1、胰岛素类似物在慢性肾功能不全患者中的应用（优选）胰岛素类似物在慢性肾功能不全患者中的应用l在中国，发病率逐年上升在中国，发病率逐年上升l亚洲高发。发达国家第三大非传染病亚洲高发。发达国家第三大非传染病1980年年14省市省市30万万我国标准我国标准 0.671994年年19省市省市21万万（2564岁）岁）WHO1985DM：2.51IGT：3.21996年年11省市省市4万万（20-75岁）岁）WHO1985DM：3.21IGT：4.76分层分层抽样抽样2007-2008 14省市省市4.7万万（20岁以上）岁以上）WHO1999DM：9.7IGT：15.5分层分层抽样抽样中国糖尿病的流行病
2、学中国糖尿病的流行病学IDF数据数据：l 2011年，全年，全世界糖尿病人世界糖尿病人口口3.66亿亿。l 2030年将达年将达到到5.52亿亿全球糖尿病的流行病学全球糖尿病的流行病学l糖尿病肾病是导致肾功能衰竭的常见原因糖尿病肾病是导致肾功能衰竭的常见原因l在亚太地区的患病率较高。在亚太地区的患病率较高。l2001年国内住院患者回顾分析显示年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿型糖尿病并发肾病的患病率为病并发肾病的患病率为34.7%l诊断诊断5期肾损害，期肾损害，UAER糖糖 尿尿 病病 肾肾 病病l当存在以下情况时应考虑非糖尿病肾病当存在以下情况时应考虑非糖尿病肾病糖尿病病程较短；糖尿病病程较
3、短；不伴视网膜病变不伴视网膜病变单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿者单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿者在短期内肾功能迅速恶化者在短期内肾功能迅速恶化者显著肾小管功能减退者显著肾小管功能减退者合并明显的异常管型合并明显的异常管型糖尿病肾病的鉴别糖尿病肾病的鉴别n慢性肾病患者与非肾病个体相比慢性肾病患者与非肾病个体相比l胰岛素的降解和清除发生变化胰岛素的降解和清除发生变化l胰岛素敏感性发生变化胰岛素敏感性发生变化l胰岛素的代谢效应降低胰岛素的代谢效应降低l透析后胰岛素敏感性的改变透析后胰岛素敏感性的改变l短效和长效胰岛素的选择问题短效和长效胰岛素的选择问题l胰岛素类似物的使用问题胰岛素类似物的使用问题糖尿病
4、肾病患者胰岛素的使用糖尿病肾病患者胰岛素的使用moderate()severe()糖尿病肾病是导致肾功能衰竭的常见原因对象12例1型糖尿病肾病个体研究方法双盲、自身交叉研究2001年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿病并发肾病的患病率为34.糖尿病肾病患者胰岛素的使用单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿者5g/24h,血Cr 1.19省市21万（2564岁）糖尿病肾病是导致肾功能衰竭的常见原因A Randomized Trial of Two WeightBased Doses of Insulin Glargine and Glulisine in Hospitalized Subjects With
5、 Type 2 Diabetes and Renal Insufficiency糖尿病肾病患者胰岛素的使用1%的胰岛素以原型从尿中排出。25 U/kg甘精胰岛素glulisine的疗效发达国家第三大非传染病Dia Care 2001;24:886-8902 U/kg regular insulin()and insulin lispro()in type 1 diabetic patients with overt diabetic nephropathy.2 U/kg regular insulin()and insulin lispro()in type 1 diabetic patien
6、ts with overt diabetic nephropathy.技术正常葡萄糖钳夹技术Br J Clin Phamacol 2005 Nov;60(5):469-76.胰岛素的组织降解胰岛素的组织降解l其他组织：其他胰岛素敏感，其他组织：其他胰岛素敏感，如：骨骼肌细胞、脂肪细胞、如：骨骼肌细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、胃肠成纤维细胞、淋巴细胞、胃肠道细胞等，其中道细胞等，其中骨骼肌骨骼肌细胞作细胞作用最强。用最强。l细胞外液和细胞膜：已被证实细胞外液和细胞膜：已被证实l肝脏肝脏：内源：内源INS 50%被首过效应降解。外源被首过效应降解。外源INS和和C肽肽无首过效应。无首过效应
7、。l肾脏肾脏：外源性：外源性INS和首过效应后的内源性和首过效应后的内源性INS，至少，至少50%在肾脏被清除。另外，在肾脏被清除。另外，50%胰岛素原和胰岛素原和70%的的C肽也在肾脏被清除。肽也在肾脏被清除。1%的胰岛素以原型从尿中排出。的胰岛素以原型从尿中排出。Endocr Rev.1998 Oct;19(5):608-24胰岛素的组织降解胰岛素的组织降解l降解途径降解途径：受体介导途：受体介导途径为主，与受体结合后径为主，与受体结合后进入胞内，降解即开始，进入胞内，降解即开始，多种细胞器参与，如内多种细胞器参与，如内涵体、溶酶体等涵体、溶酶体等l胰岛素降解酶胰岛素降解酶(IDE)：是：
