1、脉管阻力1.Evans.Advances in Neonatal Care.2003;(3)4:168-177.From mcb.berkley.edu/courses/mcb135e/fetalc.html.Accessed Aug.23,2007.DuctusarteriosusDescendingaortaPulmonaryarteryPlacentaAortaUV 70%RA 55%LA 65%UA 30%1.Sadowski SL.Cardiovascular Disorders.Core Curriculum for Neonatal Intensive Care Nursing
2、3rd Ed.Verklan&Walden Editors.2004;584-642.2.Clyman R.NEJM.2000;343:728-39.3.Pegoli W.2005 Principles and Practice of Pediatric Surgery 4th Ed.Textbook of Pediatric Radiology.Accessed 8/16/07.1.Neish S,et al.Available at:.Accessed March 13,2007.2.Sethuraman G,et al.Available at:.Accessed March 21,20
3、07.3.The Vermont-Oxford Trials Network.Pediatrics.1993;91:540-545.足月儿足月儿导管关闭导管关闭有有两种两种功能关闭功能关闭,平滑肌细胞收缩平滑肌细胞收缩(小时小时)解剖关闭解剖关闭,血管内膜增厚、重构和血管内膜增厚、重构和肌细胞肌细胞失去失去光滑光滑(天天)早产儿动脉导管早产儿动脉导管 对前列腺素的敏感性增加。对前列腺素的敏感性增加。出生后导管收缩减弱出生后导管收缩减弱差异不大的低氧血症作用于血管壁差异不大的低氧血症作用于血管壁没有解剖重建没有解剖重建 重新开放的高风险。重新开放的高风险。出生后出生后NO产生产生Clyman R
4、,Biol Neonate 89:330-335,2006Shannon EG et al.Pediatrics 2010;125:1020-30Kajino,et al Pediatric Research 51:228-35,2002营养血管的前缘与肌肉外膜相邻Shannon EG et al.Pediatrics 29010;125:1020-30血管重构血管重构 PDA宫内保持导管开放 血管管腔内压力升高 血管扩张的前列腺素（PG）*循环中PGE2 一氧化氮 一氧化碳Clyman R,Biol Neonate 89:330-335,2006动脉氧分压增高血压下降。循环中PGE2下降。P
5、GE2受体数量减少。出生后收缩导管通畅的影响因素导管通畅的影响因素负责合成前列腺素的酶（COX-1和COX-2）在胎儿DA表达。PDA的血流动力学的影响的血流动力学的影响 当左心室血流左向右分流50%，皮肤、骨骼和骨骼肌供血减少。其次是胃肠道和肾脏血流减少。肺血流量的增加可能会导致肺出血Clyman R,Biol Neonate 89:330-335,2006PDA相关并发症相关并发症伴有全身缺氧的呼吸窘迫充血性心力衰竭（CHF）支气管肺发育不良（BPD）坏死性小肠结肠炎（NEC）颅内出血（ICH）肺出血机械通气肠内喂养不耐受早产儿视网膜病变（ROP）死亡1.Clyman RI.In:Aver
6、ys Diseases of the Newborn.1998:699-710.2.Clyman RI.J Pediatr.1996;128:601-607.3.Clyman et al.The Journal of Pediatrics.2007:46-50.e2.尽管持续的PDA与新生儿发病率有关，引起这些疾患是近期发现。PDA并发症并发症 BPD的发展：左到右分流增加肺血流量，增加肺通气支持。BPD的OR 1.9。PDA婴儿脑血流量影响:主要在心脏舒张期,PDA SVC显著下降,消炎痛致IVH发生率降低。PDA减少肠血流量:减少的幅度取决于PDA大小呈负相关，可能是NEC的危险因素.No
7、ori,J perinatol 2010;30:S31-S37PDA和重度和重度BPD的发病率的发病率(用氧用氧 36周周PMA)Del Moral et al.Pediatr Res 2001没有PDA的临床表现的临床表现体格检查和体格检查和X线表现线表现 呼吸急促呼吸急促 心动过速心动过速 心前区搏动心前区搏动 水冲脉水冲脉 收缩期杂音收缩期杂音 肺水肿肺水肿 心影增大心影增大临床相关性临床相关性 喂养不耐受喂养不耐受 尿量减少尿量减少 代谢性酸中毒代谢性酸中毒 充血性心力衰竭充血性心力衰竭1.Merck Manual.Available at:.Accessed March 14,200
