1、慢性心衰的心率管理慢性心衰的心率管理 1.心率增快在心衰中的预后意义2.心率降低与心衰预后-受体阻滞剂 Ivabradine3.各国指南对心率控制的认识心率在心力衰竭时的变化超过50%的CHF患者HR70 bpm.HR 70 bpmHR 75 bpmHR 80 bpm*Courtesy of Prof Tavazzi*Courtesy of Prof MaggioniPatients(%)CIBIS-II 研究心率升高预示心力衰竭患者死亡率增加Circulation.2001;13:1428-1433.CIBIS研究对照组，n=1268，慢性心力衰竭患者，NYHA IIIII，LVEF35%6
2、204810121416基线心率72 bpm7284 bpm安慰剂组1年死亡率%CHARM 研究静息心率与心力衰竭预后显著相关 60bpm为最佳心率J Am Coll Cardiol 2012;59:178595n=7599,心衰患者,NYHA IIIV级,随机分为ARB或安慰剂两组,随访38个月全因死亡心血管死亡/心衰恶化入院0.400.300.200.100.000.400.300.200.100.000612182430364206121824303642月月576470758091事件概率事件概率log-rankp=0.001log-rankp0.001HR 慢性收缩性心衰患者慢性收缩
3、性心衰患者55bpm与与75bpm起搏心率对心功能的作用European Journal of Heart Failure(2009)11,5357慢性收缩性心衰患者，12例，LVEF35%，交叉研究55bpm与75bpm起搏3月对心功能的作用European Journal of Heart Failure(2009)11,5357European Journal of Heart Failure(2009)11,535755bpm与75bpm起搏3月对心功能的作用心率增快 对心衰预后产生不利作用 1.心率在心衰中增快及其预后意义2.心率降低与心衰预后-受体阻滞剂 Ivabradine3.各
4、国指南对心率控制的认识US Carvedilol TrialsProbability of SurvivalCarvedilol(n=696)Placebo(n=398)DaysP.0010.0010020030040035%1.00.80.70.934%Cumulative Mortality(%)Days20155010P=.0062(adjusted)Metoprolol CR/XL(n=1,990)Placebo(n=2,001)MERIT-HF6000400300200100500Packer M et al.N Engl J Med.1996;334:1349-1355.MERIT
5、-HF Study Group.Lancet.1999;253:2001-2007.CIBIS-II Investigators.Lancet.1999;353:9-13.Packer M et al.N Engl J Med.2001;344:1651-1658.Survival(%)100908060700MonthsCarvedilol(n=1,156)Placebo(n=1,133)180129631535%P=.0014(adjusted)COPERNICUSDays0.01.00.80.6P.000134%Bisoprolol(n=1,327)Placebo(n=1,320)CIB
6、IS-II2004008000600Survival21Addition of-Blockade to ACE Inhibition Reduces Mortality in Heart Failurel起始治疗前病人已无明显液体潴留，利尿剂已维持在最合适剂量。l达最大耐受量或靶剂量后长期维持。-阻滞剂的起始和维持治疗 开始剂量 用法 目标剂量 用法 目标剂量 用法 (mg)(次/日)75岁 (次/日)美托洛尔 6.25 2 50 2 50-75 2比索洛尔 1.25 1 5.0 1 10.0 1卡维地尔 3.0 2 25 2 50 2-阻滞剂拮抗交感激活，发挥生物学效应 量效关系？与心衰预后
7、与药物治疗3个月后剂量相关的回顾性亚组分析 100 mg(高剂量组)J Am Coll Cardiol.2002;40(3):491-498.低剂量组604412高剂量组 12021433其他184156总计19902001 美托洛尔安慰剂(n)(n)1 3个月随访前死亡或失访(RR=0.60)剂量组J Am Coll Cardiol.2002;40(3):491-498.4周(41mg)6周(80mg)8周(151mg)基线基线2周(21mg)2周(17mg)4周(32mg)6周(64mg)8周与 3月(76mg)心率(次/分)美托洛尔控释片剂量65707580850501001502003
8、 月(192mg)小剂量组大剂量组J Am Coll Cardiol.2002;40(3):491-498.随访月百分比036912151820151050安慰剂美托洛尔p=0.0096降低危险=44%安慰剂美托洛尔p=0.0067降低危险=36%百分比低剂量组低剂量组每每3 3个月随访个月随访(n=1016)高剂量组高剂量组每每3 3个月随访个月随访(n=2635)随访月201510500369121518J Am Coll Cardiol.2002;40(3):491-498.随访月百分比0369121518安慰剂美托洛尔p=0.001安慰剂美托洛尔p=0.019百分比低剂量组低剂量组 每
