录前后的年数一项英国临床实践研究数据库的队列研究，纳入1995年-2011年间发生痴呆的患者50349例和50349例配对对照精神类药物：典型类（吩噻嗪类丁酰苯类二苯丁基哌啶类噻吨类和取代苯甲酰胺类）和非典型类（氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平 喹硫平利培酮和佐替平抗抑郁类药物：三环类及相关抗抑郁药五羟色胺选择性重吸收抑制剂和其他抗抑郁药物17精神精神类类药物治疗药物治疗AD患者的患者的BPSD疗效欠佳疗效欠佳Schneid
12、er LS,et al.Am J Geriatr Psychiatry.2006 Mar;14(3):191-210.荟萃分析显示：与安慰剂组相比，奥氮平与利培酮均不能显著改善AD患者的NPI评分研究亚组N药物组均值（SD）N安慰剂组均值（SD）WMD（固定）95%CIWMD（固定）95%CI奥氮平奥氮平NPINPI总分总分HGEU155-14.25（24.40）45-10.40（27.50）-3.85-12.76,5.06 HGGU193-11.80（22.80）91-12.30（22.00）0.50-5.05,6.05HGIV513-16.10（15.90）129-13.70（20.30）
13、-2.40-6.16,1.36亚组总分（95%CI）861265-1.74-4.68,1.20异质性检验：2=0.98,df=2(p=0.62),I2=0总体效应检验：Z=1.16（p=0.2）利培酮利培酮NPINPI总分总分HGGU190-9.70（19.50）91-12.30（22.00）2.60-2.70，7.90亚组总分（95%CI）190912.60-2.70，7.90异质性检验：不适用总体效应检验：Z=0.96（p=0.3）偏向药物偏向安慰剂18精神精神类类药物可增加药物可增加AD患者的心脑血管事件风险患者的心脑血管事件风险心脑血管事件发生率（%）针对五项研究的汇总分析显示：奥氮平
14、治疗痴呆患者的心脑血管事件相对风险为3.1(95%CI 0.713.5)，其绝对风险增加0.9%。利培酮心脑血管事件的发生率与奥氮平相当Bullock R,et al.Curr Med Res Opin.2005 Jan;21(1):1-10.NA1/1592/2045/1774/52015/11781/118NANA1/90NA2/47800.511.522.53HGAOHGEUHGGUHGICHGIV总体奥氮平安慰剂19精神精神类类药物长期治疗药物长期治疗显著增加显著增加AD患者患者的的死亡死亡风险风险Ballard C,et al.Lancet Neurol.2009 Feb;8(2):
15、151-7.英国一项随机安慰剂平行对照研究，纳入165例接受抗精神药物治疗的AD患者，随机分为继续抗精神药物治疗组（n=83）和换用安慰剂组（n=82)结果显示：继续抗精神药物治疗组患者的12个月和随访期内的远期死亡率显著高于安慰剂组mITT人群累计生存率（%）ITT人群累计生存率（%）随机化后的时间（月）随机化后的时间（月）风险人数（死亡）继续治疗组安慰剂组安慰剂继续治疗安慰剂继续治疗20精神类精神类药物增加药物增加老年老年患者跌倒骨折的风险患者跌倒骨折的风险Ray WA,et al.N Engl J Med.1987 Feb 12;316(7):363-9.1.81.92.000.511.
