1、慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉菌病诊治问题思考菌病诊治问题思考目录慢性阻塞性肺疾病与侵袭性肺曲霉慢性阻塞性肺疾病与侵袭性肺曲霉菌病发病机理菌病发病机理慢性阻塞性肺疾病与侵袭性肺曲霉菌病治疗药物选择卡泊芬净对于慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉菌病的其他优势COPDCOPD是是IAIA的中危因素之一的中危因素之一西班牙肺真菌感染共识2013Rev Esp Quimioter 2013;26(2):173-188J Antimicrob Chemother 2011;66 Suppl 1:i5欧洲多位专家关于丝状真菌感染高危因素的共识临床临床表现表现-症状症状0.0
2、0%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%呼吸困难发热咳血Clin Microbiol Infect 2012;18:403408Chin J Infect Chemother,2013,13(4):255Clin Microbiol Infect 2010;16:870877Multidisciplinary Respiratory Medicine 2013,8:59Eur Respir J 2007;30:782800呼吸困难的典型表现：住院期间原有呼吸系统症状已好转，突然出现的呼吸困难从出现症状至诊断IPA的时间平均8-13天常见临床表现-症状临床
3、表现临床表现-影像学影像学 一般认为halo sign多见于粒缺患者 50例非粒缺患者（40例SOT，10例HSCT）与60例粒缺患者，均为确诊/临床诊断IPA，比较两组患者CT表现差异，该研究是迄今为止最大规模的相关报道。Journal of infection.2011,63:447-456COPDCOPD患者影像学特点患者影像学特点 广州军区总医院2006-2009年30例COPD+IAClin Microbiol Infect 2012;18:403408临床表现临床表现GMGM实验实验 血清GM实验对于COPD+IA患者阳性率偏低，仅25%-55%，因此有学者建议使用肺泡灌洗液GM检
4、测。International Journal of COPD 2009:4 279287Journal of Infection,2012,65:447-452常见临床表现-GM 单中心前瞻性研究，共50例IA+COPD患者，分析肺泡灌洗液GM实验的临床应用价值Critical Care 2012,16:R138常见临床表现-GM激素非粒缺：粒细胞炎？化疗粒缺：曲霉菌菌丝侵犯？INFECTION AND IMMUNITY,Jan.2005,p.494503激素作用机制侵袭性曲霉菌病两种免疫模式的推测两性霉素B治疗无效两性霉素B治疗有效 粒粒缺缺 HSCT HSCT 非非粒缺粒缺Am J Cl
5、in Pathol 2007;127:349-355激素作用机制粒缺患者与HSCT患者呈现长而多量的曲霉菌丝，粒细胞稀少非粒缺患者呈现短而多量的曲霉菌丝，粒细胞较多激素对免疫的调节作用激素对免疫的调节作用 Immunology Studies 免疫学研究,2014,2,5-10 糖皮质激素是一种免疫调节剂，被广泛的用于炎症性疾病的治疗。对大多数免疫细胞而言，糖皮质激素将抑制细胞活性。糖皮质激素对于中性粒细胞的调节作用较为复杂，既能抑制粒细胞凋亡，导致炎症持续，又能抑制粒细胞趋化、细胞因子释放和ROS。在Asthma患者中，糖皮质激素能有效减少肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞与T细胞，但对于中性粒细胞
6、的抑制作用常不明显。Current Drug Targets,2011,12,556-562激素作用机制-激素与免疫系统激素激素抑制中性粒细胞与巨噬细胞抑制中性粒细胞与巨噬细胞NADPHNADPH活性氧系统活性氧系统 中性粒细胞及巨噬细胞的NADPH活性氧系统（ROS）被认为是固有免疫系统杀伤曲霉最主要的方式，激素能部分抑制ROS活性，导致细胞免疫失败。激素也能通过抑制ROS系统，导致中性粒细胞凋亡减少；激素能活化ROS系统，加速T细胞的凋亡。Infect.Immun.2003,71(6):3034 J Immunol 2013;191:1287-1299Amino Acids(2010)39