8、7.2.Clyman RI.In:Averys Diseases of the Newborn.7th ed.1998:699-710.(London South Bank University)诊断诊断 急诊超声心动图比 导管直径Clyman RI.In:Averys Diseases of the Newborn.1998:699-710.Malviya M,et al.Cochrane Database Syst Rev.2003;3:CD003951.Courtesy of B Van Overmeire,MD,PhD导管直径导管直径Evans et al,NeoReviews:Vol
9、 5 No 3:2004治疗选项治疗选项 包括保守的方法 药物治疗动脉导管开放 外科手术早期结扎/急救?-最近更多的不良事件报告最佳治疗时机(预防,早、晚)-剂量 -给药途径-COX抑制剂的选择留心的等待”,产前类固醇、流体限制治疗方案优点和缺点治疗方案优点和缺点治疗选择治疗选择优势优势缺点缺点观察等待大多数pda将自动关闭尽量减少药物避免手术并发症延缓药物治疗降低COX抑制剂的反应，导致较低的成功率医疗管学成功率高不良事件与COX抑制剂使用有关，包括NEC、肾毒性手术结扎成功率高在医学管理无效或药物治疗失败时是一个好的选择术后成本高。手术并发症(低血压、声带麻痹、感觉神经损伤、CLD)缩写:
10、NEC=坏死性小肠结肠炎,IVH=脑室内出血,罗普=早产儿视网膜病变,BPD=支气管肺的发育不良,CLD=慢性肺病1.Hermes-DeSantis ER,Clyman RI.J Perinatol 2006;26:s14-s18.2.Levin M et al.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006;290:r359-r364.3.Clyman RI et al.Pediatr Res 1999;45:19-29.4.Aranda JV,Thomas R.NeoReviews 2005;6(11):e516-e523.5.VanOvermeir
11、e B,Chemtob S.Semin Fetal Neonatal Med 2005;10:177-94.6.Malviya M,Ohlsson A,Shah S.Cochrane Database of Systematic Reviews 2003,Issue 3.Art.No.:CD003951.DOI:10.1002/14651858.CD003951.7.Kabra NS et al.J Pediatr 2007;150(3):229-34.8.Chorne N et al.Pediatrics 2007;119:1165-71.Koch J,et al.Pediatrics.20
12、06;117:1113-1121.永久关闭永久关闭PDAn=42/122.患者的数量自发的关闭年龄,一天500102030401234567891060708090100110120122自发永久关闭自发永久关闭PDA与胎龄与胎龄患者SPC(%)n=3n=20n=8n=11胎龄(星期)Koch J,et al.Pediatrics.2006;117:1113-1121.N=122。患者程控=42。程控=自发永久关闭。810年婴儿平均BW SPC(124)g和 27(2.1)周为34%机制：导管对PG灵敏度（）在多胎的婴儿发病率降低：PDA 13%比20%（P=0.016）(Abbasi 00)
13、ANS组在胎膜早破sPDA：6%vs 18%对照组 (Morales 89)绒毛膜羊膜炎PDA减少：PDA 15 vs 24%(P=0.018)产前类固醇产前类固醇1.Abbasi S,Hirsch D,Davis J,Tolosa J,Stouffer N,Debbs R,Gerdes JS.Am J Obstet Gynecol 2000;May;182(5):1243-9.2.Morales WJ,Angel JL,OBrien WF,Knuppel RA.Obstet Gynecol 1989;73:721-6.3.Elimian A,Verma U,Beneck D,Cipriano
14、 R,Visintainer P,Tejani N.Obstet Gynecol 2000;96(3):333-6.4.Clyman RI,Heymann MA.Pediatr Clin North Am.1981 Feb;28(1):77-93.5.Momma K,Takae A.Pediatr Res.1989 Jan;25(1):69-75.限制(生理需要)脱水死亡胃肠外液体量限制胃肠外液体量限制*Statistically significantly different.Based on 3 randomized trials Statistically significantly d