16、522.5镇静抗焦虑药物三环抗抑郁药物抗精神病药物比值比（OR）病例对照研究，1021名髋骨骨折老年患者，5606名对照21主要内容主要内容l AD患者BPSD的流行病学和疾病负担l AD患者BPSD的管理面临挑战l AD患者BPSD的管理策略与展望22AD患者患者BPSD的的管理管理方案方案初始评估 诱因 行为 结局非药物治疗 音乐疗法 锻炼疗法 理疗 香薰疗法 看护者教育 光疗法美金刚美金刚ChEISSRI曲唑酮非典型抗精神药物 加巴喷丁*卡马西平*哌唑嗪*药物治疗*证据有限David Osser&Michael Fischer.Management of the behavioral a
17、nd psychological symptoms of dementia.NaRCAD December 28,2013.232010年年EFNS阿尔茨海默病的诊断与治疗指南指出：阿尔茨海默病的诊断与治疗指南指出：l 抗精神病药物仅用于其他治疗手段无效或不适宜的中度至抗精神病药物仅用于其他治疗手段无效或不适宜的中度至重度重度BPSD症状所导致的显著损害（证据等级症状所导致的显著损害（证据等级A）l 抗精神病药物存在重要和潜在的严重副作用，尤其可以增抗精神病药物存在重要和潜在的严重副作用，尤其可以增加卒中风险，增加死亡率及帕金森和认知障碍的发生加卒中风险，增加死亡率及帕金森和认知障碍的发生l
18、易倍申和易倍申和ChEI可为轻度可为轻度BPSD患者带来获益，有证据显示患者带来获益，有证据显示多奈哌齐对中重度多奈哌齐对中重度AD患者具有临床意义的激越症状无效患者具有临床意义的激越症状无效Hort J,et al.Eur J Neurol.2010 Oct;17(10):1236-48.2010年年EFNS阿尔茨海默病阿尔茨海默病的诊断与的诊断与治疗治疗指南推荐指南推荐EFNS：欧洲神经病学会联盟24易倍申易倍申-AD患者激越或焦虑症状控制一线选择患者激越或焦虑症状控制一线选择BPSD症状症状一线一线治疗治疗二线治疗二线治疗激越或焦虑*美金刚美金刚或西酞普兰美金刚美金刚和/或卡马西平攻击/
19、精神症状利培酮 美金刚美金刚，奥氮平或阿立哌唑抑郁SSRI，西酞普兰，舍曲林如无效，停用SSRI，换用米氮平或曲唑酮*由于胆碱脂酶抑制剂可使激越或焦虑症状持续存在，因此对于正在由于胆碱脂酶抑制剂可使激越或焦虑症状持续存在，因此对于正在接受胆碱脂酶治疗的患者，建议停用接受胆碱脂酶治疗的患者，建议停用Jeyapaul P,et al.Open Journal of Psychiatry,2014,4,5-8.25易倍申易倍申治疗治疗6个月显著个月显著改善中重度改善中重度AD患者的患者的BPSD9.00*17.78*23.66*0510152025情绪反应躯体行为神经症症状改善比值比上市后的监测性研
20、究，共入组297名中重度AD患者，MMSE平均为8.8分，NPI平均为27.7分，美金刚治疗6个月结果表明美金刚20mg/日显著改善AD患者的情绪躯体行为和神经症*p0.001Clerici F,et al.Neurol Sci.2012 Feb;33(1):23-31.26易倍申易倍申显著显著改善改善AD患者的患者的BPSDGauthier S,et al.Int J Geriatr Psychiatry.2008 May;23(5):537-45.汇总分析，共纳入6项为期24/28周的随机双盲安慰剂对照试验，共入选1826名中重度AD患者（MMSE20)结果表明美金刚20mg/日治疗12周
21、和24/28周时的NPI总分均显著高于安慰剂组-2-10123美金刚安慰剂P=0.001P=0.035P=0.008LS均值自基线改变（SE）基线12周24/48周终点（LOCF）改善恶化治疗周数（OC）27易倍申易倍申显著改善显著改善AD患者激越患者激越/攻击等精神攻击等精神行为症状行为症状纳入6项RCT的荟萃分析显示：与对照组相比，美金刚20mg/日可显著改善AD患者的激越/攻击易激惹和妄想等精神行为症状Gauthier S,et al.Int J Geriatr Psychiatry.2008 May;23(5):537-45.28易倍申易倍申可可有效预防有效预防BPSD的出现的出现纳入