7、:2943Inflammation,2002,26(5):215激素作用机制-激素与免疫系统肺组织局部巨噬细胞和中性粒细胞ROS受到部分抑制，局部抵抗力下降早期中性粒细胞募集受到激素的抑制，但曲霉的持续生长导致细胞因子的持续释放，大量ROS活性较低的中性粒细胞局部浸润激素抑制粒细胞凋亡小结小结COPD合并IPA影像学缺乏特异性，文献报道建议使用肺泡灌洗液GM检测进行诊断。呼吸科非粒缺患者合并侵袭性曲霉菌感染时，大量粒细胞的浸润导致肺组织的广泛破坏，呈现粒细胞炎症的特点目录慢性阻塞性肺疾病与侵袭性肺曲霉菌病发病机理慢性阻塞性肺疾病与侵袭性肺曲慢性阻塞性肺疾病与侵袭性肺曲霉菌病治疗药物选择霉菌病治
8、疗药物选择卡泊芬净对于慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉菌病的其他优势治疗治疗 COPD+IA患者首选何种抗真菌药物，目前尚无循证医学证据。目前常用于抗曲霉菌治疗的药物，包括两性霉素B、脂质体两性霉素B、伏立康唑、以及卡泊芬净。伏立康唑与脂质体两性霉素B基于曲霉治疗领域仅有的两篇RCT研究，获得了指南的一线推荐意见。卡泊芬净主要用于曲霉的挽救性治疗。治疗治疗 从动物实验来看，两性霉素B强效促炎作用，并不适用于该类患者 以两性霉素B为主要治疗药物的时代，该类患者的死亡率高达77%-95%Eur Respir J 2007;30:782800INFECTION AND IMMUNITY,Jan.20
9、05,p.494503治疗-AmB This study included 277 patients but only 16 were receiving corticosteroids as predisposing conditions;the majority of the remaining patients had hematological malignancies.Therefore,the evidence of the superiority of voriconazole over amphotericin B for the treatment of IPA in pat
10、ients with COPD cannot be inferred from this study.International Journal of COPD 2009:4 279287治疗-伏立康唑与L-AmBN Engl J Med 2002;347:408-15Clinical Infectious Diseases 2007;44:128997治疗-伏立康唑与L-AmBBMC Infectious Diseases 2010,10:182治疗-卡泊芬净 COPD+IA+ICU患者整体死亡率为44.7%，candins37.8%（14/37)，Flu 54.6%(53/97)，Itra
11、45%(9/20)，Vori 38.2%(42/110)统计学分析发现伏立康唑在生存率方面仅优于氟康唑，但是由于该研究为描述性研究，使用不同药物人群基线情况是否一致并不清楚，棘白菌素组和伊曲康唑组病例数较少，因此上述数据是否可信仍有待进一步探讨。从近些年的研究来看新型抗真菌药物的使用使COPD患者IA死亡率明显下降，一般维持在50%-60%左右。治疗JME,14(2),2011,227237多烯类药物多烯类药物-AmBAmB脂质体衍生物脂质体衍生物 三种AmB脂质体衍生物，ABCD有较为明显的输液反应，ABLC与L-AmB有着较为轻微的输液反应。与之相对应的是ABCD促炎作用几乎与AmB相同，
12、ABLC与L-AmB促炎作用较轻。Clinical Infectious Diseases 2008;47:226Clinical Infectious Diseases 2008;47:2263535治疗-药物免疫学Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2005)55,214222治疗-药物免疫学ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Mar.2007,p.10781081治疗-药物免疫学三唑类药物三唑类药物 研究显示唑类药物与单核细胞、巨噬细胞、粒细胞存在协同作用。这种协同作用的具体机制尚未完全明了。有研究认为伏立康