15、ifferent.Based upon 4 studies.Bell ER,Acarregui MJ.Cochrane Database of Systematic Reviews 2001,Issue 3.Art.No.:CD000503.环氧合酶疗法环氧合酶疗法 药理学和药代动力学 疗效和安全性 临床考虑From From 花生四烯酸代谢花生四烯酸代谢Nonsteroidal Antiinflamatory drugs(NSAIDs)inhibit cyclooxygenase(COX)Conversion of arachidonic acid into prostoglandins.N
16、eonatal and Pediatric Pharmacology,3rd Edition,SJ Yaffe and JV Aranda,editors,p670,Lippincott Williams&Wilkins,2005.布洛芬制剂布洛芬制剂布洛芬赖氨酸FDA批准neoProfen是美国FDA唯一批准布洛芬制剂赖氨酸是一种必需氨基酸有效的，一般耐受性良好布洛芬*没有得到FDA的批准在一些欧洲国家获得批准方案是无尿和尿毒症用的缓冲液在新生儿，也是慢性呼吸性酸中毒和水杨酸中毒禁用的随机对照试验135例28周的GA阳性结果,但3例肺动脉高压停止研究*THAM=tromethamine=tr
17、is(hydroxymethyl)aminomethane.1.Poon G.Proc(Bayl Univ Med Cent).2007;20:83-85.2.FDA.Available at:.Accessed February 14,2007.3.Gournay V,et al.Lancet.2004;364:1939-1944.COX抑制剂药理学抑制剂药理学 改变血小板功能(减少血小板粘合度)和延长出血时间 调节白细胞功能 抗炎活动 止痛和退热的活动 Higher Cmax and lower cl on first postnatal day.Neonatal and Pediatri
18、c Pharmacology,3rd Edition,SJ Yaffe and JV Aranda,editors,p675,Lippincott Williams&Wilkins,2005.非甾体类抗炎药（NSAIDs）可以增加潜在出血 使用类固醇存在潜在的担忧 与糖皮质激素联合使用存在潜在肠穿孔。NSAID患者胃肠道出血，氢化可的松试验被提前终止，布洛芬赖氨酸可以提高阿米卡星血清浓度1 Watterberg KL,Gerdes JS,Cole CH et al.Pediatrics 2004;114;1649-57.2 Allegaert K,Cossey V,Debeer A,et al
19、.Pediatr Nephrol 2005;20(6):740-43 环氧环氧化化酶酶治疗的并发症治疗的并发症 肾123 4 5 6 7 8 9 10早期（预）症状预防治疗晚期的治疗假设：低剂量吲哚美辛将降低内出血的发生率和严重程度。假设：低剂量吲哚美辛将降低内出血的发生率和严重程度。剂量：剂量：0.1毫克静脉在毫克静脉在612小时，每小时，每24小时两个以上的剂量。小时两个以上的剂量。结果结果P值低剂量消炎痛显著降低IVH发生率和关闭PDA。Ment,L R et al.Pediatrics,93:543-550,1994P值吲哚美辛并不能提高生存没有感觉神经的损伤在18个月Schmidt
20、et al,NEJM:344:1966-72,2001P值手术关闭PDA出院时用氧严重IVHSchmidt et al,NEJM,344:1966-72,2001IDM increased PDA closure and reduced severe IVHNICHD注册注册2个个RCT的消炎痛预防观察的消炎痛预防观察Epoch 2 (1995 1994)n=4167-使用消炎痛增加 -PDA需要结扎下降 -严重脑出血无变化Epoch 3 (2002 2004)n=4421 -使用消炎痛减少 -PDA需要结扎增加 -严重脑出血无变化吲哚美辛减小吲哚美辛减小PVL的发生率的发生率，4岁半和岁半和
21、8岁有利的神经发育结局岁有利的神经发育结局Clyman et al.J Pediatr.150:46-50 2007,Fowlie PW et al.Cochrane Database Syst.Rev.CD0001:74,2002,Ment LR et al.Pediatrics.105:485-91,2000,Ment LR et al.J Pediatr.45:832-834,2004Ment.et al.,1994TIPP,2001Cochrane系统预防评价系统预防评价没有变化Fowlie PW,Davis PG.Cochrane Database of Systematic Rev
22、iews 2002,Issue 3.Art.No.:CD000174.Shah SS,Ohlsson A.Cochrane Database of Systematic Reviews 2006,Issue 1.Art.No.:CD004213.PDA早期关闭早期关闭(3 d-7d)治疗小于预防模式(自发关闭)。预防重症脑出血“窗口”是“过去”。肺出血“窗口”是“过去”。但关闭仍然有益:RDS:导管关闭伴有较少氧气和MV。较少的BPD(早产狒狒模型,硫化硫酸钠可避免生后14天导管关闭前)。较少的死亡。较少胃肠道问题。治疗 布洛芬、消炎痛有相似的功效。Cochrane系统治疗评价系统治疗评价供给