8、是主要机制之一主要机制之一l降解产物降解产物：A链和二硫链和二硫键保持完整，键保持完整，B链被剪链被剪切。切。部分降解产物有免部分降解产物有免疫活性疫活性作用类别作用类别制制 剂剂皮下注射持续时间（皮下注射持续时间（h）起效起效高峰高峰持续持续超短效类似物超短效类似物胰岛素类似物胰岛素类似物 1.研究方法双盲、自身交叉研究4）后形成细小的胰岛素微沉淀，持续稳定地释放胰岛素单体1998 Oct;19(5):608-24降解途径：受体介导途径为主，与受体结合后进入胞内，降解即开始，多种细胞器参与，如内涵体、溶酶体等降解产物：A链和二硫键保持完整，B链被剪切。短效和长效胰岛素的选择问题Lispro在
9、血透患者中的药动学和药效学短效和长效胰岛素的选择问题2 U/kg regular insulin()and insulin lispro()in type 1 diabetic patients with overt diabetic nephropathy.2011年，全世界糖尿病人口3.肝肾功能不全不影响Aspart的药代参数A Randomized Trial of Two WeightBased Doses of Insulin Glargine and Glulisine in Hospitalized Subjects With Type 2 Diabetes and Renal
10、Insufficiency 生理胰岛素曲线生理胰岛素曲线可溶人胰岛素可溶人胰岛素人胰岛素人胰岛素30R超短效胰岛素类似物超短效胰岛素类似物可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素30R不能完全满足胰岛不能完全满足胰岛素的需要素的需要 中效胰岛素中效胰岛素NPH长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物超短效胰岛素超短效胰岛素各种胰岛素制剂作用曲线各种胰岛素制剂作用曲线ThrAspProArgArgGly 门冬胰岛素门冬氨酸取代人胰岛素门冬胰岛素门冬氨酸取代人胰岛素B链链28位脯氨酸位脯氨酸赖脯胰岛素赖脯胰岛素B链链28位的脯氨酸和位的脯氨酸和29位的赖氨酸互换位的赖氨酸互换甘精胰岛素
11、甘精胰岛素A A链链2121位用甘氨酸取代了天门冬氨酸，位用甘氨酸取代了天门冬氨酸，B B链链3030 位增加了位增加了2 2个精氨酸个精氨酸地特胰岛素地特胰岛素14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到B链29位的赖 氨酸残基上并去掉B链30位的苏氨酸 十四烷酸人工合成的人胰岛素及其类似物人工合成的人胰岛素及其类似物l赖脯胰岛素赖脯胰岛素(insulin lispro，优泌乐，优泌乐)B链链28位的脯位的脯氨酸和氨酸和29位赖氨酸互换，减少了二聚体内单体间位赖氨酸互换，减少了二聚体内单体间非极性接触，使胰岛素自我聚合及解聚特性发生非极性接触，使胰岛素自我聚合及解聚特性发生改变，六聚体易于解离成单体。改
12、变，六聚体易于解离成单体。l门冬胰岛素门冬胰岛素(insulin aspart，诺和锐，诺和锐)利用电荷的排利用电荷的排斥作用来阻止胰岛素单体聚合为二聚体，也可使斥作用来阻止胰岛素单体聚合为二聚体，也可使二聚体自我解聚。二聚体自我解聚。超短效胰岛素类似物超短效胰岛素类似物l甘精胰岛素甘精胰岛素（Glargine，来得时来得时Lantus）在在pH=4的环境下呈澄清溶液状态，注射的环境下呈澄清溶液状态，注射到皮下（到皮下（pH为为7.4）后形成细小的胰岛素）后形成细小的胰岛素微沉淀，持续稳定地释放胰岛素单体微沉淀，持续稳定地释放胰岛素单体注射以后没有明显峰值，是理想的基础胰注射以后没有明显峰值，
13、是理想的基础胰岛素类似物岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物l地特胰岛素地特胰岛素（Detemir，诺和平诺和平levemir）14碳脂肪酸侧链增加胰岛素六聚体的稳定性碳脂肪酸侧链增加胰岛素六聚体的稳定性,减慢胰岛素扩散和吸收速度；在皮下形成独减慢胰岛素扩散和吸收速度；在皮下形成独特的双六聚体特的双六聚体,使地特胰岛素的作用延迟；使地特胰岛素的作用延迟；14碳脂肪酸侧链还可与白蛋白可逆性结合碳脂肪酸侧链还可与白蛋白可逆性结合,进一进一步减慢胰岛素吸收速度步减慢胰岛素吸收速度没有明显峰值，是理想的基础胰岛素类似物没有明显峰值，是理想的基础胰岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物糖尿病肾
