1、1l急性有机磷农药中毒（AOPP）是我国目前中毒发生率最高的化学毒物种类之一，各级医院均有较多经验，但存在问题也比较多。2l有机磷酸酯类杀虫剂多数品种为油状液体，具有类似大蒜样特殊臭味，遇碱性物质能迅速分解、破坏，较易通过皮肤进入机体，也可经呼吸道及消化道吸收。l有机磷杀虫剂中毒机理是抑制体内胆碱酯酶活性，从而失去分解乙酸胆碱的功能，使组织中乙酸胆碱过量蓄积，发生胆碱能神经过度兴奋的临床表现。3l一、的分类、分布特征l体内正常分为:真性,即乙酰胆碱酯酶()和假性。假性包括丁酰()、丙酰()和苯酰()等。l人体全血中乙酰ChE和丁酰ChE所占比例分别为60和40。4l真性分布于:脑、脊髓、神经节
2、细胞、横纹肌(含膈肌)、肾上腺、红细胞和胎盘等。l假性存在于:血浆、神经胶质细胞、心肌和肝等。5l有机磷农药进入体内后,血中真、假能以高亲和力与其结合,随后被代谢掉,防止了游离农药进入到靶部位(脑、肌肉等)去起毒性作用,因此对血中有机磷农药而言,起到了“屏障”作用。6l据此,国外已利用生物技术表达出,并注入猴体内,以“清除”血中的游离有机磷化合物2。l临床上,中毒早期输血等也可达到此“消除”作用。7l值得注意的是检测方法不同，其数值的评价也应有区别。l红细胞(-)与胆碱能突触部位特性一致,所以,-活力可视为有机磷农药中毒程度和判断病情的指标。有人根据临床研究提出,-活力达正常值30%,则可试停
3、阿托品的应用l由于硫代胆碱a 硝基苯甲酸法测定的ChE活力主要代表丁酰ChE活力，因此，以此数值作评价常常过高的估计了临床中毒程度。造成使用抗毒药物过量的现象。8l有机磷农药中毒酶“去向”有三:l(1)自动复能:l(2)中毒酶“老化”:l(3)中毒酶被复能:9l复能剂的使用原则为尽早、足量地合理使用。l一般而言,各有机磷农药中毒酶“老化”时间约在2436,所以复能剂的使用应在48之内。中毒后30内使用复能剂最好。l“足量”应用,l达到有效血药浓度(4/),10l中毒酶一旦“老化”,只能依赖新生酶来补充l临床上,中、重度中毒者中毒酶恢复正常,约需4周。l长期的低酶状态,不仅可引起“反跳”,而且可
4、以导致病死率极高的呼吸肌麻痹,从而拖延了治愈时间和增加了病死率。11l动态监测胆碱酯酶活力的意义 l不同种类的有机磷中毒后胆碱酯酶的抑制程度与恢复快慢有所不同。l各个部位乙酰胆碱酯酶的活力恢复不同。l不同中毒程度对胆碱酯酶恢复快慢也有影响。l动态观察乙酰ChE活力恢复情况，对于指导治疗具有很高的参考意义12l 较血浆假性为慢。每日大约可恢复1%,约平均66恢复正常。而血浆中假性是在肝中合成,并直接入血,中毒酶约需13周恢复正常4。13l假性的恢复与组织中恢复时间(4周)较接近,这可能是,有人认为在的恢复期,血浆假性活力与组织中活力更平行的理由。因此,在恢复期,观察病人血浆活力水平,可能更能代表
5、神经、肌肉等组织中活力水平,有利准确判断病情14l一个分子每秒可催化水解数以百计的,是功能最强的酶之一。据研究,膈肌功能酶只要有1%2%存在(一般方法不能测得),就可维持膈肌的呼吸功能。这就为中毒已10,甚至更久,中毒症状、体征基本消失,可是血活力仍持续为“零”(实际上,可能已有部分功能酶恢复了)的现象给予了部分解释或解释。另外,提醒了临床者,只要是有机磷农药中毒(含乐果),就要尽早,足量给予复能剂,旨在争取至少要有少量功能酶恢复,以利于抢救1。15l潜伏期 l发病愈早，病情愈重发病愈早，病情愈重l喷洒中毒者，多在有机磷侵入人体后26小时 发病。l呼吸道吸入及口服中毒者多在IO分钟至2 小时内
