1、 第八章第八章 主要组织相容性复合体及其主要组织相容性复合体及其 编码分子编码分子 第一节第一节 MHC结构及其多基因特性结构及其多基因特性定义：定义：MHC：编码主要组织相容性抗原的一组紧密连编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群。分为锁的基因群。分为I类、类、II类、类、III类基因。近年来倾向类基因。近年来倾向以两种类型加以概括：一是经典的以两种类型加以概括：一是经典的MHC I类类II类基因；类基因；二是免疫相关基因。二是免疫相关基因。一、经典的一、经典的MHC I类和类和II类基因类基因（图（图8-1）HLA基因复合体位于第基因复合体位于第6号染色体短臂号染色体短臂6P21.3
2、1，全长全长3600kb，共有共有224个基因座位，其中个基因座位，其中128个为功个为功能性基因（有产物表达），能性基因（有产物表达），96个为假基因。个为假基因。1 1、经典的、经典的HLA-I类基因：类基因：包括包括B、C、A三个座位，三个座位，其产物为其产物为HLA-I类分子。类分子。I类基因仅编码类基因仅编码I类分子的重类分子的重链，轻链为链，轻链为22微球蛋白（微球蛋白（2M2M），），编码基因位于第编码基因位于第1515号染色体。号染色体。2、经典的经典的HLA-II类基因：类基因：由由DP、DQ、DR三个亚区三个亚区组成。每一亚区又包括两个或两个以上的功能基因组成。每一亚区又包
3、括两个或两个以上的功能基因座位，它们编码分子量相近的座位，它们编码分子量相近的链和链和链，形成链，形成DR-DRDR-DR、DP-DPDP-DP、DQ-DQDQ-DQ。其中其中DRDR亚区有亚区有5 5个功能性基因，个功能性基因，1 1个为个为DRADRA（编码编码DRDR），），4 4个为个为DRBDRB（编码编码DRDR），即），即DRB1DRB1、DRB3-DRB5DRB3-DRB5，它们与它们与DRADRA构构成不同的单元型，其产物显示不同的成不同的单元型，其产物显示不同的DRDR抗原特异性，抗原特异性，包括包括DR1DR1（DR8DR8）、）、DR51DR51、DR52DR52和和D
4、R53DR53。二、二、I类和类和II类基因的表达产物类基因的表达产物-HLA分子分子 图图6-2 MHC-I类和类和II类分子及其编码基因结构类分子及其编码基因结构。表表6-1 HLA-I类和类和HLA-II类抗原的结构、组织类抗原的结构、组织分布和功能特征。分布和功能特征。三、免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因（图（图6-3）（一）血清补体成分编码基因（一）血清补体成分编码基因 属属III类基因，表达产物为类基因，表达产物为C4B、C4A、Bf和和C2。（二）抗原加工提呈相关基因二）抗原加工提呈相关基因1 1、蛋白酶体蛋白酶体亚单位亚单位基因（基因（LMPLMP）：）：产物为蛋白酶产物为
5、蛋白酶体，参与对内源性抗原的酶解。体，参与对内源性抗原的酶解。2 2、抗原加工相关转运物基因（抗原加工相关转运物基因（TAPTAP）：）：由由TAP1TAP1和和TAP2TAP2两个座位基因编码，参与对内源性抗原肽的转两个座位基因编码，参与对内源性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶进入内质网腔，并与运，使其从胞质溶胶进入内质网腔，并与MHC-IMHC-I类类分子结合。分子结合。3、HLA-DM基因：基因：包括包括DMA和和DMB座位，产物参座位，产物参与与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中抗对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中抗原片段进入原片段进入MHC-II类分子的抗原结合槽。类分子的抗原
