1、H型高血压与脑卒中型高血压与脑卒中目 录 目 录二、高血压的二、高血压的“中国特色中国特色”三、三、H型高血压与脑卒中型高血压与脑卒中四、四、H型高血压的防治对策型高血压的防治对策 发病率：分子为一定期间暴露人群中新发生的病例数.患病率：分子为特定人群中某病新旧病例数。发病率与患病率的区别：前者分子是新发病的,后者分子是新旧病例!2007年年我国脑卒中发病率不断上升亚太亚太NO12020年年脑卒中脑卒中180180万万/年年脑卒中发病脑卒中发病将达将达370370万万/年年8.7%/年Zhao et al,Stroke,2008(国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果)高血压
2、防治工作十年进展Asian Pacific Region Stroke(2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan South KoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidence per 100,000Atlas of Heart Disease and Stroke.MacKay J&Mensah G.2004.Geneva.WHO Fi
3、gures(not adjusted for age).2002中国的卒中患病率已是美国的226%中国脑卒中患病率是美国的2.26倍NOTES:Estimates are age-adjusted.Starting with 1999 data,causes of death were coded according to ICD10.SOURCE:CDC/NCHS,National Vital Statistics SystemChartbookHealth,United States,2008.相似的治疗方案中美人群冠心病和脑卒中的死亡率完全不同100,000Lisheng Liu,Car
4、diovascular diseases in China,Biochem.Cell Biol.85:157163(2007)Stroke195019601970198019902000 2005Year10010Mortality(1/100,000(logscale)CHD19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USAStrokeCHD13854211.147China21113854中国脑卒中的发病率、患病率、死亡率高于美国？在传统三高发病率远低于美国的情况下，在传统三高发病率远低于美国的情况下，HCY是导致是导致我国脑卒中
5、发生率仍明显高于西方的我国脑卒中发生率仍明显高于西方的“隐形杀手隐形杀手”SOURCE:CDC/NCHS,National Vital Statistics SystemReport on Cardiovascular Diseases in China(2008-2009)N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报；北京大学学报(医学版医学版)2007(39)目 录一、脑卒中的一、脑卒中的中国特色中国特色 三、三、H型高血压与脑卒中型高血压与脑卒中四、四、H型高血压的防治对策型高血压的防治对策91%63%75%李建平等，北京大学学报（医学版）我国人群的我国人群的HcyHcy普
6、遍偏高普遍偏高伴有心脑血管疾病危险因素的伴有心脑血管疾病危险因素的HcyHcy水平更高水平更高2008.11.14 柳叶刀亚洲卒中论坛 美国伊利诺伊大学 流行病学教授，哈佛大学遗传室主任 教授 首次根据欧美与亚太地区的心脑血管事件流行病学差异提出。2008.12 教授、教授 有效控制”H”型高血压，预防卒中的新思路 *12008.12 教授、教授 我国卒中防治策略思考：同时控制高血压和高同型半胱氨酸水平*22009.06 捷克布拉格第7届世界HCY年会，美国西北大学教授 中国“H型”高血压与卒中防治新策略我国我国“H“H型高血压型高血压”的提出和定义的提出和定义*1中华内科杂志2008年chi
7、n J Inter Med,2008,47(12):976-7 *2中华医学杂志2008年China J Natl Med,2008,88(47)3316-8*3Circulation,2006.113:39:e409-449 *4 Selhub J，D Angelo A.Relationship between homocysteine and thrombotic disease.Med Sci，1998，316（2）:129141.2006年美国AHA指南，高同型半胱氨酸血症10mol/LHcy的代谢途径 Hcy转硫化途径 Hcy 胱硫醚合成酶 丝氨酸 VitB6 胱硫醚 -酮丁酸+半胱
