1、婴幼儿及儿童期黄疸诊断思路婴幼儿及儿童期黄疸诊断思路黄疸定义黄疸是体内胆红素潴留，血清胆红素增高，而使皮肤、粘膜和脑组织以及其他组织染成黄色的一种临床征象。l隐形黄疸l显性黄疸2020/12/192正常胆红素代谢人体每日生成的胆红素（bilirubin）l血液中衰老红细胞的血红蛋白分解：8085l“旁路性胆红素”（Shunt bilirubin）骨髓内未成熟的红细胞其他组织中非血红蛋白的血红素酶类或细胞色素的少量分解正常情况间接胆红素通过肝细胞迅速从血浆中清除。2020/12/1932020/12/194正常胆红素代谢人体每日生成的胆红素（bilirubin）l血液中衰老红细胞的血红蛋白分解：
2、8085l“旁路性胆红素”（Shunt bilirubin）骨髓内未成熟的红细胞其他组织中非血红蛋白的血红素酶类或细胞色素的少量分解正常情况间接胆红素通过肝细胞迅速从血浆中清除。2020/12/195肝细胞内胆红素的代谢过程肝细胞对胆红素的摄取摄取 肝细胞内胆红素的结合结合 肝细胞对胆红素的运转和排泄运转和排泄 2020/12/1962020/12/197黄疸发生的原理 胆红素产生过多l先天或后天性溶血性疾病l骨髓未成熟红细胞破坏过多肝细胞对胆红素摄取、结合、运转或/和排泄障碍l 肝细胞损害l 葡萄糖醛酸转移酶活力减低或缺乏l 肝内胆汁淤积肝内肝外胆道阻塞l先天性胆道畸形l肝内、肝外肿瘤压迫等
3、 2020/12/198黄疸的分类 根据血液中增高胆红素类型分类l未结合胆红素增高性黄疸l结合胆红素增高性黄疸 根据发生机理及产生黄疸病变部位分类l肝前性黄疸l肝细胞性黄疸l肝后性黄疸2020/12/199肝前性黄疸：未结合胆红素产生过多l先天性或后天性溶血l骨髓内未成熟红细胞破坏过多。其黄疸发生原因：未结合胆红素尚未进入肝细胞前在数量上增多，且远远超过了肝细胞的清除速率。2020/12/1910肝细胞性黄疸 1.肝细胞摄取未结合胆红素障碍，或摄取功能正常，而由于葡萄糖醛酸转移酶缺乏或减少，均不能正常地形成结合胆红素。此时血循环中未结合胆红素增高。2.即使结合胆红素已经形成，若肝细胞运转或排泄
4、胆红素发生障碍，则血循环中结合胆红素增高。3.有些肝实质疾病常兼有以上两种变化，血液中未结合与结合胆红素均见增高。2020/12/1911肝后性黄疸 胆道系统障碍：胆红素产生及结合均可正常进行，由于胆道阻塞，结合胆红素不能排出而返流入血循环，血液内结合胆红素增高。胆汁排泄不畅：长期淤积，约经数周后，可使肝细胞功能受损，从而影响未结合胆红素在肝细胞内的转化。2020/12/1912黄疸疾病的临床鉴别 1.引起肝前性黄疸的疾病（1）溶血性高胆红素血症：新生儿溶血病 新生儿败血症 水溶性维生素K所致新生儿溶血 输血时血型不合 蚕豆病 恶性疟疾 自身免疫性溶血性贫血 蛇毒、蜂毒 其他溶血性疾病（2）非
5、溶血性胆红素产生过多：旁路性高胆红素血症2020/12/19132.肝细胞性黄疸的疾病（1）胆红素摄取功能障碍：Gilbert综合征轻型（先天性非溶血性未结合胆红素增高症）新生儿生理性黄疸（2）胆红素结合功能异常：先天性酶缺乏病：Grigler-Najjar综合征（先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症）Gilbert综合征重型 酶发育不成熟：新生儿、未成熟儿 酶受抑制的疾病：暂时性家族性高胆红素血症（Lucey-Driscoll综合征）母乳性黄疸2020/12/1914Grigler-Najjar综合征先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症UGT1A1基因变异，2q37分型：l I型：lII型2020/12/1