13、唑能够诱导单核细胞表达TLR2，利用TLR2-NF-kb-TNF-信号通路发挥作用。但是也有研究认为伏立康唑对于TLR2无诱导作用，而是通过TLR9信号通路发挥协同作用。FEMS Immunol Med Microbiol 60(2010)7477Clinical Infectious Diseases 2008;47:22635治疗-药物免疫学棘白菌素类药物棘白菌素类药物 棘白菌素发挥免疫调理作用最主要的机制是通过改变真菌细胞壁结构，是葡聚糖暴露增多，从而刺激机体免疫应答。Clinical Infectious Diseases 2008;47:226Clinical Infectious
14、Diseases 2008;47:2263535甘露聚糖-葡聚糖治疗-药物免疫学棘白菌素类药物的双向免疫调节作用是目前药物免疫学研棘白菌素类药物的双向免疫调节作用是目前药物免疫学研究的热点之一究的热点之一Med Mycol.2008 Apr 23:1-7.Epub ahead of print治疗-药物免疫学棘白菌素类药物对孢子与出芽有抑炎作用，对致病力强的菌丝是促炎的作用小结小结 激素部分抑制固有免疫细胞的ROS系统，导致曲霉清除能力下降；同时延长中性粒细胞寿命，导致中性粒细胞在病变局部持续募集，因此在激素+IA动物模型中观察到以中性粒细胞炎症为特征的IPA。突发呼吸困难是COPD+IA患者
15、最常见的临床表现。由于激素用量和粒细胞炎症程度的不同，COPD+IA的影像学特征缺乏特异性，血清GM实验的阳性率较低，BAL GM实验对于COPD+IA的诊断有一定的帮助。鉴于棘白菌素类药物的双向免疫调节作用，卡泊芬净是临床治疗COPD+IA的不错的选择。目录慢性阻塞性肺疾病与侵袭性肺曲霉菌病发病机理慢性阻塞性肺疾病与侵袭性肺曲霉菌病治疗药物选择卡泊芬净对于慢性阻塞性肺疾病合卡泊芬净对于慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉菌病的其他优势并侵袭性肺曲霉菌病的其他优势331.Kartsonis NA.Presented at the 12th European Congress of Clinical
16、 Microbiology&Infectious Diseases.April 24-27,2002.Milan,Italy.细胞核-(1,6)-葡聚糖棘白菌素：抑制葡聚糖合成酶，破坏真菌细胞壁真菌细胞壁-(1,3)-D-葡聚糖合成酶卡泊芬净-(1,3)-D-葡聚糖麦角甾醇多烯氮唑类核苷类似物特异性抑制特异性抑制1,3-D-葡聚糖的合成葡聚糖的合成毒副作用毒副作用更少更少交叉交叉耐药性小耐药性小破坏真菌破坏真菌细胞壁的细胞壁的完整性完整性真菌细胞真菌细胞溶解、死亡溶解、死亡-34-9.Curr.Med.Chem.Anti-Infective Agents,2002;1:65-81.R9,P76
17、,C1,Par2,L1-6;Par3,L6-11卡泊芬净广谱抗真菌卡泊芬净广谱抗真菌有效覆盖曲霉菌属有效覆盖曲霉菌属161616.科赛斯说明书.仅供医学药学专业人士阅读使用欧洲抗菌药敏试验委员会（DUCAST）检测卡泊芬净对念珠菌属的杀菌效果时，其折点尚未确定。对于曲霉菌属和其它丝状真菌，CLSI或EUCAST方法中尚未确定标准化药敏试验技术或解释折点。曲霉菌对常见抗真菌药的体外敏感性曲霉菌对常见抗真菌药的体外敏感性中国的数据中国的数据Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709 烟曲霉黄曲霉黑曲霉土曲霉构巢曲霉卡泊芬净体内药物浓度（卡泊芬净体内