8、氨酸 同型半胱氨酸 蛋氨酸 Hcy甲基化途径去甲基四氢叶酸 N5-甲基四氢叶酸 亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFRVitB12甲基 Hcy 蛋氨酸合成酶同型半胱氨酸的影响因素 (1)性别和年龄：性别和年龄：血浆中同型半胱氨酸水平存在男女性别差异，研究发现男性比女性高11。Jacobsen等人检测健康男性血浆总Hcy水平为9.261.88mol/L，健康女性血浆总Hcy水平7.852.29mol/L。同型半胱氨酸的影响因素绝经前女性水平(8.91.0mol/L)；绝经后女性水平(10.22.5mol/L)，绝经后Hcy水平高于绝经前因此有人认为绝经前女性较低的同型半胱氨酸水平是防止动脉粥样硬化和心血
9、管疾病的因素之一；随着年龄的增加，其同型半胱氨酸水平有增高趋势，年龄在 65 岁及以上者比年龄在 45 岁以下者高 23（10.4mol/L vs 8.8mol/L）同型半胱氨酸的影响因素（2）生活方式和饮食习惯）生活方式和饮食习惯抽烟、缺少锻炼Hcy水平也会升高 常饮咖啡或者茶者，Hcy 增高 20%以上。慢性酗酒者血浆 Hcy水平增高，饮红酒或白酒后 Hcy 浓度增高，而饮啤酒后不增高，这可能和啤酒中含有大量的叶酸和维生素 B6 有关。同型半胱氨酸的影响因素B 族维生素和叶酸摄入缺乏是导致 Hcy 增高的最主要原因。蔬菜和水果中叶酸和维生素B含量高，往往有助于降低Hcy水平；高动物蛋白饮食
10、中甲硫氨酸含量较高，易引起Hcy水平升高，(3)药物和某些疾病：药物和某些疾病：长期口服避孕药的女性易致维生素B6缺乏引起Hcy水平升高；同型半胱氨酸的影响因素噻嗪类利尿剂会引起 hcy 升高 约16%。氨甲喋呤等抗肿瘤药物由于抑制叶酸代谢可引起同型半胱氨酸水平升高；慢性肾功能不全患者血浆Hcy水平升高，并且与血清肌酐值呈正相关；甲状腺功能低下、肝病、牛皮癣等患者均可有轻中度同型半胱氨酸水平升高。同型半胱氨酸的影响因素(4)遗传因素：遗传因素：胱-合成酶缺乏、先天性叶酸代谢异常、先天性维生素B12吸收、代谢及转运异常，影响Hcy水平。去甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态性影响 Hcy 水
11、平。C677T位点有三个基因团 CTCT杂合型杂合型 CC CC重合型重合型 TT TT突变型突变型MTHFR活性HCY转换率HCY水平MTHFR(去甲基四氢叶酸还原酶)基因多态性P=0.000P=0.000Huo et al.2010 高血压患者高血压患者TTTT基因型基因型HcyHcy水平比水平比CC/CTCC/CT基因型高近一倍基因型高近一倍 中国人群遗传特征：中国人群遗传特征：MTHFR基因基因TT突变型高达突变型高达25%目 录一、脑卒中的一、脑卒中的中国特色中国特色二、高血压的二、高血压的“中国特色中国特色”四、四、H型高血压的防治对策型高血压的防治对策氧化应激反应，损伤内皮细胞和
12、内质网；引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成增加；破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态；加速动脉粥样硬化的进程。全程参与动脉粥样硬化的发生与发展 H H型高血压型高血压心肌梗塞脑卒中外周动脉粥样硬化左室肥厚肾功能不全我国脑卒中患者Hcy水平明显升高血Hcy(mol/L)不同年龄段正常组与脑卒中组Hcy的水平比较 上海瑞金医院老年科1643例抽样数据卒中患者卒中患者HcyHcy水平高，叶酸水平水平高，叶酸水平低低与对照组比较P0.05与对照组比较P0.01张汉伟,山西医药杂志,叶酸HCY12619810475荟萃研究表明：荟萃研究表明：HcyHcy每升高每升高5 5 mol/Lmo
13、l/L脑卒中的风险升高脑卒中的风险升高59%59%缺血性心脏病的风险增加缺血性心脏病的风险增加33%33%HcyHcy每降低每降低3 3 mol/Lmol/L脑卒中的发病风险会降低脑卒中的发病风险会降低24%24%缺血性心脏病的发病风险降低缺血性心脏病的发病风险降低16%16%Hcy HcyHcy水平对心脑血管事件影响水平对心脑血管事件影响 18231823例初发卒中，例初发卒中，4.54.5年随访；年随访；校正年龄、性别、吸校正年龄、性别、吸烟、饮酒等传统危险烟、饮酒等传统危险因素因素J.Clin.Intem.MedJ.Clin.Intem.Med，October 2009,Vol,29,N