6、915Grigler-Najjar综合征I型lUGT1基因变异纯合子，UGT1完全缺乏l出生后1-4天黄疸明显l胆红素高达340-770mol/L，90%为未结合胆红素l对酶诱导剂无效l短期内出现核黄疸l多在出生后18月内死亡2020/12/1916Grigler-Najjar综合征II型l UGT1基因变异杂合子，UGT1部分缺乏l出生后不久、或幼年发病，无神经系统表现l胆红素102-340mol/L，90%为未结合胆红素l对酶诱导剂有效（此可鉴别I型或II型）l肝功能、肝穿刺正常2020/12/1917Gilbert综合征重型l既有UGT1缺乏，又有未结合胆红素摄取障碍lUGT1A1,2q
7、37l生后黄疸2020/12/1918（3）胆红素运转及排泄功能异常：先天性疾病：Dubin-Johnson综合征 Rotor综合征 2020/12/1919Dubin-Johnson综合征 一种良性疾病 表现为慢性的、以结合胆红素为主的、非溶血性高胆红素血症.肝脏的病理变化轻或无。肝脏电镜可观察到溶酶体中有类似黑色素的物质沉积。致病基因:MRP2(多药耐药相关蛋白2)，基因定位于染色体10q24 MRP2也称为毛细胆管多价阴离子转运器（cMOAT）。是一种先天性肝排泄功能障碍，有机阴离子排泄困难（包括结合胆红素）2020/12/1920Rotor综合征表现与Dubin-Johnson综合征相
8、似肝脏电镜可观察到溶酶体中无类似黑色素的物质沉积病因尚未完全明确 l可能为胆红素运转及排泄功能异常+摄取功能障碍2020/12/1921（4）混合的发病原因：肝细胞受损，对胆红素摄取、结合、运转、排泄均不良 病毒性肝炎 各种细菌感染所致中毒性肝炎 巨细胞包涵体病或其他病毒感染病，如风疹、单纯疱疹以及有些肠道病毒 先天梅毒、钩端螺旋体病、回归热、弓形虫病等 中毒所致肝细胞损害：药物、毒物等 肝细胞癌2020/12/1922先天性代谢性疾病l半乳糖血症、酪氨酸血症、肝豆状核变性、血色病、NICCD(Citrin缺乏导致的新生儿肝内胆汁淤积症)等引起胆汁淤积的遗传性疾病l进行性家族性肝内胆汁淤积性黄
9、疸l囊性纤维性变l良性复发性肝内胆汁淤积l1-抗胰蛋白酶缺乏等 2020/12/1923巨细胞病毒感染巨细胞病毒感染 人群中普遍存在，人群中普遍存在，CMV感染多发生在儿童期、主要在感染多发生在儿童期、主要在1岁以内岁以内 病原学病原学：CMV:DAN病毒，属于疱疹病毒科；潜伏病毒，属于疱疹病毒科；潜伏-活化特性活化特性 传染源传染源：CMV感染者可长期排毒或间隙排毒，病毒广泛存在于各种体液中感染者可长期排毒或间隙排毒，病毒广泛存在于各种体液中 传播途径传播途径：先天性感染先天性感染(生后生后2周内证实有周内证实有CMV活动性感染活动性感染)母婴传播母婴传播 围产期感染围产期感染(生后生后3-
10、12周证实有周证实有CMV活动性感染活动性感染)水平传播水平传播 生后感染生后感染(出生出生12周以后才证实有周以后才证实有CMV活动感染活动感染)医源性传播医源性传播 2020/12/1924临床表现临床表现：绝大多数为隐性感染、少数显性感染。绝大多数为隐性感染、少数显性感染。（1）先天性感染先天性感染 A 感染发生在妊娠早期：死胎、死产、流产感染发生在妊娠早期：死胎、死产、流产 B 感染发生在妊娠中、晚期：感染发生在妊娠中、晚期：各种先天性畸形各种先天性畸形 生后不久出现多系统受累表现生后不久出现多系统受累表现 肝炎样表现：肝炎样表现：黄疸、肝脾肿大、肝功能异常黄疸、肝脾肿大、肝功能异常
11、血小板减少：血小板减少：皮肤淤斑皮肤淤斑 间质性肺炎：间质性肺炎：CNS损害表现：惊厥、瘫痪、小头畸形、大脑钙化损害表现：惊厥、瘫痪、小头畸形、大脑钙化 眼部症状：眼部症状：视网膜脉络膜炎、视神经萎缩视网膜脉络膜炎、视神经萎缩 后遗症很多后遗症很多:神经性耳聋、小头畸形、智力低下、神经性耳聋、小头畸形、智力低下、运动障碍、视神经萎缩等。运动障碍、视神经萎缩等。2020/12/19252020/12/1926(2)(2)围产期感染围产期感染 肝炎样表现肝炎样表现 间质性肺炎间质性肺炎 后遗症较少后遗症较少,可引起肝硬化。可引起肝硬化。(3)(3)生后感染生后感染 肝炎样表现肝炎样表现 间质性肺炎