18、药物浓度（1ug/ml)1ug/ml)远高于五种常见曲霉菌的远高于五种常见曲霉菌的MEC90MEC90值值卡泊芬净对四种临床常见曲霉菌保持高度敏感性卡泊芬净对四种临床常见曲霉菌保持高度敏感性国外的数据国外的数据M.A.Pfaller et al./Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 67(2010)5660黄黄曲曲霉霉188株株烟烟曲曲霉霉1187株株黑黑曲曲霉霉114株株土土曲曲霉霉71株株卡泊芬净体内药物浓度（卡泊芬净体内药物浓度（1ug/ml)1ug/ml)远高于四种常见曲霉的远高于四种常见曲霉的MEC90MEC90值值科赛科赛斯
19、治疗肺部真菌斯治疗肺部真菌感染疗效感染疗效卓越卓越-科赛斯在肺部组织浓度非常高科赛斯在肺部组织浓度非常高72.8134.48.248.976.312.74020406080100120140160用药1小时用药4小时用药24小时肺泡浓度血浆浓度 用药1小时用药4小时用药24小时肺泡浓度(mg/L)72.8134.48.24血浆浓度(mg/L)8.976.312.74肺泡浓度/血浆浓度倍数8213参考文献：Burkhardt O.Burhenna h et al.High caspofungin levels in alveolar cells of a lung transplant pati
20、ent with suspected pulmonary aspergillosis.Int J Antimicrob Agent.2009;34;491-492卡卡泊芬净治疗泊芬净治疗COPDCOPD患者肺真菌病的疗效显著患者肺真菌病的疗效显著 回顾分析2009年10月2010年12月呼吸内科诊断为IFI并接受卡泊芬净治疗的COPD患者的临床资料.N=36，其中曲霉菌感染19例，念珠菌17例卡泊芬净治疗老年COPD患者侵袭性肺部真菌感染36例临床分析 中国抗生素杂志,2011;36(11)72%22%6%0%10%20%30%40%50%60%70%80%痊愈痊愈/显效显效进步进步无效无效卡
21、泊芬净疗效患者比例2016IDSA2016IDSA美国感染病协会曲霉菌治疗指南美国感染病协会曲霉菌治疗指南(更新更新)经验性治疗和抢先治疗曲霉菌预防抗真菌药物的不良反应Mayo Clin Proc.2011;86(8):805-817抗真菌药物不良反应比较抗菌药不良反应伏立康唑一过性视觉障碍(约21)，可恢复正常并随着反复给药而减轻；皮疹(5.8*)。严重肝脏毒性(不常见)，治疗期间需检测肝功能，伴有发热和高血压的输液过敏性反应，幻觉。低血压，电解质紊乱和间质性肺炎随药物浓度而增加；潜在药物相互作用较高；个体差异伊曲康唑最常见的不良反应与剂量有关：恶心(10)、过敏性皮疹(8.6%)、腹泻(8
22、)、呕吐(6)、胆红素升高(6)、腹部不适(5.7%)、浮肿(3.5%)、肝炎(2.7%)；剂量增加后可引起低钾血症(8)和血压升高(3.2)；有周围神经病、精神障碍、心脏功能受损和严重肝衰竭的报道；有些药物相互作用可能是致命的两性霉素B-胆固醇复合体(两性霉素B胶样分散体)50%寒战、33%发热、12%-20%血清肌酐升高、6%血钙降低、17%血钾降低。肝毒性很常见(发生率1.5)卡泊芬净转氨酶升高,输液部位瘙痒、输液相关性头痛/发热/寒战/呕吐/腹泻器官功能不全患者使用比较肝功能不全肝功能不全肾功能不全肾功能不全心功能不全心功能不全伏立康唑注射液急性肝损无需调整Child-Pugh A/B
23、维持剂量减半Child-Pugh C无临床资料注意监测肝功能中重度慎用(Ccr50ml/min)无影响伏立康唑片剂同上无影响无影响氟康唑注射液/胶囊无影响Ccr50ml/min剂量减半 尖端扭转型室速。Q-T间期延长伊曲康唑注射液需调整剂量肝酶升高、活动性肝病、药物性肝损患者不应使用，除非利益大于风险轻中度慎用重度禁用(Ccr30ml/min)心室功能不全禁用，除非利益大于风险伊曲康唑口服液同上生物利用度下降应调整剂量同上卡泊芬净Child-Pugh A无需调整Child-Pugh B维持剂量减半Child-Pugh C无临床资料无影响无影响米卡芬净慎用，注意监测肝功能无影响无影响小结小结 卡