23、的持续时间在28周增加,不是在36周少尿Cooke L,et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2003,Issue 1.Art.No.:CD003745.Ohlsson,A et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2005,Issue 4.Art.No.:CD003481.*Asymptomatic PDA两个疗程治疗累计关闭率两个疗程治疗累计关闭率Lago P et al.Eur J Pediatr.2002;161:202-207.累计关闭(%)7%24%73%86%*82%69%11
24、%*5%*布洛芬*(n=94)吲哚美辛吲哚美辛(n=81)剂量的药物治疗 P值并不重要*Percentage calculated on number of patients who underwent ECHO after each dose of drug.*Ibuprofen lysine(Arfen;Lisapharma,Erba,Italy)is a European formulation.Percentage calculated on total number of patients in each treatment group.2nd course of therapy w
25、as open-label 0204060801001236布洛芬、吲哚美辛的布洛芬、吲哚美辛的PDA关闭没有显著差异。血清肌酐浓度显著降低布洛芬更优(5试验,n=443,p 0.001)尿量减少布洛芬更优(p 0.001)布洛芬28天需要氧气的比例显著增高(2试验,n=188,p 0.05)。其他的发病率没有显著差异。Thomas RL,et al.Eur J Pediatr.2005;164(3):135-140.目标是优化治疗不能自发关闭的动脉导管开放。然而,治疗不太有效炎症、肺出血0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 days?预防 早期 晚期 无症状
26、晚期吲哚美辛无症状或症状的早期接收何时何时 治疗治疗导管开放导管开放?Medical RxAdapted from Clyman RI,Chorne N.J Pediatr 2007;150(3):216-9.没有足够的数据作出是否手术或药物吲哚美辛治疗是首选治疗PDA的初始治疗。Malviya M et al.Cochrane Database of Systematic Reviews 2003,3:CD003951.,2007.From,20072PDA结扎手术结扎手术近期关注Camm EJ et al.Pediatr Res 04:狒狒模型显示手术关闭导管闭合脑损伤 发生率最高的 (N
27、=22,5 days)Kabra NS et al.J Pediatr 07:结扎后增加了感觉神经损伤CLD、RO的风险？从TIPP试验ELBW（N=426）Chorne N et al.Pediatrics 07:调整胎龄后风险，结扎和CLD相关，与神经损伤无关。(N=446,单中心,28周)Kabra NS,et al.J Pediatr 2007;150(3):229-34.Chorne N,et.al.Pediatrics.2007;119(6):1165-74.Camm,et.al.Ped Research.2004 Abstract 176;55(4):Part 2/2,p 31A
28、.外科关闭外科关闭:关注问题关注问题胎龄、性别、多胞胎、母亲的教育水平和吲哚美辛总剂量后，(TIPP)结扎手术相比，布洛芬治疗后肺泡生长障碍,PDA结扎后心室功能下降结扎后心室功能下降良好的心室功能较差的心功能Noori,J perinatol 2010;30:S31-S37结扎不增加表面积Chang et al.Pediatr Res 2008;63:299-302PDA结扎保守的方法结扎保守的方法 早期结扎方法(1/99-12/04)1000克)Benitz WE Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 97:F80-F82 建议建议PDA关闭的时间路径表关闭的时间路径表Hesham Abdel-Hady et al.BioMed Res International 2013Noori S.Seminars in Perinatology 2012;36:139-145结结 论论 大约1/3的VLBW导管自发关闭。持续的PDA与发病率和死亡率相关 监测脑、肾和肠道血液动力学将有助于识别“显著的导管”。结结 论论神经发育结局没有观察到 吲哚美辛和布洛芬表现出类似的效果；然而布洛芬具有更良好的安全性“可允许PDA”大型随机试验正在进行中.THANK YOU
