1、进展期NSCLC的诊疗现状综述LOREM IPSUM DOLORThomas A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2015 Sep;12(9):511-26.近十年靶向药物的开发上市逐步开启肺癌精准治疗时代199520002002200420052006200720082009201020112012201320142015任何含铂两药化疗无重大突破(紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和其他相比)吉非替尼获批用于EGFR突变NSCLC培美曲赛获批维持治疗用于非鳞癌NSCLC厄洛替尼与阿法替尼获批一线治疗EGFR突变的转移性NSCLC报告EGFR T790M 耐药突变厄洛替尼获批用于维
2、持治疗培美曲赛治疗非鳞癌的疗效优于鳞癌Nivolumab 获批用于二线治疗肺鳞癌二线多西他赛改善生存期色瑞替尼获批用于克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受ALK+转移性NSCLC患者培美曲赛二线治疗获批厄洛替尼二线治疗获批吉非替尼有效患者中发现EGFR突变NSCLC发现EML4-ALK 转录选择性患者贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇改善生存期早期报告显示以PD-1/PD-L1轴为靶点的抗体有活性克唑替尼获批用于ALK+NSCLCRamucirumab联合多西他赛二线治疗获批克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC有效三代EGFR-TKI治疗EGFR T790M有活性且可分离野生型EGFR两药化疗较单药化疗改善
3、PS 2患者的生存期分子靶点分子靶点药物药物EGFR吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、CO-1686,AZD9291ALK克唑替尼、AlectinibMetTivantinib(ARQ197),Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib,XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼,AP 26113,ASP 3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212)，Pimastertib，Refametinib,TAK733PI3K/PTEN/AKTBEZ235,XL-765PD-1/PDL-1
4、Nivolumab,MPDL3280AHSP 90.Ganetespib诊断诊断由传由传统病统病理向理向分子分子病理病理转变转变Li T,et al.J Clin Oncol 2013.复杂便捷静态动态单一基因多基因Clin Cancer Res;20(6)March 15,2014Burrell,et al,Nature 2013的临的临床应床应用用价价值值(E)overall survival of patients with and without a genetic molecular alteration(A)First-line progression-free survival
5、for patients with and without genetic alteration;Barlesi F,et al Lancet.2016 Jan 14.优势优势明显明显腺癌、大细胞癌和组织学类型不明确型NSCLC:应进行EGFR突变和ALK检测考虑EGFR突变和ALK检测尤其在非吸烟人群或小标本或混合病理类型的标本中荐荐Advanced NSCLCNon-SquamousSquamousFirst LineSecond LineEGFR mutation positiveALK rearrangementEGFR and ALK negative1st generation E
6、GFR TKI or afatinibCrizotinib Chemo D+/-Bev3rd generation EGFR TKI/Chemo DCeritinib Chemo D+/-Bev or CheckPoint i Chemo D Docetaxel+/-ramucirumab or nivolumabThird LineChemo or CheckPoint i Thomas A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2015 Sep;12(9):511-26.C一线一线治疗治疗首选首选EGFR-TKI基因基因突变突变阳性阳性患者患者中一中一线治线治疗的疗的地位地位对
7、于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月研究 RR 中位PFS IPASS 71.2%vs 47.3%9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6%vs 37.5%8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1%vs 32.2%9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83%vs 36%13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58%vs 15%9.7 vs 5.2 月 LU
8、X-LUNG 3 61%vs 22%11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67%vs 23%11.0 vs5.6 月1.Mok et al NEJM 2009;2.Han JY,et al.J Clin Oncol 2012;3.Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010;4.Maemondo NEJM 2010;5.Zhou C,et al.Lancet Oncol 2011;6.Rosell Lancet Oncol 2012;7.Yang JC,et al.J Clin Oncol 2013.;8.Wu YL,et al.Lancet Oncol
9、 2014.突变突变患者患者一线一线TKI 治治疗较疗较化疗化疗显著显著延长延长OS 合并OS常见突变Lancet Oncol.2015 Feb;16(2):Kaplan-Meier plot of progression-free survival(A)and overall survival(B)for all patients in the study cohort.Median survival rates are annotated in months.Lin JJ,et al,J Thorac Oncol.2015 Dec 25.腺癌腺癌患者患者5年生年生存率存率达到达到14.6%
10、联合模式联合模式研究研究nEGFR 状态状态主要终点主要终点PFS(月月)插入化疗插入化疗FASTACTII451未知PFS16.8*联合抗血管生成联合抗血管生成药物药物JO25567150突变PFS16同步化疗同步化疗NEJ009340突变OS_EGFR TKI联合治疗方案是否可以提高晚期NSCLC患者OS仍需进一步探索Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226OTerufumi KATO,et al.2014ASCO abstract 8005.Inoue A,et al.2014 ASCO Abstract TPS8131TKI单单药药显著显著改善改善PFS*
