1、宫颈上皮内瘤变管理指南宫颈上皮内瘤变管理指南最常见的妇最常见的妇科科恶恶性肿性肿瘤瘤全世界每年全世界每年新新发发病例病例数数约约50万万中中国国13万万/年年近年发病率近年发病率增增加加，有有年年轻轻化化趋趋势势平均发病年平均发病年龄龄：53.7岁岁44.8岁岁EpidemiologyGlobal cancer statistics,2012.癌前病变和早癌前病变和早期期浸浸润润癌癌无无任任何何症症状状40%40%的病人通的病人通过防过防癌癌普普查查发发现现治愈率治愈率达达90%90%以上以上Clinical manifastation癌前病变癌前病变正常宫颈正常宫颈早期浸润癌早期浸润癌晚期浸
2、润癌晚期浸润癌晚期浸润癌晚期浸润癌主主要要为三为三大大症症状状出血、排液出血、排液、疼疼痛痛生存率低、生存率低、生生活活质量质量差差EtiologyHPV 感染感染(Human papilloma Virus)性传播因素性传播因素 过早性生活 多性伴 性传播疾病 多产高危因素高危因素吸烟免疫抑制低收入水平HSV-II,CMV等病毒病毒感染感染HPV type危险性危险性型别型别引起疾病引起疾病高危型高危型HPV16,18,31,33,35,39,45，51,52,56,58 等等宫颈癌宫颈癌CIN II-III低危型低危型HPV6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81 等
3、等生殖道湿疣生殖道湿疣CIN I45nm-55nm环状双链环状双链DNA 病毒病毒CIN ICIN IICIN III浸润癌高危高危型型HPV持续感染持续感染是宫是宫颈颈癌癌的的主要主要病病因因Pathogenic process of cervical cancer正常宫正常宫颈颈上皮上皮Prize motivation:for his discovery of human papilloma viruses causing cervical cancerHarald zur Hausen正常上皮CINICIN IICIN III浸润癌癌前病变癌前病变早期浸润癌早期浸润癌晚期浸润癌晚期浸润癌
4、数数月月数数年年数十年数十年CINPathogenic process of cervical cancerScreening CytologyThinprep Cytologic Test (TCT)非典型鳞状上皮细胞非典型鳞状上皮细胞高度上皮内病变高度上皮内病变正常鳞状上皮细胞正常鳞状上皮细胞鳞状细胞癌鳞状细胞癌HPV testing 结果客观可结果客观可靠靠、可重可重复复性性强强高危型高危型HPV（）（）预测宫颈病变一个非常客观的指标。预测宫颈病变一个非常客观的指标。高危型高危型HPV（）（）3-5年内发生宫颈癌的风险几乎为零。年内发生宫颈癌的风险几乎为零。HPV testing for
5、 screeningScreening method for cervical cancer敏感性低（87%）特异度高（94%）TCTHPV特异度低（85%）敏感度高（95%）更精确的宫颈癌筛查手段 2012年美国癌症学会（ACS）、美国阴道镜与宫颈病理学会（ASCCP）、美国临床病理学会（ASCP）联合发布：30-65岁的女性，优先推荐每5年进行细胞学和高危型HPV联合检测。2014年美国FDA、加拿大卫生部、澳大利亚政府先后批准HPV检测 用于25岁以上女性的一线初筛（仅限cobasHPV检测）。目前国内专家共识：以人群为基础的筛查，HPV更适用于一线初筛 对有经济能力的个体，HPV和细胞
6、学的联合检测仍是最佳选择TCT+HPVTCT+HPV阴道阴道镜镜（Colposcopy）三阶梯三阶梯 筛查筛查初筛初筛助诊助诊确诊确诊组织组织病病理理（Pathology）Cervical Intraepithelial Neoplasia(CIN)CIN-ICIN-IICIN-III癌前癌前病病变变“病病理科理科医医生眼生眼下下的疾的疾病病”。CIN分类 2012年美国病理学会（CAP）和美国阴道镜和病理协会（ASCCP）建 议将子宫颈鳞状上皮内病变采用两级命名法，分为低级别和高级别 病变 低级别鳞状上皮病变（low-grade squamous intraepithelial lesion