6、发病16l胆碱能神经过度兴奋表现急性中毒主要是由于胆碱酯酶受抑制，造成乙酸胆碱过量蓄积于胆碱能神经突触处所致。根据其作用部位，可分为四组症候群l毒蕈碱样症状 表现为恶心、呕吐、多汗、流诞、食欲减退、视物模糊、瞳孔缩小、呼吸道分泌物增多，严重者出现肺水肿l 烟碱样症状 肌束震颤、肌肉痉挛、肌力减退，严重者可因 呼吸肌麻痹而死亡。17l心血管障碍早期表现 心率快、血压高，严重者出现中毒性心肌炎、心力衰竭及多种心律紊乱。心电图可见心动过速、心动过缓。心律不齐、QT间期延长、ST下降、T波低平或倒置。l中枢神经系统症状头痛、头晕、乏力、失眠或嗜睡、多梦、烦躁不安、神志恍惚、言语不清。重症病例出现昏迷、
7、。抽搐，往往因呼吸中枢麻痹而危及生命。18l急性中毒分级一般可分为轻、中、重三级。l轻度中毒有头痛、头晕、恶心、呕吐、多汗、视力模糊、瞳孔缩小。l中度中毒除上述症状进一步加重外，还有肌束震颤、轻度呼吸困难、共济失调等。l重度中毒表现肺水肿、昏迷、呼吸麻痹或脑水肿。19l中间综合征（IMS）l一些品种有机磷制剂如倍硫磷、乐果、氧化乐果、久效磷、敌敌畏、年胺磷等l急性中毒后4896小时。个别，7天后出现l主要临床表现颅神经受损表现。20l患者不能抬头、肩外展及被关节屈曲困难，声音嘶哑、吞咽困难、咀嚼肌无力。l并可有睁眼困难、眼球活动受限、复视。面部表情肌运动减少。l症状可持续418天后恢复。21l
8、迟发性周围神经病（OPIDN）l许多品种有机磷杀虫剂在引起急性有机磷中毒病情恢复后，经445天的潜伏期，少数OPIDN 患者于发病后2月数年。l出现与胆碱酯酶抑制无关的一种毒性反应。l它的出现是由于有机磷化合物抑制了神经组织中神经病靶酯酶（NTE）并使其老化所致。22l临床表现：l 早期为四肢末梢，特别是下肢的感觉神经和运动神经的受损。严重者呈足下垂及腕下垂，四肢远端肌肉萎缩，下肢腱反射减弱或消失。l 后期随着下运动神经元麻痹的好转，出现双侧锥体束征。l 一旦出现上运动神经元损害表现，难以恢复。23l迟发性猝死l急性有机磷中毒经抢救好转、病情恢复时，可突然发生“电击式”死亡。它发生于中毒后31
9、5天，这乃系有机磷对心脏均迟发性毒作用。、心电图表现QT间期延长，并在此基础上伴发扭转型室性心律不齐，导致猝死。多见于有机磷农药有；内吸磷、对硫磷、敌敌畏、敌百虫、乐果、甲胺磷、磷胺、马拉硫磷、二嗪磷、灭蚜净、杀扑磷、异丙磷、丙氟磷、甲拌磷、久效磷、倍硫磷等。24l反跳l少数急性有机磷中毒患者经抢救治疗症状明显好转后，重新出现中毒症状，致使病情急剧恶化甚至死亡。它多发生在急性中毒后28天。25l反跳发生前多有先兆症状，如面色苍白、精神萎糜、皮肤湿冷、胸闷、气短、轻咳、肺部罗音、血压升高、瞳孔缩小、心率缓慢、流诞、肌束震颤等。不久后出现较严重的有机磷中毒症状，而且往往比原来的症状更重，可出现呼吸