24、泊芬净抗菌谱广，覆盖曲霉菌，体外敏感率高。卡泊芬净在肺部组织浓度非常高，临床实践中卡泊芬净治疗COPD患者肺真菌病的疗效显著 2016IDSA曲霉病治疗指南，卡泊芬净作为经验性抗真菌治疗和抢先抗真菌治疗首选。科赛斯安全性好，不良反应少。总结总结 非粒缺患者的慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉菌病，呈现粒细胞炎症的特点。两性霉素B、三唑类药物单体为强促炎药物，不适合 COPD+IA的粒细胞炎治疗。棘白菌素类药物具有双向免疫调节作用，卡泊芬净是临床治疗COPD+IA的不错的选择。Thank you for your attention!单中心前瞻性研究，共50例IA+COPD患者，分析肺泡灌洗液GM
25、实验的临床应用价值Critical Care 2012,16:R138常见临床表现-GM激素非粒缺：粒细胞炎？化疗粒缺：曲霉菌菌丝侵犯？INFECTION AND IMMUNITY,Jan.2005,p.494503激素作用机制侵袭性曲霉菌病两种免疫模式的推测两性霉素B治疗无效两性霉素B治疗有效 激素对免疫的调节作用激素对免疫的调节作用 Immunology Studies 免疫学研究,2014,2,5-10 糖皮质激素是一种免疫调节剂，被广泛的用于炎症性疾病的治疗。对大多数免疫细胞而言，糖皮质激素将抑制细胞活性。糖皮质激素对于中性粒细胞的调节作用较为复杂，既能抑制粒细胞凋亡，导致炎症持续，又
26、能抑制粒细胞趋化、细胞因子释放和ROS。在Asthma患者中，糖皮质激素能有效减少肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞与T细胞，但对于中性粒细胞的抑制作用常不明显。Current Drug Targets,2011,12,556-562激素作用机制-激素与免疫系统小结小结 激素部分抑制固有免疫细胞的ROS系统，导致曲霉清除能力下降；同时延长中性粒细胞寿命，导致中性粒细胞在病变局部持续募集，因此在激素+IA动物模型中观察到以中性粒细胞炎症为特征的IPA。突发呼吸困难是COPD+IA患者最常见的临床表现。由于激素用量和粒细胞炎症程度的不同，COPD+IA的影像学特征缺乏特异性，血清GM实验的阳性率较低，BA
27、L GM实验对于COPD+IA的诊断有一定的帮助。鉴于棘白菌素类药物的双向免疫调节作用，卡泊芬净是临床治疗COPD+IA的不错的选择。科赛科赛斯治疗肺部真菌斯治疗肺部真菌感染疗效感染疗效卓越卓越-科赛斯在肺部组织浓度非常高科赛斯在肺部组织浓度非常高72.8134.48.248.976.312.74020406080100120140160用药1小时用药4小时用药24小时肺泡浓度血浆浓度 用药1小时用药4小时用药24小时肺泡浓度(mg/L)72.8134.48.24血浆浓度(mg/L)8.976.312.74肺泡浓度/血浆浓度倍数8213参考文献：Burkhardt O.Burhenna h e
28、t al.High caspofungin levels in alveolar cells of a lung transplant patient with suspected pulmonary aspergillosis.Int J Antimicrob Agent.2009;34;491-492卡卡泊芬净治疗泊芬净治疗COPDCOPD患者肺真菌病的疗效显著患者肺真菌病的疗效显著 回顾分析2009年10月2010年12月呼吸内科诊断为IFI并接受卡泊芬净治疗的COPD患者的临床资料.N=36，其中曲霉菌感染19例，念珠菌17例卡泊芬净治疗老年COPD患者侵袭性肺部真菌感染36例临床分析
29、 中国抗生素杂志,2011;36(11)72%22%6%0%10%20%30%40%50%60%70%80%痊愈痊愈/显效显效进步进步无效无效卡泊芬净疗效患者比例小结小结 卡泊芬净抗菌谱广，覆盖曲霉菌，体外敏感率高。卡泊芬净在肺部组织浓度非常高，临床实践中卡泊芬净治疗COPD患者肺真菌病的疗效显著 2016IDSA曲霉病治疗指南，卡泊芬净作为经验性抗真菌治疗和抢先抗真菌治疗首选。科赛斯安全性好，不良反应少。总结总结 非粒缺患者的慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉菌病，呈现粒细胞炎症的特点。两性霉素B、三唑类药物单体为强促炎药物，不适合 COPD+IA的粒细胞炎治疗。棘白菌素类药物具有双向免疫调节作用，卡泊芬净是临床治疗COPD+IA的不错的选择。