14、o10 P666-668October 2009,Vol,29,No10 P666-668 Journal of the Neurological Sciences 298(2010)153157 5 倍5倍28倍高血压和高高血压和高Hcy具有协同作用具有协同作用美美国国中国中国J Neurol Sci 298,153-157.1994-2004；12683北京大学学报(医学版)2007;39:614-618P=0.045P=0.002P=0.012P=0.001Li J et al.2010(paper under review)P0.001P=0.001P0.001P=0.002 CVD
15、Stroke CVD death Stroke death Normal BPNormal Hcy Normal BPHigh HcyHigh BPNormal HcyHigh BPHigh Hcy中国安庆地区，中国安庆地区，39165人平均随访期：人平均随访期：6.2年年HHCYHHCY：“二十一世纪的胆固醇二十一世纪的胆固醇”2008欧洲卒中指南：欧洲卒中指南：Hcy是是动脉粥样硬化和脑卒中动脉粥样硬化和脑卒中/TIA的独立危险因素的独立危险因素项目背景In a meta-analysis of clinical trials evaluating the efficacy of fola
16、te supplementation for stroke prevention,folate was associated with an 18%reduction(RR,0.82;95%CI,0.68 to 1.00;P0.045)in primary stroke risk.378 supplementation also appeared to be beneficial for stroke prevention in patients receiving folate for 36 months,cases with 20%reduction in homocysteine,and
17、 in populations without folate grain supplementation.378.Wang X,Qin X,Demirtas H,Li J,Mao G,Huo Y,Sun N,Liu L,Xu X.Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention:a meta-analysis.Lancet.2007;369:1876 1882.2010年年4月美国将高同型半胱氨酸血症月美国将高同型半胱氨酸血症及干预写入卒中二级预防指南及干预写入卒中二级预防指南Summary and GapsHyperhom
18、ocysteinemia is associated with an increased risk of stroke.The results of trials that have examined the effect of homocysteine-lowering therapy with B-complex vitamins on risk of stroke are inconsistent.Stroke reduction generally was foun in trials in which the duration of treatment exceeded 3 year
19、s,the decrease in plasma homocysteine concentration was 20%,the region did not fortify diet with folate,and participants had no prior history of stroke.Better understanding of the mechanisms through which homocysteine causes atherosclerosis may enable identification of more targeted and effective th
20、erapies to reduce risk of stroke in patients with elevated homocysteine levels.RecommendationThe use of the B-complex vitamins,pyridoxine(B6),cobalamin(B12),and folic acid,might be considered for prevention of ischemic stroke in patients with hyperhomocysteinemia,but its effectiveness is not well es