7、(LSIL)）高级别鳞状上皮病变（high-grade squamous intraepithelial lesion(HSIL)）CIN分类 低级别病变包括CIN1 高级别病变包括CIN2、CIN3 由于CIN2的H&E诊断结果一致性较低,当形态学鉴别高级别或低级 别病变存在争议时,推荐采用生物标志物辅助鉴别诊断 p16INK4a阴性的CIN2相当于LSIL p16INK4a阳性的CIN2相当于HSIL2012年美国病理学家协会（CAP）和美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）联合发表共识(LAST项目)指南Cervical Intraepithelial Neoplasia(CIN)CIN
8、-ICIN-II（P16阴性阴性）CIN-III高度上皮内病变高度上皮内病变HSIL低度上皮内病变低度上皮内病变LSILCIN-II（P16阳性阳性）CIN两分类的意义 LSIL多为HPV一过性感染所致。在1-2年内，85-90%的感染可自然清除，进展为高级别鳞状上皮内瘤变病 变的几率相对低 HSIL多为HPV持续性感染所致。如不治疗，将有进展为浸润癌可能 类似于宫颈细胞学的LSIL或HSIL 便于病理医生及临床医生间的交流LSIL和和HSIL的管理指导的管理指导21根据下生殖道和肛门鳞状上根据下生殖道和肛门鳞状上皮皮内病内病变变诊断诊断系系统术语统术语（Lower Anogenital Sq
9、uamous Terminology，LAST）LSIL*低度鳞状上皮内病变低度鳞状上皮内病变（LSIL）*高度鳞状上皮内病变高度鳞状上皮内病变（HSIL）*与CIN1管理方式相同与CIN2,3管理方式相同*组织病理学检查结果CIN治疗治疗目的 减少子宫颈癌的发病率以及死亡率 子宫颈癌前病变可经有效的治疗被消除 CIN3每年进展为子宫颈浸润癌的几率为1-2%CIN3充分治疗后的妇女30年子宫颈浸润癌风险为0.7%McCredie MR,Sharples KJ,Paul C,et al.Natural history of cervical neoplasia and risk of invas
10、ive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3:a retrospective cohort study.Lancet Oncol 2009;9:425-34CIN处理的影响因素病理诊断之前细胞学的严重程度阴道镜检查是否满意 患者的年龄和生育情况病程长短的影响需要干预的人群 现在或未来有进展为浸润癌可能者 CIN3（必须干预）持续HPV感染，尤其是16、18亚型感染 老年妇女的CIN2（无妊风险）年轻妇女的持续CIN2或CIN2,3宫颈上皮内瘤变的管理指南（宫颈上皮内瘤变的管理指南（ASCCP2013）CIN-ICIN
11、-II（P16阴性阴性）CIN-III高度上皮内病变高度上皮内病变HSIL低度上皮内病变低度上皮内病变LSILCIN-II（P16阳性阳性）LSIL LSIL包括 既往三级分类法的CIN1、CIN2p16INK4a阴性者 LSIL特点 多为HPV一过性感染所致 60%病变可自然消退 30%病变持续存在 约10%2年内进展为CIN2，3CIN1隐藏CIN3+风险取决于其诊断前的细胞 学轻微异常轻微异常ASC-USLSILHPV16、HPV18阳性阳性HPV持续阳性持续阳性高危异常高危异常HSILASC-H HSIL的CIN1 5年CIN3+风险15%HPV阳性的ASC-US、LSIL的CIN1
12、5年CIN3+风险3.8%28“轻微异常轻微异常”女性未发现病变或活检确认为宫颈上皮内瘤女性未发现病变或活检确认为宫颈上皮内瘤变变1级级（CIN1）的管理的管理*“原细胞异常”包括ASCUS/LSIL且HPV16+/18+/HPV持续阳性如果妊或年龄在21-24岁的妇女，管理选择可能会有所差异+如果年龄30岁细胞学筛查，如果年龄30岁，联合检测可采用消融或切除的治疗方法。如果阴道镜不足，颈管搔刮术后CIN2+或以前接受过治疗的情况，首选诊断性切除术不进行治疗的随访不进行治疗的随访联合检测，12个月ASC或HPV（+）阴道镜非CINCIN2,3CIN1参照ASCCP指南管理如果持续至少2年随访或
13、治疗HPV（-）细胞学（-）根据合适的年龄+筛查，3年后细胞学阴性/细胞学联合HPV阴性常规筛查CIN1前轻微异常的治疗原则 阴道镜检查满意时无需治疗,临床随访 阴道镜检查不满意时应进一步明确宫颈管内有无高级别病变 治疗可采用消融或切除的治疗方法 如果阴道镜不足，颈管搔刮术后CIN2+或以前接受过治疗的情况，首选诊断性切除术CIN1 前“高危异常”的处理 “高危异常高危异常”HSIL 单次阴道镜检出CIN2+53-66 LEEP诊断CIN2+84-97%浸润癌2%HPV阴性，随访5年，CIN3+风险29%，7%进展为浸润癌 HPV阳性，随访5年，CIN3+风险50%，7%进展为浸润癌 ASC-