14、病是导致肾功能衰竭的常见原因5g/24h,血Cr 1.胰岛素类似物在慢性肾功能不全患者中的应用对象12例1型糖尿病肾病个体Detemir 说明书药代学（PK）和药效学（PD）在慢性肾功能不全时没有改变短效和长效胰岛素的选择问题30R不能完全满足胰岛素的需要Endocr Rev.人胰岛素的促代谢效应明显减弱，Lispro的促代谢效应降低不显著肾功能不全时，人胰岛素和Lispro的清除率均降低3040%肾功能不全不影响Aspart的药代参数肾功能不全时，人胰岛素和Lispro的清除率均降低3040%2001年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿病并发肾病的患病率为34.长效胰岛素类似物与肾病在短期内肾
15、功能迅速恶化者门冬胰岛素门冬氨酸取代人胰岛素B链28位脯氨酸胰岛素剂量调整根据血糖监测水平moderate()severe()空腹血糖180 mg/dlImpact of Diabetic Nephropathy on Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties of Insulin in Type 1 Diabetic Patients l目的研究肾病患者中目的研究肾病患者中Lispro的药代学和药效学的药代学和药效学l研究方法双盲、自身交叉研究研究方法双盲、自身交叉研究l技术正常葡萄糖钳夹技术技术正常葡萄糖钳夹技术l对象对象12例例1型糖尿
16、病肾病个体型糖尿病肾病个体l尿蛋白尿蛋白 0.5g/24h,血血Cr 1.5mg/dll年龄年龄2050岁，岁，HbA1c 10%l对照对照12例无肾病的例无肾病的1型糖尿病个体型糖尿病个体各种胰岛素制剂作用曲线4）后形成细小的胰岛素微沉淀，持续稳定地释放胰岛素单体25 U/kg甘精胰岛素glulisine的疗效对照12例无肾病的1型糖尿病个体2011年，全世界糖尿病人口3.胰岛素的降解和清除发生变化Endocr Rev.19省市21万（2564岁）2 U/kg regular insulin()and insulin lispro()in type 1 diabetic patients w
17、ith overt diabetic nephropathy.长效胰岛素类似物与肾病位增加了2个精氨酸2011年，全世界糖尿病人口3.人胰岛素的促代谢效应明显减弱，Lispro的促代谢效应降低不显著各种胰岛素制剂作用曲线肝功能 normal()mild()肝肾功能不全不影响Aspart的药代参数2001年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿病并发肾病的患病率为34.Lispro在血透患者中的药动学和药效学25 U/kg甘精胰岛素glulisine的疗效Impact of Diabetic Nephropathy on Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Prop
18、erties of Insulin in Type 1 Diabetic Patients A:Plasma free insulin levels after subcutaneous injection of 0.2 U/kg regular insulin()and insulin lispro()in type 1 diabetic patients with overt diabetic nephropathy.Rave K et al.Dia Care 2001;24:886-890Copyright 2011 American Diabetes Association,Inc.肾
19、病肾病肾病肾病非肾病非肾病非肾病非肾病P=0.078P0.003l肾功能不全时，人胰岛素和肾功能不全时，人胰岛素和Lispro的清除率均降的清除率均降低低3040%l人胰岛素或人胰岛素或Lispro的水平升高的水平升高l人胰岛素的促代谢效应明显减弱，人胰岛素的促代谢效应明显减弱，Lispro的促代的促代谢效应降低不显著谢效应降低不显著l为胰岛素剂量的选择和调整提供参考为胰岛素剂量的选择和调整提供参考研究结论研究结论Lispro在血透患者中的药动学和药效学在血透患者中的药动学和药效学Nephrol Dial Transplant,1999,14Suppl 4:5-6LP=lispro HI=hu
20、man insulin肝肾功能不全不影响肝肾功能不全不影响Aspart的药代参数的药代参数肾功能不全不影响肾功能不全不影响Aspart的药代参数的药代参数 Br J Clin Phamacol 2005 Nov;60(5):469-76.肾功能 normal()mild()moderate()severe()肾功能不全不影响肾功能不全不影响Aspart的药代参数的药代参数 Br J Clin Phamacol 2005 Nov;60(5):469-76.肝功能不全不影响肝功能不全不影响Aspart的药代参数的药代参数肝功能 normal()mild()moderate()severe()200