10、停止、肺水肿、心肌病、心力衰竭。脑水肿等。反跳发生的原因主要与毒物继续吸收、农药种类、阿托品与胆碱酯酶复能剂停用过早或减量过快，大量输液及体内严重损害等有关。甲胺磷、敌改畏、乐果、敌百虫马拉硫磷等中毒，用胆碱酯酶复能剂疗效不佳，中毒后容易引起反跳。26l1）血液胆碱酯酶活性测定是急性有机磷农药中毒诊断和观察产效的重要指标。轻度有机磷中毒为正常的5070%中度中毒一般在3050，重度中毒一般在30%以下。酶活性抑制程度与临床表现常不完全平行；因此，急性中毒的诊断分级以临床表现为主要依据，参考血液胆碱酯酶活性下降程度。l（2）尿中有机磷农药代谢产物测定可作为毒物接触指标。接触对硫磷、苯硫磷后尿中有
11、对硝基酚；接触敌百虫，尿中三氯乙醇含量增高。27l（3）有机磷化合物鉴定从患者呼出气、呕吐物或洗胃液中测出有机磷物质也具有诊断意义。l（4）迟发性神经病患者周围血液中神经病靶酯酶（NTE）的测定NTE也存在于周围血淋巴细胞与血小板内，其抑制程度与神经组织中该酶的抑制程度密切相关。因此，将淋巴细胞或血小板分离和提纯后测定NTE对OPIDN诊断有一定帮助。28l1 生产性中毒者应立即脱离中毒现场，脱去污染衣服，用肥皂水彻底清洗污染皮肤、头发、指甲或伤口。清洗不彻底、易致病情反复。眼部如受污染，应迅速用清水、生理盐水或2碳酸氢钠溶液冲洗，洗后滴入1后马托品。l2 口服中毒者，立即用清水、25碳酸氢钠
12、液或1：5000高锰酸钾溶液反复洗胃；直至洗出液无农药味为止。对敌百虫中毒者不能用碱性溶液；乐果、马拉硫磷中毒者不能用高锰酸钾洗胃、洗胃后，从胃管内注入硫酸镁或硫酸钠3060g导泻。29l 抗胆碱能药物的应用l阿托品是最常使用的药物。有机磷中毒患者对阿托品的耐受量显著增加，同时阿托品在体内代谢快，而有机磷对酶的抑制作用又较持久，因此，需要在密切观察病情中反复给药。轻度中毒患者，可单独使用阿托品，中度与重度中毒患者，需配合应用胆碱酯酶复能剂。两者合用，可发挥协同作用。但合用时，两者需用量应较任何一种单用时减少。30l关于阿托品用量与用法如下。l轻度中毒12mg，口服，皮下或肌注，12小时重复应用
13、，以后根据病情酌减，维持12日。l中度中毒24mg，肌注或静注，半小时后可重复一次，以后每半小时再给12mg，症状缓解后，可减少用药量，延长用药间隔，维持23日。l重度中毒510mg，静脉注射，如3一5分钟未起作用，立即重复5mg静注，以后每1030分钟给药一次、每次35mg，直至阿托品化后，减少用药量。延长间隔时间，维持35日。31l由于病情与进展受多种因素影响，故上述剂量与用法仅供参考，每个患者使用剂量应以临床指征为准。剂量个体化l东莨菪碱与山莨菪碱（6542）、樟柳碱（703）均为胆碱能神经阻滞剂，作用与阿托品类似，可肌肉或静脉注射。32l阿托品化的指征是瞳孔扩大、颜面潮红、皮肤无汗、口
14、干、肺部湿罗音消失、心率增快。33l（4）胆碱酯酶复能剂l类化合物为胆碱酯酶复能剂，使被抑制的胆碱酯酶恢复活性。有机磷中毒时，鉴于磷酰化胆碱酯酶形成之初处于不稳定阶段容易被胆碱酯酶复能剂复能，以后当有机磷与胆碱酯酶形成共价键化合物就形成稳定的不可逆转磷酰化酶此时再用胆碱酯酶复能剂就无作用，每种有机磷农药中毒所致胆碱酯酶抑制的重活化时间不一34l解磷定（PAMl)l轻度中毒O.4g 以葡萄糖或生理盐水1020ml稀释后缓慢静脉注射，必要时、2小时后重复一次。l中度中毒 0.81.29稀释后缓慢静注，12小时后，重复040.8g，共23次；或每小时静滴0.4g，共46小时。l重度中毒1216g稀释