22、6项RCT的荟萃分析显示：对于基线无症状的美金刚治疗患者，其研究期间未发生激越/攻击性易激惹/不稳定和夜间行为等精神行为症状的比例显著高于对照组，提示美金刚能有效预防BPSD的发生Gauthier S,et al.Int J Geriatr Psychiatry.2008 May;23(5):537-45.29易倍申易倍申显著改善中重度显著改善中重度AD患者的激越等症状患者的激越等症状Wilcock GK,et al.J Clin Psychiatry.2008 Mar;69(3):341-8.汇总研究，共纳入3项大型为期6个月的随机研究，共纳入495名中重度AD患者，激越/攻击妄想和幻觉评分
23、-1.5-1-0.500.511.5NPI亚组评分自基线改变（SE）12周24/28周改善恶化*p0.01*p0.001*安慰剂（N=287）美金刚（N=306）30l AD的行为障碍与认知损伤与兴奋性神经毒性作用引起的神经元可塑性损伤和退行性过程有关l 美金刚可改善AD患者的认知功能，激越/攻击和妄想，提示其可通过调节NMDA神经传递，有效治疗AD患者的BPSD易倍申易倍申改善改善BPSD的潜在作用机制：的潜在作用机制：调节调节NMDA神经传递神经传递Huang YJ,et al.Curr Neuropharmacol.2012 Sep;10(3):272-85.31易倍申易倍申改善改善BP
24、SD的潜在作用机制：的潜在作用机制：减少脑皮质减少脑皮质Tau蛋白磷酸化蛋白磷酸化Francis PT.Curr Mol Pharmacol.2009 Jan;2(1):77-82.Tau蛋白磷酸化磷酸化Tau蛋白标记面积*p0.05 vs WT小鼠#p0.05 vs AD11小鼠动物研究显示：美金刚可显著减少AD模型小鼠的Tau蛋白磷酸化面积，提示美金刚预防内嗅皮质的Tau蛋白磷酸化0100200300400*WTAD11AD11+美金刚32易倍申易倍申可可逆转逆转AD患者精神患者精神类药物使用的增类药物使用的增长趋势长趋势Vidal JS,et al.Neuroepidemiology.2
25、008;31(3):193-200.美金刚干预美金刚干预前（月）美金刚干预后（月）精神类药物的使用率精神类药物使用的拟合概率精神类药物使用的拟合概率（排除美金刚干预月份）精神类药物的使用率随访队列研究，为期2年，共纳入4600例美金刚治疗患者33与与AChEI相比，易倍申相比，易倍申显著扭转精神显著扭转精神类药物类药物的的使用增长趋势使用增长趋势Martinez C,et al.BMJ Open 2013;3:e002080.英国临床实践研究数据库的队列研究，纳入痴呆患者50349例和50349例配对对照美金刚使用前后抗精神药物的使用率斜率分别为0.69和-0.22，而AChEI使用前后抗精神
26、药物的使用率斜率分别为0.36和0.13AChEI治疗患者抗精神药物和抗抑郁药物的使用率美金刚治疗患者抗精神药物和抗抑郁药物的使用率AChEI治疗患者的药物月使用率（%）美金刚治疗患者的药物月使用率（%）AChEI首次记录前后（月）美金刚首次记录前后（月）抗精神药物抗抑郁药物抗抑郁药物抗精神药物首次使用AChEI的年斜率：使用AChEI的年斜率：斜率改变p值：首次使用美金刚的年斜率：使用美金刚的年斜率：斜率改变p值：34与与ChEI相比，易倍申相比，易倍申可显著可显著减少减少AD患者患者的的抗精神病药物的使用抗精神病药物的使用大样本回顾性队列研究，21716名AD患者，其中1929名患者使用美
27、金刚，19787名患者使用ChEILachaine J,et al.Can J Psychiatry.2013 Apr;58(4):195-200.使用前使用后抗精神药物使用患者增加比例（%）35AD患者患者BPSD管理的展望管理的展望Gauthier S,et al.Int Psychogeriatr.2010 May;22(3):346-72.早期识别高危人群早期识别高危人群*社交环境 人际状况 生物标记物 心理评估 发作年龄早期预防早期预防 非药物干预：心理人际和环境等 药物治疗：如AD治疗药物易倍申*BPSD高危人群：起病晚血清生物标记物异常人际沟通障碍社交环 境复杂性格偏激36总结总结l AD患者BPSD的发生率高，显著增加看护者的负担和医疗成本l AD患者BPSD的识别和处理颇具挑战，临床可选方案难以满足治疗的需求l AD患者BPSD的治疗以抗痴呆药物为基础，易倍申可作为AD患者激越等症状的一线用药l 易倍申可显著改善AD患者的BPSD症状，预防BPSD的发生，并且可以显著减少精神类药物的使用谢谢！