9、每3个月随访时个月随访时(n=1016)高剂量组高剂量组 每每3个月随访个月随访(n=2635)随访月0369121518降低危险=55%降低危险=38%036912036912J Am Coll Cardiol.2002;40(3):491-498.所有原因-29%心衰加重-51%p=0.0008p=0.0005p0.00001所有原因-23%心衰加重-43%p=0.007低剂量组高剂量组 安慰剂安慰剂美托洛尔美托洛尔随访的病人年随访的病人年J Am Coll Cardiol.2002;40(3):491-498.所有原因-44%心衰加重-77%p=0.0005p=0.0066p=0.000
10、1所有原因-34%心衰加重-56%p=0.0043高剂量组 低剂量组安慰剂美托洛尔百分比J Am Coll Cardiol.2002;40(3):491-498.Dose of metoprolol CR/XL and clinical:MERIT-HFJ Am Coll Cardiol.2002;40(3):491-498.doi:10.1016/S0735-1097(02)01970-8CIBIS II the lowest BHR and the greatest HRC being associated with best survival and reduction of hospi
11、tal admissionsCirculation.2001;103:1428-1433.与心衰预后：荟萃分析？Meta分析，入选23项受体阻滞剂研究，19 209例心衰患者McAlister et al Ann Intern Med 2009;150:784-794受体阻滞剂改善预后与心率降低幅度有关,与-阻滞剂量无关P 0.006McAlister FA et al.Ann Intern Med.2009;150:784-794受体阻滞剂改善预后与剂量、性别、受体阻滞剂改善预后与剂量、性别、年龄、心衰病因、年龄、心衰病因、LVEFLVEF等无关等无关18%Meta分析，入选23项受体阻滞剂
12、研究，19 209例心衰患者与心衰预后：前瞻研究？KaplanMeier curves of HR at 2 visitEuropean Journal of Heart Failuredoi:10.1093/eurjhf/hfs060Kaplan-Meier curves of beta-blocker doseEuropean Journal of Heart Failuredoi:10.1093/eurjhf/hfs060受体阻滞剂改善预后 与心率降低幅度有关-阻滞剂量无关-受体阻滞剂：降低心率-受体上调抗氧化扩张血管作用贡献比？单纯减低心率？血流动力学效应：缩血管物质对血管的收缩去甲肾
13、上腺素、肾素、内皮素儿茶酚胺对心肌直接毒性-受体下调心肌缺血心律失常心率增快 1.心率在心衰中增快及其预后意义2.心率降低与心衰预后-受体阻滞剂 Ivabradine3.各国指南对心率控制的认识窦房结细胞If电流：心率的决定因素Robinson RB,DiFrancesco D.Fundamental and Clinical Cardiology;NY;Marcel Decker;2001:151-170.T-型Ca 通道L-型Ca 通道K 通道If 通道通道窦房结窦房结离子通道I If f电流是动作电位电流是动作电位4 4期内向电流，内期内向电流，内流离子主要为流离子主要为Na+Na+，也
14、有，也有K+K+参与，决参与，决定舒张期去极化曲线趋向于阈电位的定舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率，控制连续动作电位的间隔斜率，控制连续动作电位的间隔mVpA500-50ms0-50 Drug 2004;64(16):1757J Gen Physiol.2002;120:1-13.关闭开放抑制Na+K+I If f通道通道伊伐布雷定单纯减慢心率的作用机制0 mV-40 mV-70 mV伊伐布雷定降低窦房结4期动作电位自发除极曲线的斜率Br J Pharmacol.1994 May;112(1):37-42.伊伐布雷定单纯减单纯减慢心率慢心率细胞外细胞内窦房结细胞国际多中心研究欧洲欧洲德国德国
15、葡萄牙葡萄牙比利时比利时希腊希腊西班牙西班牙丹麦丹麦爱尔兰爱尔兰瑞典瑞典芬兰芬兰 意大利意大利 土耳其土耳其法国法国 荷兰荷兰英国英国保加利亚保加利亚 捷克共和国捷克共和国 爱沙尼亚爱沙尼亚 匈牙利匈牙利 南美洲南美洲阿根廷阿根廷巴西巴西智利智利北美洲北美洲加拿大加拿大亚洲亚洲中国中国香港香港印度印度韩国韩国马来西亚马来西亚澳洲澳洲拉脱维亚拉脱维亚 立陶宛立陶宛 挪威挪威 波兰波兰 罗马尼亚罗马尼亚俄罗斯俄罗斯 斯洛伐克斯洛伐克 斯洛文尼亚斯洛文尼亚 乌克兰乌克兰6505 例患者例患者,37 个国家个国家,677 个中心个中心入选标准Eur J Heart Fail.2010;12:75-81