15、后缓慢静脉注射，30分钟后，若效果不明显，可再注射0.812g，以后，每小时 0.4g，静滴或静注，待病情好转后，延长用药间隔，逐渐停药 35l急性有机磷农药中毒诊断治疗中的几个问题36l一、的分类、分布特征l体内正常分为:真性,即乙酰胆碱酯酶()和假性。假性包括丁酰()、丙酰()和苯酰()等。l人体全血中乙酰ChE和丁酰ChE所占比例分别为60和40。37l真性分布于:脑、脊髓、神经节细胞、横纹肌(含膈肌)、肾上腺、红细胞和胎盘等。l假性存在于:血浆、神经胶质细胞、心肌和肝等。38l值得注意的是检测方法不同，其数值的评价也应有区别。l红细胞(-)与胆碱能突触部位特性一致,所以,-活力可视为有
16、机磷农药中毒程度和判断病情的指标。有人根据临床研究提出,-活力达正常值30%,则可试停阿托品的应用l由于硫代胆碱a 硝基苯甲酸法测定的ChE活力主要代表丁酰ChE活力，因此，以此数值作评价常常过高的估计了临床中毒程度。造成使用抗毒药物过量的现象。39l有机磷农药进入体内后,血中真、假能以高亲和力与其结合,随后被代谢掉,防止了游离农药进入到靶部位(脑、肌肉等)去起毒性作用,因此对血中有机磷农药而言,起到了“屏障”作用。40l据此,国外已利用生物技术表达出,并注入猴体内,以“清除”血中的游离有机磷化合物2。l临床上,中毒早期输血等也可达到此“消除”作用。41l二、磷酰化酶的“去向”及与复能剂应用的
17、关系l有机磷农药中毒酶“去向”有三:l(1)自动复能:l(2)中毒酶“老化”:l(3)中毒酶被复能:42l复能剂的使用原则为尽早、足量地合理使用。l一般而言,各有机磷农药中毒酶“老化”时间约在2436,所以复能剂的使用应在48之内。中毒后30内使用复能剂最好。l“足量”应用,l达到有效血药浓度(4/),43l三、的新生特征l中毒酶一旦“老化”,只能依赖新生酶来补充l临床上,中、重度中毒者中毒酶恢复正常,约需4周。l长期的低酶状态,不仅可引起“反跳”,而且可以导致病死率极高的呼吸肌麻痹,从而拖延了治愈时间和增加了病死率。44动态监测胆碱酯酶活力的意义 l不同种类的有机磷中毒后胆碱酯酶的抑制程度与
18、恢复快慢有所不同。l各个部位乙酰胆碱酯酶的活力恢复不同。l不同中毒程度对胆碱酯酶恢复快慢也有影响。l动态观察乙酰ChE活力恢复情况，对于指导治疗具有很高的参考意义45l 较血浆假性为慢。每日大约可恢复1%,约平均66恢复正常。而血浆中假性是在肝中合成,并直接入血,中毒酶约需13周恢复正常4。46 假性的恢复与组织中恢复时间(4周)较接近,这可能是,有人认为在的恢复期,血浆假性活力与组织中活力更平行的理由。因此,在恢复期,观察病人血浆活力水平,可能更能代表神经、肌肉等组织中活力水平,有利准确判断病情47 一个分子每秒可催化水解数以百计的,是功能最强的酶之一。据研究,膈肌功能酶只要有1%2%存在(
