1、化学结构化学结构取代基团取代基团构型构型结构活性相关性研究结构活性相关性研究QSAR烃类烃类在烷烃中，甲烷和乙烷是惰性气体在烷烃中，甲烷和乙烷是惰性气体丙烷至庚烷，碳原子数量增加，其麻醉作用增强丙烷至庚烷，碳原子数量增加，其麻醉作用增强庚烷之后，碳原子数量增加，其麻醉作用减弱庚烷之后，碳原子数量增加，其麻醉作用减弱丁醇、戊醇的毒性大于乙醇、丙醇丁醇、戊醇的毒性大于乙醇、丙醇甲醇在体内可转化为甲醛和甲酸，故其毒性反而比乙醇大甲醇在体内可转化为甲醛和甲酸，故其毒性反而比乙醇大同系物的碳原子数量同系物的碳原子数量非烃类化合物中引入烃基非烃类化合物中引入烃基分子不饱和度分子不饱和度分子中不饱和键增多可
2、使化学物活性增大，毒性增强。分子中不饱和键增多可使化学物活性增大，毒性增强。乙炔毒性大于乙烯，乙烯毒性大于乙烷乙炔毒性大于乙烯，乙烯毒性大于乙烷芳香烃毒性大于脂肪烃芳香烃毒性大于脂肪烃丙烯醛对眼结膜的刺激作用大于丙醛丙烯醛对眼结膜的刺激作用大于丙醛丁烯醛毒性大于丁醛。丁烯醛毒性大于丁醛。卤素基团卤素基团卤族元素有强烈的吸电子效应，卤族元素有强烈的吸电子效应，在化学物分子结构中增加卤素，在化学物分子结构中增加卤素，可使分子极性增加，可使分子极性增加，更易与酶系统结合，更易与酶系统结合，从而毒性增强。从而毒性增强。如对肝脏的毒性如对肝脏的毒性CCl4CHCl3CH2Cl2CH3ClCH4羟羟 基基
3、脂肪族化合物引入羟基后，麻醉作用增强，毒性增高。脂肪族化合物引入羟基后，麻醉作用增强，毒性增高。芳香族化合物引入羟基后，毒性增高。芳香族化合物引入羟基后，毒性增高。多羟基的芳香族化合物毒性更高。多羟基的芳香族化合物毒性更高。如苯引入羟基后成为苯酚，后者具弱酸性，如苯引入羟基后成为苯酚，后者具弱酸性，易与蛋白质中的碱性基团结合，与酶蛋白有较强的亲和力。易与蛋白质中的碱性基团结合，与酶蛋白有较强的亲和力。毒性增大。毒性增大。酸基酸基酯基酯基羧基和磺酸基引入分子中时，羧基和磺酸基引入分子中时，水溶性和电离度增高，脂溶性降低，水溶性和电离度增高，脂溶性降低，难以吸收和转运，毒性降低。难以吸收和转运，毒
4、性降低。如苯甲酸毒性较苯低，如苯甲酸毒性较苯低，人工合成染料中引入磺酸基也可降低其毒性。人工合成染料中引入磺酸基也可降低其毒性。酸基经酯化后，酸基经酯化后，电离度降低、电离度降低、脂溶性增高，脂溶性增高，使吸收率增加，使吸收率增加，毒性增大。毒性增大。胺基和硝基胺基和硝基胺具碱性，易与核酸、蛋白质的酸性基团起反应，胺具碱性，易与核酸、蛋白质的酸性基团起反应，易与酶发生作用。易与酶发生作用。伯胺伯胺RNH2仲胺仲胺RNHR叔胺叔胺RNRR芳香族化合物的芳香族化合物的H原子被硝基取代后，毒性发生改变。原子被硝基取代后，毒性发生改变。如苯环上引入硝基后，即成为高铁血红蛋白的形成剂。如苯环上引入硝基后
5、，即成为高铁血红蛋白的形成剂。醛和酮醛和酮这两类化学物质性质活泼，易与体内多种成分发生反应。这两类化学物质性质活泼，易与体内多种成分发生反应。醛的生物学效应一般高于酮类，醛的生物学效应一般高于酮类，但其毒性随但其毒性随C原子的增加而递减。原子的增加而递减。同分异构体同分异构体旋光异构体旋光异构体构型构型同分异构体同分异构体一般：对位一般：对位邻位邻位间位间位如二甲苯、硝基酚、氯酚等如二甲苯、硝基酚、氯酚等但也有例外：如邻硝基苯醛但也有例外：如邻硝基苯醛对硝基苯醛对硝基苯醛旋光异构体旋光异构体由于受体或酶一般只能与一种旋光异构体结合而产由于受体或酶一般只能与一种旋光异构体结合而产生生物效应。故同
