1、GMP对生产管理的要求新版GMP与98版相比主要的变化v第一，新版GMP非常强调药品生产企业质量管理体系的建立和完善，并对此提出更加细致的要求，赋予质量管理、质量控制新的内涵和责任。比如，将变更控制、偏差处理、风险管理、纠正预防、OOS处理、质量回顾等内容作为专门的章节放到质量保证和质量控制体系中。v第二，新版GMP突出了人员的作用，强调关键人员，突出过程控制的作用，而且提高了对相应人员的要求。与98版相比主要的变化v第三，新版GMP的净化级别采用了欧盟的标准，实行ABCD四级标准。A级相当于原来的百级；B级相当于原来的百级，有动态标准；C级相当于原来的万级，有动态标准；D级相当于原来的十万级
2、。v第四，引入了风险管理的理念，强调了风险管理的意义。三、生产管理三、生产管理vGMP要求主要内容：（一）生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（二）物料平衡（三）批生产记录（四）批次的划分（五）生产操作采取措施防止污染和混淆（六）批包装记录（七）清场（八）目前存在的问题4（一）生产工艺规程、岗位操作法和（一）生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程标准操作规程v概念：生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包括生产过程中控制的一个或一套文件。其内容包括：品名、剂型、处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注
3、意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。5（一）生产工艺规程、岗位操作法和（一）生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程标准操作规程v生产工艺是由国家药品监督管理部门批准的，企业应按照品种申报和国家局批件制定生产工艺规程，工艺规程的修订应按规定办理审批手续。它是企业的“生产大法”。v根据验证制订的操作法和操作SOP要具体，可操作性强并符合生产实际，缩小规模化生产和试验、试生产之间的差距。6生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程程v对应GMP条款v第一百八十四条所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品
4、达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。7（二）物料平衡（二）物料平衡v概念：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。8（二）物料平衡（二）物料平衡v作用：在每个关键工序计算收率并进行物料平衡，不仅是在计算生产效能，更是避免或及时发现差错与混淆的最有效方法之一。v当物料平衡的数值过高时，分析有可能是有上一批生产的物料混入本批产品，该批次产品则不能继续生产加工或出厂，必须找出原因予以解决。9（二）物料平衡（二）物料平衡v当物料平衡过低时，分析有可能是本批次物料存在跑料损失、混入下批次产品、丢失等多方面原因，同样不能继续加工或出厂，也必
5、须分析原因，予以处理。10（二）物料平衡（二）物料平衡v影响物料平衡有关问题：1、工艺不成熟，投料、产量不稳定，偏差较大2、验证工作粗糙，未对物料平衡严格考察分析，限度标准过大或过小。3、通过中间体检查替代物料平衡。4、个别物料实际产量难以称量或计算。11（二）物料平衡（二）物料平衡v对物料平衡在正常范围之外的情况，要认真调查分析，得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。v超差原因应清楚，解释应合理，经QA确认，产品经全项检验并符合内控标准，批准放行。12（二）物料平衡（二）物料平衡v对应GMP条款v第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有
6、差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。13（三）批生产记录（三）批生产记录v概念：批生产记录是指一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史，以及与质量有关的情况。14（三）批生产记录（三）批生产记录v生产流程：计划 指令 准备 操作 结束 根据生产工艺和流程制定批生产记录，体现：岗位生产记录各生产岗位或工序生产记录制造生产记录待包装品前所有岗位记录全过程生产记录前处理工段、制造工段、包装工段、所有岗位生产记录15（三）批生产记录（三）批生产记录v对批生产记录的几点要求1、批生产记录须经生产、质量管理部门批准方可使用。2、批生产记录内容包
7、括：产品名称，生产批号，生产日期，操作者、复核者的签名，有关操作与设备，相关生产阶段的产品数量，物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问题记录16（三）批生产记录（三）批生产记录3、批生产记录应保持整洁、无撕毁和任意涂改现象。批生产记录填写错误时，应按规定更改。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。4、批生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签字。5、按生产流程和时间排序装订存档。6、批生产记录要及时、具体，反映全过程生产操作。17（四）批次的划分（四）批次的划分概念：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批