21、tablished(Class IIb;Level of Evidence B).2010年年12月美国将高同型半胱氨酸血月美国将高同型半胱氨酸血症及干预写入卒中一级预防指南症及干预写入卒中一级预防指南 我国高血压人群伴有我国高血压人群伴有HHCY*比例较高比例较高 75%H型高血压型高血压 降低同型半胱氨酸可以有效降降低同型半胱氨酸可以有效降低脑卒中低脑卒中 HHCY*是脑卒中的独立危险是脑卒中的独立危险因素，显著增加高血压患者血因素，显著增加高血压患者血管事件风险，指导高血压高危管事件风险，指导高血压高危分层管理分层管理HHCY*检测具有临床诊断、检测具有临床诊断、筛查和防治干预价值的界值
22、是筛查和防治干预价值的界值是10mol/L采用多效固定复方制剂采用多效固定复方制剂“依那依那普利普利/叶酸片（依叶叶酸片（依叶”），具有），具有降低心脑血管事件风险的优效降低心脑血管事件风险的优效性性*HHCY 高同型半胱氨酸血症缩写目 录一、脑卒中的一、脑卒中的中国特色中国特色二、高血压的二、高血压的“中国特色中国特色”三、三、H型高血压与脑卒中型高血压与脑卒中 中国脑卒中防治新策略：中国脑卒中防治新策略：控制控制H型高血压型高血压 控制高血压 补充叶酸 检测MTHFRc677t基因多态性 更有效降低脑卒中更有效降低脑卒中固定复方在治疗中的作用 高血压合并其他危险因素治疗高血压合并其他危险因
23、素治疗 依那普利+叶酸（固定复方）固定复方制剂主要优点：固定复方制剂主要优点：1、服用简单，方便、服用简单，方便2、依从性比较好、依从性比较好3、好的经济效益比、好的经济效益比为何使用复方制剂？为何使用复方制剂？从2002年开始国际上针对心脑血管病不同危险因子，应用多种药物进行综合治疗，即所谓Polypill(多效药片)治疗。BMJ 2003;326;1419冠心病防治最佳冠心病防治最佳polypill：降压降压+降脂降脂更符合中国亟需防控卒中高发的需求更符合中国亟需防控卒中高发的需求最新的2010高血压指南（修订版）指出：高同型半胱氨酸血症(HHcy）是心脑血管的危险因素高同型半胱氨酸血症(
24、HHcy）的值为10mol/L“依叶”通过预防多种危险因素、综合干预可以更有效预防心脑血管疾病发生降压降Hcy（控制H型高血压），更适合中国人群！37%叶酸干预降低37%的脑血管死亡率 叶酸降低叶酸降低Hcy的治疗效果的治疗效果时间叶酸强化治疗降低Hcy,脑卒中死亡率降低心血管事件高危人群强化叶酸治疗心血管事件高危人群强化叶酸治疗脑卒中事件显著获益脑卒中事件显著获益5522例有心血管疾病史或糖尿病例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥动脉粥样硬化等危险因素样硬化等危险因素随机、双盲、安慰剂对照，随访随机、双盲、安慰剂对照，随访5年年治疗组：治疗组：2.5mg 叶酸、叶酸、50-mg VB6和和1mg
25、 VB12 主要结果：主要结果：治疗组卒中发生的相对风险较安慰治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂组降低剂组降低25%（p=0.03）叶酸干预研究：叶酸干预研究：HOPE225%美国研究表明：固定复方较联合用药依美国研究表明：固定复方较联合用药依从性高从性高35%以上以上Vasc Health Risk Manag,2008,4(3):673-681固定复方制剂依从性更高，有利于对复合危险固定复方制剂依从性更高，有利于对复合危险因素（高血压因素（高血压+HHCY）的长期同时干预）的长期同时干预Chinese journal of drugs2009,18(17)1635-1639Chinese j
26、ournal of drugs2009,18(17)1635-1639循证医学证实循证医学证实“单方联用单方联用”与与“复方复方制剂制剂”疗效有显著的差别疗效有显著的差别HCY变化浓度变化浓度1、药代动力学因素。、药代动力学因素。药物剂量叶酸只在十二指肠前药物剂量叶酸只在十二指肠前端酸性环境下吸收。依那普利（端酸性环境下吸收。依那普利（PH2）降低十二指肠）降低十二指肠PH值，利于叶酸（值，利于叶酸（PH4）的稳定吸收。）的稳定吸收。依叶保证两药可以同依叶保证两药可以同时崩解、同时吸收，增加生物利用度时崩解、同时吸收，增加生物利用度。2、稳定性因素。、稳定性因素。马来酸依那普利由于其分子中具有
27、亲马来酸依那普利由于其分子中具有亲核和亲电子基团，叶酸的谷氨酸和蝶啶环均易发生分子内核和亲电子基团，叶酸的谷氨酸和蝶啶环均易发生分子内反应而失活。依叶有利于两者的稳定性。反应而失活。依叶有利于两者的稳定性。复方制剂比单方联用有较高的协同作用机制复方制剂比单方联用有较高的协同作用机制HcyHcy与脑卒中关系密切。与脑卒中关系密切。中国约中国约75%75%的高血压患者为的高血压患者为H H型高血压，是导致中国型高血压，是导致中国脑卒中高发的重要危险因素。脑卒中高发的重要危险因素。降低降低HcyHcy可减少脑血管事件已成为世界医学界的主可减少脑血管事件已成为世界医学界的主流观点。流观点。固定复方制剂，可使患者依从性增高。固定复方制剂，可使患者依从性增高。小结