6、结合槽。4、HLA-DO基因：基因：包括包括DOA和和DOB两个座位，编两个座位，编码码DO分子的分子的链和链和链。链。DODO分子是分子是DMDM功能的负向调功能的负向调节蛋白。节蛋白。5、TAP相关蛋白基因：相关蛋白基因：其产物称其产物称tapasin，即，即TAP相关蛋白，对相关蛋白，对I类分子在内质网中的装配起关键作用，类分子在内质网中的装配起关键作用，参与内源性抗原的加工和提呈。参与内源性抗原的加工和提呈。（三）非经典三）非经典I类基因类基因 非经典非经典I类基因又称类基因又称HLA I b，即，即b型型I类基因，类基因，包括包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等。经典等。经典I类
7、基因则称类基因则称为为 a型型I类基因，简称类基因，简称HLAIa。HLAIb中研究比较多中研究比较多的的是是HLA-E和和HLA-G。1、HLA-E：基产物向基产物向NK细胞的凝集素型抑制性受细胞的凝集素型抑制性受体体CD94/NKG2提呈自身抗原肽（提呈自身抗原肽（HLA I a分子和分子和HLA-G分子先导序列），抑制分子先导序列），抑制NK等杀伤细胞的活等杀伤细胞的活性，因而性，因而HLA-E属于具有抗原提呈能力的免疫功能属于具有抗原提呈能力的免疫功能相关基因产物。相关基因产物。2、HLA-G：其产物作为一种配体分子，可与其产物作为一种配体分子，可与NK细细胞等杀伤细胞抑制性受体结合，
8、发挥抑制活性。胞等杀伤细胞抑制性受体结合，发挥抑制活性。（四）炎症相关基因（四）炎症相关基因1、肿瘤坏死因子基因家族：肿瘤坏死因子基因家族：包括包括TNF（TNF）、）、LTALTA（TNFTNF）和）和LTBLTB三个座位。其产物参与炎症、抗三个座位。其产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。病毒和抗肿瘤免疫应答。2、转录调节基因或类转录因子基因家族：转录调节基因或类转录因子基因家族：包括类包括类I-kB（IkBL）基因，可参与调节基因，可参与调节DNA结合蛋白结合蛋白NF-kB的活性。还有的活性。还有B144基因、锌指基因基因、锌指基因ZNF173和和ZNF178（锌指基因锌指基因ZNF17
9、3定位于定位于I类基因区）。类基因区）。3、MHC-I类相关基因（类相关基因（MIC）家族：家族：包括包括MICA和和MICB基因等，主要表达于小肠粘膜，与热休克蛋基因等，主要表达于小肠粘膜，与热休克蛋白的作用密切相关。白的作用密切相关。4、热休克蛋白基因家族：热休克蛋白基因家族：如如HSP70基因，其产物基因，其产物参与炎症和应激反应。并作为分子伴侣在内源性参与炎症和应激反应。并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作用。抗原的加工提呈中发挥作用。第二节第二节 MHC的多态性的多态性一、多态性的基本概念一、多态性的基本概念 多态性：多态性：指一个基因座位上存在多个等位基因。指一个基因座位上
10、存在多个等位基因。（表（表6-2）二、连锁不平衡和单元型二、连锁不平衡和单元型1、连锁不平衡：连锁不平衡：HLA各基因并非完全随机地组成各基因并非完全随机地组成单体型，某些基因比其他基因能更多或更少地连锁单体型，某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。在一起，从而出现连锁不平衡。例如：例如：HLA-DRB1*0901和和DQB1*0701在北方在北方汉族人中的频率分别是汉族人中的频率分别是15.6和和21.9。按随机分。按随机分配的规律，这两个等基因同时出现在一条染色体的配的规律，这两个等基因同时出现在一条染色体的几率是两个频率的乘积（几率是两个频率的乘积（0.156X
11、0.219=0.034），），即即3.4，然而实际上两者同时出现的频率是，然而实际上两者同时出现的频率是11.3，为理论值的为理论值的3.3倍。倍。2、单元型：单元型：HLA基因在同一条染色体上的组合。基因在同一条染色体上的组合。在遗传过程中，在遗传过程中，HLA单元型作为一个完整的遗传单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给下代。这一遗传特点在器官移植供单位由亲代传给下代。这一遗传特点在器官移植供者的选择以及法医的亲子鉴定中得到应用者的选择以及法医的亲子鉴定中得到应用。三、三、HLA多态性的产生及意义多态性的产生及意义1、HLA基因结构的变异为进化中的选择提供了基基因结构的变异为进化中的选择提