21、1年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿病并发肾病的患病率为34.2001年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿病并发肾病的患病率为34.人胰岛素或Lispro的水平升高25 U/kg甘精胰岛素glulisine的疗效肝肾功能不全不影响Aspart的药代参数2001年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿病并发肾病的患病率为34.2011年，全世界糖尿病人口3.各种胰岛素制剂作用曲线Lispro在血透患者中的药动学和药效学30R不能完全满足胰岛素的需要2011年，全世界糖尿病人口3.2 U/kg regular insulin()and insulin lispro()in type 1 diabetic
22、patients with overt diabetic nephropathy.肝功能 normal()mild()2001年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿病并发肾病的患病率为34.在中国，发病率逐年上升0.对象12例1型糖尿病肾病个体2030年将达到5.胰岛素降解酶(IDE)：是主要机制之一肝脏：内源INS 50%被首过效应降解。25 U/kg甘精胰岛素glulisine的疗效肝功能不全不影响肝功能不全不影响Aspart的药代参数的药代参数lDetemir 说明书药代学（说明书药代学（PK）和药效学）和药效学（PD）在慢性肾功能不全时没有改变）在慢性肾功能不全时没有改变lGlargine
23、 说明书说明书PK和和PD在慢性肾功能在慢性肾功能不全时是否有改变尚无研究不全时是否有改变尚无研究长效胰岛素类似物与肾病长效胰岛素类似物与肾病A Randomized Trial of Two WeightBased Doses of Insulin Glargine and Glulisine in Hospitalized Subjects With Type 2 Diabetes and Renal Insufficiencyl多中心、前瞻性研究多中心、前瞻性研究l比较比较0.5 vs 0.25 U/kg甘精胰岛素甘精胰岛素glulisine的疗效的疗效l107例例2型糖尿病患者，型糖尿
24、病患者，GFR45 mL/min，住院但，住院但不需透析治疗不需透析治疗l空腹血糖空腹血糖180 mg/dll观察期观察期6天天l胰岛素剂量调整根据血糖监测水平胰岛素剂量调整根据血糖监测水平2001年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿病并发肾病的患病率为34.当存在以下情况时应考虑非糖尿病肾病人胰岛素的促代谢效应明显减弱，Lispro的促代谢效应降低不显著1%的胰岛素以原型从尿中排出。短效和长效胰岛素的选择问题25 U/kg甘精胰岛素glulisine的疗效moderate()severe()降解产物：A链和二硫键保持完整，B链被剪切。人胰岛素的促代谢效应明显减弱，Lispro的促代谢效应降低不
25、显著糖尿病肾病患者胰岛素的使用Impact of Diabetic Nephropathy on Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties of Insulin in Type 1 Diabetic Patients肾功能不全时，人胰岛素和Lispro的清除率均降低3040%肝肾功能不全不影响Aspart的药代参数降解途径：受体介导途径为主，与受体结合后进入胞内，降解即开始，多种细胞器参与，如内涵体、溶酶体等Glargine 说明书PK和PD在慢性肾功能不全时是否有改变尚无研究Impact of Diabetic Nephropathy on
26、 Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties of Insulin in Type 1 Diabetic Patients人胰岛素或Lispro的水平升高胰岛素类似物在慢性肾功能不全患者中的应用地特胰岛素14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到B链29位的赖肾功能不全不影响Aspart的药代参数胰岛素降解酶(IDE)：是主要机制之一短效和长效胰岛素的选择问题19省市21万（2564岁）Endocr Rev.肾功能不全时，人胰岛素和Lispro的清除率均降低3040%25 U/kg甘精胰岛素glulisine的疗效胰岛素的降解和清除发生变化胰岛素降解酶(
27、IDE)：是主要机制之一Endocr Rev.2011年，全世界糖尿病人口3.2 U/kg regular insulin()and insulin lispro()in type 1 diabetic patients with overt diabetic nephropathy.短效和长效胰岛素的选择问题各种胰岛素制剂作用曲线降解产物：A链和二硫键保持完整，B链被剪切。对象12例1型糖尿病肾病个体Impact of Diabetic Nephropathy on Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties of Insulin in Ty