6、一化学物的不同旋光异构体的毒生生物效应。故同一化学物的不同旋光异构体的毒性不同。性不同。一般一般L-异构体易与酶、受体结合，具生物活性；而异构体易与酶、受体结合，具生物活性；而D-异构体则反之。异构体则反之。如如L-吗啡对机体有作用，而吗啡对机体有作用，而D-吗啡对机体无作用。吗啡对机体无作用。但也有例外，如但也有例外，如D-尼古丁毒性尼古丁毒性L-尼古丁尼古丁结构活性相关性模型结构活性相关性模型QSAR脂脂/水分配系数水分配系数电离度电离度挥发度和蒸气压挥发度和蒸气压分散度分散度纯度纯度地质条件地质条件气象条件气象条件对吸收的影响差异对吸收的影响差异对分布的影响差异对分布的影响差异对代谢转化
7、的影响差异对代谢转化的影响差异对排泄的影响差异对排泄的影响差异性激素性激素甲状腺素甲状腺素肾上腺素肾上腺素胰岛素胰岛素新生动物新生动物老年动物老年动物组织器官和酶系的发育不全组织器官和酶系的发育不全CNS膜通透性膜通透性混合功能氧化酶体系混合功能氧化酶体系体液体液pH肠道内微生物菌群肠道内微生物菌群et al血浆白蛋白含量血浆白蛋白含量酶活力下降：葡萄糖酶活力下降：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、磷酸脱氢酶、线粒体细胞色素还原酶、线粒体细胞色素还原酶、红细胞的红细胞的Na+、K+-ATP酶。酶。肠道的蠕动状况肠道的蠕动状况37.024.9167.8狄氏剂狄氏剂194.5437.84000.0DDT36
8、97.0925.5134.4马拉硫磷马拉硫磷成年大鼠成年大鼠断奶前大鼠断奶前大鼠新生大鼠新生大鼠农药农药大鼠年龄对大鼠年龄对3种农药急性毒性种农药急性毒性LD50的影响（的影响（mg/Kg）CNS兴奋剂兴奋剂CNS抑制剂抑制剂DDT狄氏剂狄氏剂马拉硫磷马拉硫磷不不敏敏感感敏敏感感八甲磷八甲磷代谢活化代谢活化成年大鼠敏感成年大鼠敏感对硫磷对硫磷代谢灭活代谢灭活幼年大鼠敏感幼年大鼠敏感凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的联合毒性作用。相加作用协同作用拮抗作用联合作用独立作用（一）联合作用的类型（一）联合作用的类型相加作用M=M1+M2丙烯腈丙烯腈乙腈
9、乙腈大部分刺激性气体的刺激作用大部分刺激性气体的刺激作用具麻醉作用的化合物具麻醉作用的化合物有机磷农药对胆碱酯酶的抑制有机磷农药对胆碱酯酶的抑制协同作用MM1+M2马拉硫磷马拉硫磷苯硫磷苯硫磷CONOx甲醇甲醇CCl4O3H2SO4增增效效作作用用MM1+M2M1=M1-0M2M2-0异丙醇异丙醇CCl4拮抗作用M1K=1K1.750.57-1.752.700.4-2.70.40Smyth法法协同作用协同作用相加作用相加作用拮抗作用拮抗作用联合作用系数（联合作用系数（K）与联合作用类型）与联合作用类型分别测定分别测定A、B化合物的化合物的LD50及及95%可信限可信限按等效比混合测定混合物实测按等效比混合测定混合物实测LD50求混合物求混合物LD50中中A、B化合物的实际剂量化合物的实际剂量绘图绘图两种化合物两种化合物B上限上限下限下限LD50LD50AIIIIII协同协同相加相加拮抗拮抗IIIIII以特定浓度的化合物混合物以特定浓度的化合物混合物进行实验加以验证进行实验加以验证GB 15193.3-2003 急性毒性试验急性毒性试验 GB 15193.3-1994