12、供了基础。涉及基因突变、基因重组和基因转换等多种机础。涉及基因突变、基因重组和基因转换等多种机制。制。2、MHC多态性从基因的储备上，造就了对抗原多态性从基因的储备上，造就了对抗原（病原体）入侵的反应性和易感性不同的个体。（病原体）入侵的反应性和易感性不同的个体。第三节第三节 MHC分子和抗原肽的相互分子和抗原肽的相互 作用作用 MHC-I类、类、II类分子接纳抗原肽的结构，皆为远类分子接纳抗原肽的结构，皆为远膜端的抗原结合槽膜端的抗原结合槽（图（图6-4）、（图）、（图6-5）。一、抗原肽和一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础 抗原肽往往带有两个或两个以上和抗原肽往
13、往带有两个或两个以上和MHC分子槽分子槽相结合的特定部位，称为锚定位，该位置的氨基酸相结合的特定部位，称为锚定位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基。而且，能够和同一类残基称为锚定残基。而且，能够和同一类MHC分子分子结合的抗原肽，其锚定位和锚定残基往往相同或相结合的抗原肽，其锚定位和锚定残基往往相同或相似似（表（表6-3）。二、抗原肽和二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点分子相互作用的特点 以肽：以肽：MHC分子复合物形式供分子复合物形式供TCR识别。识别。第四节第四节 MHC的生物学功能的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答1、T细胞以其细胞以
14、其TCR实现对抗原肽和实现对抗原肽和MHC分子的双分子的双重识别。重识别。（图（图8-7）、（图（图8-9）2、被、被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是抗原，甚至是MHC分子本身。分子本身。3、MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。是疾病易感性个体差异的主要决定者。4、MHC参与构成种群基因结构的异质性。参与构成种群基因结构的异质性。二、作为调节分子参与固有免疫应答二、作为调节分子参与固有免疫应答 MHC中的免疫功能相关基因参与对非特异性免中的免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。疫应答的调控。第五节第五节 HLA与临床医学与临床医学一
15、、一、HLA与器官移植。与器官移植。二、二、HLA分子的异常表达和临床疾病。分子的异常表达和临床疾病。三、三、HLA与疾病的关联。与疾病的关联。（表（表6-4）四、四、HLA与亲子鉴定和法医学。与亲子鉴定和法医学。谢谢！谢谢！表表8-1 HLA I类和类和II类抗原的结构、组织分布和功能特点类抗原的结构、组织分布和功能特点HLA抗原抗原 分子结构分子结构 肽结合肽结合 表达特点表达特点 组织分布组织分布 功能功能 类别类别 结构域结构域 I类类 链链45kDa 1+2 共显性共显性 所有有核所有有核 识别和提呈内源性识别和提呈内源性（A,B,C）(2m12kDa)细胞表面细胞表面 抗原肽，与辅
16、助受抗原肽，与辅助受 体体CD8结合，对结合，对CTL 的识别起限制作用的识别起限制作用 II类类 链链35kDa 1+1 共显性共显性 APC，活化活化 识别和提呈外源性识别和提呈外源性(DR,DQ,DP)链链28kDa 的的T细胞细胞 抗原肽，与辅助受抗原肽，与辅助受 体体CD4结合，对结合，对CTL 的识别起限制作用的识别起限制作用表表8-2 呈现多态性的呈现多态性的HLA基因座位及已获正式命名的等位基因数基因座位及已获正式命名的等位基因数 经典经典I类基因类基因 经典经典II类基因类基因 A B C DRA DRB1 DRB3 DQA1 DQB1 DPA1 DPB1免疫功能相关基因免疫功能相关基因基因数基因数 250 490 119 3 315 38 22 53 20 99E G MICA TAP基因数基因数 6 15 54 10 62 1556其他其他 合计合计