19、一般方法不能测得),就可维持膈肌的呼吸功能。这就为中毒已10,甚至更久,中毒症状、体征基本消失,可是血活力仍持续为“零”(实际上,可能已有部分功能酶恢复了)的现象给予了部分解释或解释。另外,提醒了临床者,只要是有机磷农药中毒(含乐果),就要尽早,足量给予复能剂,旨在争取至少要有少量功能酶恢复,以利于抢救1。48l1ChE活力的测定方法l 要注意有真性ChE(AChE)和假性ChE(BuChE)的区别，其组织分布不同，评价结果要用不同正常值。可利用不同底物或分离不同组织成分加以区分。常用的测定方法有羟胺比色法（羟肟酸铁比色法）、硫代胆碱a 硝基苯甲酸法、DTNB比色法、检压法、pH法、BTB纸片
20、法和全血胆碱酯酶快速测定盒比色法等。49l1洗胃 洗胃是急性有机磷农药口服中毒后常用的毒物清除方法。50l值得注意的是昏迷病人在洗胃过程中出现呼吸暂停现象时有发生。因此，建议重症者洗胃前先进行气管插管，并注意监测呼吸、心律和血压变化情况。口服量较多的病人，首次洗胃要充分，并保留胃管，48小时内反复洗胃，每4至6小时一次，每次1000ml至2000ml，或直至洗胃液无色无味为止。51l2血液净化的治疗作用 与ChE 结合的农药不能被吸附或透析,所以,当有机磷农药中毒时,无论采用血液灌流,还是血液透析，排毒与解毒作用一般不明显。相反,可清除血中的抗毒药。52l3输血和换血l 输血或换血对所有各类急
21、性严重中毒均有一定益处,有机磷中读后，输血和换血可补充血液ChE,但对神经细胞突触前后膜的AChE活力无明显影响或直接作用;因此,输血和换血均无明显抗毒作用或解毒作用,而只有治疗作用。53l1抗胆碱能药物的使用方法l(1)阿托品的使用方法：应根据病人具体情况尽早首次给予足量的阿托品。根据毒蕈碱样中毒症状消失或出现“阿托品化”反应来调整用量。达到阿托品化后改用维持量。54l生产性中毒患者的阿托品用量一般不要太大。l口服中毒患者，特别是口服量大的，使用量差异很大，一定要重视阿托品中毒问题。l在中毒后期或ChE已“老化”时，可酌情给予小剂量阿托品。当全血ChE活力恢复并稳定在60%以上时可停用阿托品
22、.55l注意阿托品用足量不等于过量。更不要误认为阿托品用量越大疗效越好。不应机械定时、定量地重复用药。不应把“瞳孔扩大”和“神志由昏迷转清醒”作为阿托品化的必备指标。应逐渐减量，切忌突然停用。56l(2)长效托宁（盐酸戊乙奎醚）：长效托宁注射液是使用简便、安全、长效和疗效确实的新的急性有机磷农药中毒的治疗药物。具有特异性强、作用时间长和毒副作用小的特点。57l对于轻度、中度和重度急性有机磷农药中毒，一般长效托宁首次使用剂量分别为1.02.0mg、2.04.0mg和4.06.0mg，根据症状可重复半量。l长效托宁的应用剂量充足的标准主要以口干、皮肤干燥和气管分泌物消失为主，而与传统的“阿托品化”概念有所区别。58l2重活化剂的使用l尽可能选用氯磷定 l因从药效学比较，一般1g氯磷定相当于1.5g解磷定，后者重活化作用弱，必须静脉给药，使用不便。59l一般采用静脉注射或肌肉注射。首次应用剂量为轻度0.50.75 g，中度0.751.5g，重度1.52.5g。根据病情和药物的半衰期(约为11.5h)重复用药，维持有效血药浓度。重度病人48h内，每46h给药1g。60l本品对乐果、敌百虫和马拉硫磷等中毒酶活力的重活化作用较差，但不等于无重活化作用。61