16、.18岁岁 心力衰竭心力衰竭NYHA分级分级IIIV级级 缺血性缺血性非缺血性病因非缺血性病因 左室收缩功能不全左室收缩功能不全(EF 35%)心率心率70次次分分 窦性心律窦性心律 12个月内有因心力衰竭恶化而住院的病史个月内有因心力衰竭恶化而住院的病史伊伐布雷定 5mg，2次/日安慰剂，2次/日每4个月随访一次D0 D14 D28 M4根据心率及耐受性可调整伊伐布雷定剂量为7.5、5或2.5 mg,bid3.5 年筛选期 7-30 天研究设计方案Eur J Heart Fail.2010;12:75-81.504030201000612182430月P0.0001安慰剂组心血管死亡/心衰住
17、院的患者比例心率每加快1 bpm，风险增加3%心率每加快5 bpm，风险增加16%Lancet.2010;376:886-894.一、受体阻滞剂治疗后心率加快仍是心衰患者预后的独立危险因素(%)SHIFT研究，n=3264，慢性心力衰竭，HR70 bpm，窦性心律，EF35%，中位数随访22.9个月，主要终点事件为心血管死亡及心衰入院二、在标准治疗基础上，伊伐布雷定进一步改善心衰患者预后随访时间（月）403020100061218243018%安慰剂伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.750.90p0.00010 第2周 14812 16 20 24 28 329080706050677
18、57564随访时间（月）伊伐布雷定安慰剂Lancet.2010 Sep 11;376(9744):886-94.n=6505，慢性心力衰竭，HR70 bpm，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，中位数随访22.9个月心源性死亡/心衰入院心衰死亡等其它次要终点获益u 全因死亡u 心衰死亡u 全因入院u 心血管入院u 心血管死亡、心衰入院或非致死性心梗入院Lancet.2010 Sep 11;376(9744):875-85.1.00主要终点主要终点心血管死亡心血管死亡因心衰恶化住院因心衰恶化住院心衰死亡心衰死亡全因死亡全因死亡全因住院全因住院所有心血管原因住院
19、所有心血管原因住院0.76 0.68-0.850.83 0.71-0.970.70 0.61-0.800.61 0.46-0.810.83 0.72-0.960.82 0.75-0.900.79 0.71-0.880.200.00010.01660.00010.00060.01090.00010.0001PHazard ratio 1.200.400.600.80全因死亡、心血管死亡、心衰死亡显著降低全因死亡、心血管死亡、心衰死亡显著降低基础心率基础心率HRHR 75 bpm75 bpm组组Favors ivabradineFavors placebo95%CIBhm M,et al.Clin
20、 Res Cardiol.Online 11 May 2012.三、心率降低不同幅度产生不同效果三、心率降低不同幅度产生不同效果06121824401002030Day 28Time(months)Patients with primary composite end point(%)0 bpm-10 to 0 bpm-10 bpmBhm M,et al.Clin Res Cardiol.Online 11 May 2012.单纯控制心率可以改善心衰预后 1.心率在心衰中增快及其预后意义2.心率降低与心衰预后-受体阻滞剂 Ivabradine3.各国指南对心率控制的认识心衰的治疗2012版欧洲
21、心衰指南对伊伐布雷定的推荐推荐推荐内容内容推荐推荐等级等级 对于对于窦性心律、射血分数（窦性心律、射血分数（EF）35%、心率持续、心率持续70 bpm且且症状迁延（症状迁延（NYHA IIIV级）的患者，即使已应用循证剂量级）的患者，即使已应用循证剂量（或低于循证剂量的最大耐受剂量）的（或低于循证剂量的最大耐受剂量）的受体阻滞剂受体阻滞剂 ACE抑抑制剂制剂(或或ARB)和和MRA(或或ARB)，仍应考虑使用伊伐布雷定降低，仍应考虑使用伊伐布雷定降低心衰住院风险心衰住院风险IIa 对于对于窦性心律、窦性心律、EF35%、心率、心率70 bpm且不耐受且不耐受受体阻滞受体阻滞剂的患者可考虑使用
22、伊伐布雷定降低心衰住院风险，该患者剂的患者可考虑使用伊伐布雷定降低心衰住院风险，该患者也应接受也应接受ACE抑制剂抑制剂(或或ARB)和和MRA(或或ARB)治疗治疗IIb 对于对于窦性心律且不能耐受窦性心律且不能耐受受体阻滞剂的患者，应考虑使用伊受体阻滞剂的患者，应考虑使用伊伐布雷定缓解心绞痛（抗心绞痛治疗有效且对心衰患者安全伐布雷定缓解心绞痛（抗心绞痛治疗有效且对心衰患者安全性良好）性良好）IIa 即使即使经经受体阻滞剂（或替代药物）治疗但仍有心绞痛持续发受体阻滞剂（或替代药物）治疗但仍有心绞痛持续发作时，推荐联合伊伐布雷定缓解心绞痛症状（抗心绞痛治疗作时，推荐联合伊伐布雷定缓解心绞痛症状
23、（抗心绞痛治疗有效且对心衰患者安全性良好）有效且对心衰患者安全性良好）I A心衰HF+CAD慢性HF-REF（NYHA-IV级）处理流程有充血症状有充血症状/体征体征无充血症状无充血症状/体征体征利尿剂利尿剂+ACEI(或或ARB)+受体阻滞剂受体阻滞剂ACEI(或或ARB)+受体受体阻滞剂阻滞剂仍仍NYHA-级，级，LVEF35%加加MRA仍仍NYHA-级级LVEF35%窦律且窦律且HR70次次/分分加伊伐布雷定加伊伐布雷定仍仍NYHA-级级LVEF45%地高辛地高辛中国急慢性心衰指南 2014心率心衰治疗的“牛鼻子”总结 心率增快：心衰预后差 心率降低：心衰预后改善 -受体阻滞剂伊伐布雷定 幅度与预后相关 各国指南认可心率降低对心衰的作用谢 谢！