14、HCIN 2，3风险20-50%高危异常高危异常HSILASC-H细胞学为细胞学为ASC-H或或HSIL未发现病变或活检确认为宫颈上皮内瘤未发现病变或活检确认为宫颈上皮内瘤变变1级级（CIN1）的）的管管理理联合检测联合检测*12个月和个月和24个月个月*条件是阴道镜充分且颈管取样为阴性特殊人群除外（包括妊或年龄在21-24岁的妇女）+如果年龄30岁细胞学筛查，如果年龄30岁，联合检测诊断性切除术诊断性切除术回顾细胞学、组织病理回顾细胞学、组织病理 学及阴道镜所见学及阴道镜所见参照修订后的ASCCP 指南管理或或阴道镜两次检查均为HPV（-）细胞学阴性根据合适年龄+重复 检测3年HPV（+）或
15、除HSIL外的细胞学异常任何一次为HSILCIN1 前“高危异常”的处理 诊断性锥切术适应证 阴道镜检查不充分 子宫颈管取样提示:CIN2、CIN3、CIN2,3或无法评级的CIN 既往有治疗史的患者 2124岁妇女以及妊妇女除外特殊人群CIN1的处理 孕妇孕妇 主要目的是除外浸润癌 妊期CINI不需治疗，可以随访。2124岁年轻女性 子宫颈癌风险低，年发生率1.4100000 感染常见 病灶常自然消退 对于细胞学异常的管理应相对保守，轻微的细胞学异常以观察随访为主34年龄年龄21-24岁，无病变或活检确认为宫颈上皮内瘤岁，无病变或活检确认为宫颈上皮内瘤变变1级（级（CIN1）的管理）的管理*
16、ASCUS或或LISL后的后的CIN1ASC-H或或HSIL后后的的CIN1重复细胞学 间隔12个月ASC-H或HSILASC-H或HSIL重复细胞学间隔12个月ASC阴道镜阴性常规筛查阴道镜不充分且/或ECCCIN1诊断性切除术*阴道镜充分且ECC阴性常规筛查联合细胞学和阴道镜观察持续2年，每间隔6个月联合观察1次参照ASCCP指 南中年轻女性CIN2,3的管理CIN2+一年中，观察到任何 一次高度阴道镜病变*不包括妊期女性连续两次细胞学和 阴道镜均为阴性HSIL宫颈活检连续24个月没有CIN2+诊断性切除术*参照ASCCP诊断管理指南HSIL HSIL包括 既往三级分类法的CIN3、CIN
17、2p16INK4a阳性者 两类分级法的CIN2/3 HSIL特点 多为HPV高危亚型持续感染所致 为子宫颈癌前病变 约20%10年内进展为子宫颈浸润癌HSIL的治疗原则 CIN2是治疗阈值，可行P16分流 CIN3必须治疗,可忽略年龄或对未来生育的影响 特殊人群,特殊对待（2124岁孕妇）普通人群HSIL的初始治疗 阴道镜检查满意 子宫颈锥切术 或破坏性治疗 阴道镜检查不满意 诊断性子宫颈锥切术 子宫全切术不作为CIN的首选治疗风险超过受益活检确认为宫颈上皮内瘤活检确认为宫颈上皮内瘤变变2级级和和3级级（CIN2,3）的管的管理理*诊断性切除术或转化区消融术*诊断性切除术阴道镜充分阴道镜充分阴
18、道镜不充分，阴道镜不充分，CIN2,3复发，复发，或颈管取样为或颈管取样为CIN2,3联合检测12个月和24个月连续两次联合检 测均为阴性重复联合检测3年内常规筛查任何检测异常阴道镜结合颈管取样*如果妊或年龄在21-24岁的女性，管理选择可能会有所差异如果通过切缘清晰的诊断性切除术或术后ECC指定为CIN2,3，首选细胞学和4-6个月的ECC管理；也可接受重复的诊断性切除术，如果重复诊断性切除术不可行，可接受子宫切除术38特殊人群HSIL的处理 孕妇 无浸润癌证据可进一步细胞学+阴道镜观察 复查间隔不短于12周 产后复查不早于6周 2124岁年轻岁年轻女女性性 CIN2,3：治疗或6月及12月
19、细胞学+阴道镜观察 CIN2：最好观察，治疗可接受 治疗指证 病理特指CIN3CIN 2,3或CIN2持续2年及以上40年轻女性活检确认为宫颈上皮内瘤年轻女性活检确认为宫颈上皮内瘤变变2级和级和3级（级（CIN2,3）的管理）的管理年轻女性的年轻女性的CIN2,3联合阴道镜和细胞学观察持续1年，每间隔6个月联合观察1次诊断性切除术 或转化区消融术如果阴道镜充分，可接受治疗或随访观察。当指定为CIN2时，首选随访观察。当指定为CIN3或阴道镜不充分时，首选治疗。连续两次细胞学阴性且阴道镜正常联合检测1年内阴道镜所见病变进展，高度异常的细胞学或阴道镜所见病变持续1年联合检测均为阴性联合检测3年内任