12、间质性肺炎 单核细胞增多症综合征单核细胞增多症综合征 输血后综合征（输血后综合征（输血后输血后12周出现上述表现周出现上述表现）2020/12/1927CMV活动性感染的指标活动性感染的指标 (1)血清血清CMV-IgM阳性阳性 (2)血清血清CMV-IgG由阴转阳或由阴转阳或4倍以上升高倍以上升高 (3)各种体液或组织各种体液或组织CMV-mRNA阳性阳性 (4)各种体液或组织分离出病毒或检测出抗原各种体液或组织分离出病毒或检测出抗原 (5)找到巨细胞包涵体找到巨细胞包涵体 (6)高拷贝的高拷贝的CMV-DNA 2020/12/1928巨细胞病毒感染巨细胞病毒感染 间质性肺炎间质性肺炎 肺部
13、病理切片肺部病理切片(1100)巨细胞中核内及胞浆被包涵体巨细胞中核内及胞浆被包涵体2020/12/19292020/12/1930 进行性家族性肝内胆汁淤积进行性家族性肝内胆汁淤积(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis,PFIC)定义：分型：PFIC1 慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性Vit缺乏等症状，并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等 肝功能异常，胆红素（未结合、结合）、胆盐增高，血清谷氨酰转肽酶（GGT）活性正常或降低。致病基因：FIC1，位于18q21-22，其功能与胆汁酸肠肝循环有关 治疗：肝移植、胆汁分流 PFIC2
14、慢性肝内胆汁淤积 肝功能异常，胆红素（未结合、结合）、胆盐增高，GGT活性正常或降低 致病基因：BSEP（胆盐输出泵），该基因位于染色体2q24 PFIC3 慢性肝内胆汁淤积 血中GGT显著增高 肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（UDCA）可用于治疗本病 致病基因：MDR3（多重耐药蛋白3），位于7q21.1 2020/12/1931 良性复发性肝内胆汁淤积良性复发性肝内胆汁淤积（Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis,BRIC）常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病临床表现临床表现：为良性过程。儿童时期反复发作黄疸和瘙痒，每次发：为良性过程。儿童时期
15、反复发作黄疸和瘙痒，每次发作作 持续持续1-3周，后可自行消退，不遗留肝脏功能损害，间隔周，后可自行消退，不遗留肝脏功能损害，间隔几周至几年。发作间歇期无任何临床表现。患者可有正常的寿几周至几年。发作间歇期无任何临床表现。患者可有正常的寿命。命。分型分型:BRIC1-FIC1变异变异 BRIC2-BSEP变异变异 2020/12/1932NICCD(Citrin缺乏导致的新生儿肝内胆汁淤积症)生后数月内发病黄疸、肝大、胆汁淤积、出血倾向、肝功能异常脂质沉积在肝及面颊，造成血脂高、脂肪肝以及Chubby Face低蛋白血症、低血糖、半乳糖血症、甲胎蛋白升高血瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸等多种
16、氨基酸升高 2020/12/1933NICCD机理SLC25A13基因，7q21.3，含18个外显子，长约200kb编码线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白Citrin（Aspartate/Glutamate Carrier,AGC）2020/12/1934Citrin功能功能l将线粒体中天冬氨酸转运至胞浆中，参与尿素、蛋白和核酸的合成。l将天冬氨酸转运至胞浆，作为苹果酸/天冬氨酸穿梭的一个环节，将胞浆中糖酵解生成的NADH运至线粒体内，参与能量、氨基酸、糖和脂代谢。l在NADH形成及利用的同时促进乳糖糖异生 SLC25A13变异变异Citrin缺乏缺乏肝脏物质代谢异肝脏物质代谢异常常NIC