28、pe 1 Diabetic Patients肾脏：外源性INS和首过效应后的内源性INS，至少50%在肾脏被清除。2 U/kg regular insulin()and insulin lispro()in type 1 diabetic patients with overt diabetic nephropathy.其他组织：其他胰岛素敏感，如：骨骼肌细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、胃肠道细胞等，其中骨骼肌细胞作用最强。地特胰岛素14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到B链29位的赖0.糖尿病肾病是导致肾功能衰竭的常见原因当存在以下情况时应考虑非糖尿病肾病肾功能不全不影响Aspart的药代参
29、数肝脏：内源INS 50%被首过效应降解。糖尿病肾病是导致肾功能衰竭的常见原因2030年将达到5.Glargine 说明书PK和PD在慢性肾功能不全时是否有改变尚无研究肝功能 normal()mild()2001年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿病并发肾病的患病率为34.糖尿病肾病是导致肾功能衰竭的常见原因在短期内肾功能迅速恶化者0.门冬胰岛素(insulin aspart，诺和锐)利用电荷的排斥作用来阻止胰岛素单体聚合为二聚体，也可使二聚体自我解聚。4）后形成细小的胰岛素微沉淀，持续稳定地释放胰岛素单体2001年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿病并发肾病的患病率为34.25 U/kg甘精胰岛
30、素glulisine的疗效糖尿病肾病是导致肾功能衰竭的常见原因长效胰岛素类似物与肾病糖尿病肾病是导致肾功能衰竭的常见原因2001年国内住院患者回顾分析显示2型糖尿病并发肾病的患病率为34.A Randomized Trial of Two WeightBased Doses of Insulin Glargine and Glulisine in Hospitalized Subjects With Type 2 Diabetes and Renal InsufficiencyImpact of Diabetic Nephropathy on Pharmacodynamic and Pharm
31、acokinetic Properties of Insulin in Type 1 Diabetic Patients14碳脂肪酸侧链还可与白蛋白可逆性结合,进一步减慢胰岛素吸收速度肾功能不全不影响Aspart的药代参数人工合成的人胰岛素及其类似物胰岛素的降解和清除发生变化2011年，全世界糖尿病人口3.门冬胰岛素(insulin aspart，诺和锐)利用电荷的排斥作用来阻止胰岛素单体聚合为二聚体，也可使二聚体自我解聚。肝肾功能不全不影响Aspart的药代参数位增加了2个精氨酸肾功能不全时，人胰岛素和Lispro的清除率均降低3040%地特胰岛素14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到B链29位的
32、赖胰岛素类似物在慢性肾功能不全患者中的应用人胰岛素或Lispro的水平升高4）后形成细小的胰岛素微沉淀，持续稳定地释放胰岛素单体25 U/kg甘精胰岛素glulisine的疗效25 U/kg甘精胰岛素glulisine的疗效肝脏：内源INS 50%被首过效应降解。2011年，全世界糖尿病人口3.胰岛素降解酶(IDE)：是主要机制之一各种胰岛素制剂作用曲线4）后形成细小的胰岛素微沉淀，持续稳定地释放胰岛素单体氨酸残基上并去掉B链30位的苏氨酸肝肾功能不全不影响Aspart的药代参数Impact of Diabetic Nephropathy on Pharmacodynamic and Phar
33、macokinetic Properties of Insulin in Type 1 Diabetic Patients糖尿病肾病是导致肾功能衰竭的常见原因降解产物：A链和二硫键保持完整，B链被剪切。肾功能不全时，人胰岛素和Lispro的清除率均降低3040%胰岛素类似物的使用问题肝肾功能不全不影响Aspart的药代参数降解途径：受体介导途径为主，与受体结合后进入胞内，降解即开始，多种细胞器参与，如内涵体、溶酶体等2030年将达到5.技术正常葡萄糖钳夹技术25 U/kg甘精胰岛素glulisine的疗效moderate()severe()注射以后没有明显峰值，是理想的基础胰岛素类似物Dia Care 2001;24:886-890Br J Clin Phamacol 2005 Nov;60(5):469-76.A Randomized Trial of Two WeightBased Doses of Insulin Glargine and Glulisine in Hospitalized Subjects With Type 2 Diabetes and Renal Insufficiency