20、何一项异常推荐重复阴道镜/活检CIN3或CIN2,3持续24个月推荐治疗CIN的治疗方法 破坏性治疗：冷冻、激光、电凝等。切除性手术：LEEP、冷刀锥切、激光锥切等。具体治疗方法的选择应根据CIN分级、年龄、生育要求、随诊条 件和医疗资源以及治疗者的经验等决定。应为每一患者制定个性化治疗方案锥切术的注意事项 切除组织应尽可能完整 术中应彻底止血 术后标本的标记 术后病理结果应注意 与术前病理是否符合，有无病理升级？切缘状态（未累及、累及以及切缘状况不明）切缘状态（未累及、累及以及切缘状况不明）子宫颈管有无病变 切除组织的多少影响妊的相关病率 重视术后随访切缘病理评价的重要性 可预测术后病变持续
21、存在/复发 切缘阳性术后病变持续存在率为18%切缘阴性术后病变持续存在率为3%可指导术后的处理 可指导随访CIN治疗疗效 各种治疗方法的效果无明显差异，总有效率为9095%任何治疗方法均有可能对未来妊产生不利影响 治疗后均有病变持续存在、复发、进展为宫颈浸润癌的风险，病 灶持续存在或复发多数发生在治疗后的2年内 治疗后20年内宫颈浸润癌的发生率高于普通人群，应长期随访 美国CIN妇女治疗后20年内浸润性宫颈癌的发生率56/100000治疗后的随访方案单纯细胞学 术后病理切缘阴性者间 隔 6月细胞学检查 术后病理切缘受累或切缘状况不明者间隔6月细胞学+阴道镜检查+颈管评估 细胞学结果ASCUS
22、阴道镜检查+颈管标本取材(宫颈管粘膜搔刮术（ECC）/宫颈管毛刷细胞学)连续2次细胞学检查阴性，回归每12月的常规筛查，至少持续20年治疗后的随访方案细胞学+HPV检测 随访时，HPV检测较子宫颈细胞学检查更敏感，但特异性差 术后病理切缘阴性者 术后12月、24月行子宫颈细胞学+HPV 2次双阴性结果，3年复查细胞学细胞学+HPV 再次阴性，可常规筛查，持续至少20年 术后病理切缘受累或切缘状况不明者 术后46月，子宫颈细胞学+阴道镜检查+颈管评估治疗后病变持续存在/复发的治疗 随访过程中发现有CIN 2/CIN3/CIN 2,3病变持续存在或复发 重复性切除术 不能进行重复性切除者可考虑行全
23、子宫切除术正常上皮CIN ICIN IICIN III浸润癌高危型高危型HPV持续感染持续感染数数月月数数年年数十年数十年CINPathogenic process of cervical cancerPrevention使用乳胶安全套使用乳胶安全套避免多性伴避免多性伴提高自身免疫力提高自身免疫力接种接种HPV疫苗疫苗规范进行宫颈癌筛查规范进行宫颈癌筛查HPV 16/1840/20大肠杆菌铝佐剂500gI期和II期临床 试验已经完成HPV vaccine:WHO position paper 2014.推荐各国将推荐各国将HPV疫苗接种纳入计划免疫系统疫苗接种纳入计划免疫系统 以以预防宫颈癌及
24、其预防宫颈癌及其他他HPV相关疾病相关疾病推荐青少年女孩性生活开始前接推荐青少年女孩性生活开始前接种种HPV疫苗疫苗 可将接种范围扩大至青少年女性和年轻妇女可将接种范围扩大至青少年女性和年轻妇女Human papilloma virus vaccine:WHO position paper.October 2014.Weekly Epidemiological Record 2014,89(43):465-492SummaryCIN的两分类的两分类：LSIL和和HSIL不同人群不同人群的的CIN处处理理原原则则CIN治疗后的随访方案Case3 0 岁岁 要求孕要求孕前前 检查检查TCT未未见见
25、异常，异常，HPV16（+）阴道镜：高度上皮内病变阴道镜：高度上皮内病变 病理病理：CIN III宫颈锥切术宫颈锥切术治治疗疗References 2012 Updated Consensus Guidelines for the Management of Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors.Journal of Lower Genital Tract Disease,2013,S1-S27 宫颈癌及癌宫颈癌及癌前前病病变规变规范范化化诊诊疗指疗指南南（试（试行行）。中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会，2013年版年版.癌前病变要癌前病变要警警惕惕，早诊早治早早诊早治早预预防防。观察满意很观察满意很重重要要，年龄生育要年龄生育要考考虑虑。细胞病毒联细胞病毒联合合筛筛，定期随访要定期随访要牢牢记记。