17、CD饮食治疗为主：高蛋白高脂低碳水化合物饮食饮食治疗为主：高蛋白高脂低碳水化合物饮食 2020/12/1935囊性纤维病(Cystic Fibrosis;CF)白种人中最常见的致死性常染色体隐性遗传病临床表现：临床表现：由于大量粘液阻塞全身外分泌腺所致 慢性阻塞性肺疾病 胰腺功能不全 胆汁淤积、胆汁性肝硬化 汗液中氯、钠离子异常增高致病基因：致病基因：CFTR（囊性纤维变性跨膜传导调控器）位于染色体7q31.2 （CFTR为一氯离子通道蛋白,因基因突变导致CFTR蛋白的缺陷必将影响外分泌腺导管上皮细胞膜对氯离子的通透性减低，从而导致发病），在肝脏它是胆管水平的转运器。2020/12/1936肝
18、豆状核变性临床表现:神经精神症状与肝脏症状两大方面l神经精神症状：震颤、发音障碍与吞咽困难、肌张力改变、精神症状的等l肝脏症状：可急可缓血清铜氧化酶及铜蓝蛋白显著降低 尿铜明显增高2020/12/19373.肝后性黄疸的疾病 先天畸形、结石、肿瘤、狭窄、炎症、寄生虫等所致的胆道梗阻，主要是先天性胆管畸形；胆道结石；胆道蛔虫或分支睾吸虫；原发性胆汁性肝硬变；以及先天性胆总管囊肿。2020/12/1938先天性胆管畸形先天性胆道闭锁 分 类：肝内、肝外胆管闭锁 病 因：先天性感染（80%）先天发育异常（20%）临床表现：1）生后2-3周出现黄疸、进行性加深 2）大便颜色变浅，甚至为白陶土色 3）胆
19、汁性肝硬化（3月内）4）肝功能异常:ALT AST 升高 总胆升高，直胆升高为主,-GT、AKP 增高先天性胆管扩张 分 类：肝内、肝外胆管扩张，为胆管的囊性扩张 病 因：临床表现：1）发病年龄多为13岁，少数生后几月内发病 2）三联症状：黄疸、腹痛、腹部肿块其它：Allagille 综合症、原发性胆汁性肝硬化、新生儿胆汁性胆管炎、胆汁粘稠症2020/12/1939新生儿硬化性胆管炎新生儿硬化性胆管炎（neonatal sclerosing cholangitis）临床表现：为新生儿期黄疸、胆汁淤积、陶土色大便，胆道造影显示肝内、肝外胆管节段性狭窄、扩张。致病基因：CLDN1（编码与肝细胞紧密
20、连接间的另一种蛋白）3q28-q29治疗为肝移植，移植后无复发病例报道。2020/12/1940Alagille综合征综合征 是欧美比较常见的新生儿及儿童时期肝功能异常、结合胆红素增高、胆汁酸增高疾病 为常染色体显性遗传 影响多种器官：肝脏、心脏、眼睛、脸部和骨骼异常 临床特征临床特征为小叶间胆管数量减少、胆汁淤积，伴心脏杂音、蝶 形椎骨、特殊面容、眼睛有青春环。疾病严重程度轻重不一 2020/12/1941FEATURES OF ALAGILLE SYNDROMEAlagille综合征临床特点综合征临床特点%Paucity（胆管缺失）89Cholestasis（胆汁淤积）95Murmur（心
21、脏杂音）94Vertebral（椎体畸形）68Facies（特征性面容）94Ocular（后角膜环）81Renal（肾脏畸形或功能障碍）44Growth retardation（生长迟缓）68Developmental delay（发育延后）7.5Intracranial bleeding（颅内出血）132020/12/1942病 史1.年龄：2.家族史3.药物史4.伴随症状与体征：黄疸的发展及演变 大便颜色 发热 腹痛 皮疹 腹水 等2020/12/1943婴儿黄疸诊断思路 见图2020/12/1944儿童黄疸诊断思路1.结合胆红素升高肝炎：肝炎病毒，细菌、结核杆菌、寄生虫、钩端螺旋体、EB病毒胆道系统感染、先天性胆总管囊肿自身免疫性肝炎遗传代谢性 肝豆状核变性 糖原累积症 良性复发性肝内胆汁淤积 Dubin-Johnson综合征 Rotor综合征 囊性纤维病中毒及药物肿瘤、恶性组织细胞增生症、噬血细胞综合征等2020/12/19452.未结合胆红素升高溶血性非溶血性胆红素产生过多 Gilbert综合征轻型 Grigler-Najjar综合征2020/12/1946谢谢