8、。每批药品均应编定生产批号（GMP6901*）批号：不同药品有不同“批”的划分原则，见GMP附录。分为：无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂、中药饮片、医用氧、（药用辅料）等18（四）批次的划分（四）批次的划分v批号编制和“批”的划分应制订标准操作规程（SOP）v确保按SOP同一批号不会重复出现v批号给定应有记录。19批生产记录v第一百八十五条应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。v第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或
9、灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。20（五）生产操作采取措施防止（五）生产操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆v内容如下：1、生产前应确认无上次生产遗留物：生产前检查生产现场，按规定清洁。2、应防止尘埃产生和扩散：（1）在隔离区生产药品（如青霉素、活性疫苗、活菌制剂等）或采用阶段式生产方式，每生产一阶段应随即作较彻底清洁。21（五）生产操作采取措施防止（五）生产操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆（2）有适当的缓冲间、压差（记录）及空气净化（3）设直排风或减少循环回风量（4）在易产生交叉污染的生产区穿防护服（5）采用有效清洁和降低污染的方法（6）使用“全封闭
10、式生产系统”，不暴露药品（7）对残留物进行监测（厂房、设施、设备等清洁验证）（8）标明生产区域、设备、容器具等的清洁状态22（五）生产操作采取措施防止（五）生产操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆3、不同产品品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。（换品种应彻底清洁并验证）有数条包装线同时进行包装时，应采用隔离等设施有效防止污染和混淆。无菌药品生产直接接触药品的包装材料不得回收使用4、有防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起交叉污染的措施23（五）生产操作采取措施防止（五）生产操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆5、生产操作间、生产设备、容器应有所生产产品或物料的名称、批
11、号、数量等状态标志。（物料标志、清洁标识、设备状态标识，可合理简化）6、限定使用时间：（1）无菌药品生产直接接触药品的包材等清洗、干燥、灭菌到使用的最长储存时间。（要有规定和状态标示）24（五）生产操作采取措施防止（五）生产操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆（2）无菌药品药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔（3）非无菌液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程在规定时间完成（4）生产中药提取物、非无菌软膏剂、眼膏剂、栓剂的中间产品储存期限和条件应规定（依据稳定性考察）25（五）生产操作采取措施防止（五）生产操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆7、其他：无菌药品、原料药、中药等特性相关要求注：以上
12、是生产过程控制中的必要措施26生产操作采取措施防止污染和混淆v第一百八十八条不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。v第一百八十九条在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。27（六）批包装记录（六）批包装记录v批包装记录内容有：1、待包装产品的名称、批号、规格；2、印有批号的标签和使用说明书及产品合格证；3、待包装产品和包装产品的领用数量及发放人、领用人、核对人签名；4、已包装产品数量；28（六）批包装记录（六）批包装记录5、前次包装操作的清场记录（副本）及本次包装清场记录（正本）；6、本次包装操作完成的检验核对结果、校对人
13、签名；7、生产操作负责人签名；8、合箱记录注：批包装记录应纳入批生产记录29（六）批包装记录（六）批包装记录v应注意：1、指令、时间、品种等主要信息2、检查包装标签等是否与药品相配套3、重要工序操作员和负责人应签名4、包装线、包装机编号5、附包材实样6、标签等包材领用、发放、使用、残损、销毁数量应详细核对并记录30包装操作v第二百零二条到二百一十六条v第二百零五条每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态v第二百一十四条因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录31包装操作v第二百一十五
14、条在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。v第二百一十六条包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。32（七）清场（七）清场v每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。v清场记录填写完整并纳入批生产记录33清场v第一百九十四条每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。34目前企业生产管理方面存在的问题v污染和交叉污染问题 清洁效果 捕尘措施不足 人员操作（污染、混淆）无菌保障措施不足v异常情况处理问题 操作人员擅自处理 异常情况不记录 异常情况有记录无分析 35目前企业生产管理方面存在的问题v记录不及时问题v物料平衡和收录问题 计算方法错误 超平衡范围分析不足，无措施v文件制定与实际生产不一致36v药品质量是生产出来的，不是检验出来的37