11、来自来自EGFR突变亚组数据突变亚组数据继续继续TKI治治疗的疗的研究研究:ASPIRATION18岁IV期EGFR M+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST 1.1)厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS20.00.20.40.60.81.00102030时间(月)PFSPFS2:14.1个月PFS1:11.0个月93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗K.Park,et al.2014 ESMO Abstract 1223oEGFR TKI治治疗进展疗进展后二线后二线含铂两含铂两药化疗药化疗的基础的基础上联合上联合TKI治治疗疗N=26518岁(日本20岁)WHO PS 0-1
12、组织学确认IIIB/IV期EGFR突变阳性 晚期NSCLC既往未化疗一线吉非替尼治疗后 获得CR/PR4个月或 SD6个月研究随机前疾病进展 (RECIST)4周顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+安慰剂250mg/d(n=132)R1:1主要终点:PFS次要终点:OSORRDCR安全性与耐受性健康相关QOL探索性终点:生物标志物中位随访11.2个月Lancet Oncol.2015 Aug;16(8):990-8EGFR M+一线吉非替尼二线化疗三线吉非尼替治疗有效6个月1st P
13、D2nd PD治疗有效4个周期疗效安全性生活质量动态监测EGFR入组策略策略的关的关键键机制不明MET amplification 3%Small cell+MET 1%Small cell 1%Small cell+T790M 2%MET+T790M 3%Unknown 18%HER28%T790M60%HER2+T790M4%Garraway LA,et al Cancer Discov.2012 Yu H A et al.Clin Cancer Res 2013;19:2240-2247IC50 相关性相关性100 x10 x1x吉非替尼 阿法替尼AZD9291EGFRmEGFRmEGF
14、RmWTWTWTT790MT790MT790M第三代TKI特异性抑制EGFR19Del,L858R,T790M,同时避免EGFR野生型相关副反应第一代第一代TKI 第二代第二代TKI 第三代第三代TKI敏感敏感突变突变及及T790M的不的不可逆可逆制剂制剂疗选疗选择择Janne PA,et al.N Engl J Med 2015;372:1689-1699.AZD9291Low activity WT receptorLow activity vs.IR and IGFRTarget EGFR-sensitising mutationsTarget T790M resistance muta
15、tionDCR(CR+PR+SD)in patients with centrally tested T790M positive tumours was 90%(141/157;95%CI 84,94)象看象看本质本质 影像学进展是判断耐药的标准 临床耐药是判断耐药的线索和补充 分子耐药能明确具体耐药机制，指导后续治疗Cancer Discov.2015 Nov;5(11)Nat Med.2016 Feb 1疗疗推推荐荐EGFR TKI与其他靶向药物的联合11例c-Met 过表达患者接受TKI+c-Met 抑制剂治疗缓解率(RECIST):45.5%/疾病控制率:54.5%/疾病进展:45.
16、5%其中5例c-Met 过表达且不伴T790M的患者，疾病控制率为100%Gou LY,et al.2015 ASCO Abstract 8091.患者性别年龄(岁)PS病理EGFR状态c-MET状态治疗临床获益初始缓解PFS(月)患者1女322ADCL858R25%+;30%+阿昔替尼是PR6.1患者2女571ADCDEL60%+吉非替尼+克唑替尼是PR6.7患者3女541ADCDEL100%+吉非替尼+克唑替尼是PR患者4男421ADCDEL100%+*吉非替尼+克唑替尼是SD4.0患者5女500ADCDEL60%+吉非替尼+克唑替尼是SD治疗中患者6男611ADCL858R T790M(
17、肝)15%+50%+(肺)阿法替尼+克唑替尼否PD51.0患者7女761ADCL858R 5768 T790M100%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PD患者8男664ADCDEL T790M20%+;50%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PD患者9男631ADCL858R T790M80%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PD患者10男361ADCDEL T790M70%+;20%+吉非替尼+c-MET抑制剂否SD5.7患者11男551ADCDEL T790M MET100%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PDGou LY,et al.2015 ASCO Abstract 8091.中的中的治疗治疗地
18、位地位的奠的奠定定研究研究N(ALK+)患者类型患者类型ORR(%)DOR(月月)PFS(月月)HR PFSPROFILE10011149一线或经治患者 60.849.1周9.7-PROFILE10052261经治患者5342.9周8.5-PROFILE10073347经治患者65.3 vs 19.5-7.7vs3.00.49PROFILE10144343一线患者74 vs 4512.3 vs 5.710.9vs7.00.451Camidge DR.,et al.,Lancet Oncol,2012,13:1011-1019.2 Frampton JE.Drugs 2013;73(18):20
19、31-2051.3 Shaw AT,et al.N Engl J Med 2013;368:2385-94.4 Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:2167-2177.疗策疗策略与略与EGFR突变突变保持保持一致一致略略Camidge DR,et al.Nat Rev Clin Oncol.2014 Aug;11(8):473-81.Clinical Cancer Clinical Cancer ResearchResearchFeb.27Feb.27thth,2015,2015ASCEND-1N=71Compassionate useN=2回顾性人群
20、N=73 10个患者为克唑替尼一线治疗；53个患者克唑替尼治疗与Ceritinib治疗之间无间隔；2个患者因为转氨酶升高和进行性肾囊肿停止克唑替尼治疗，其余均为PD后停药CrizotinibCrizotinibCeritinibCeritinibCrizotinibCrizotinib mPFSmPFSCeritinibCeritinib mPFSmPFSCombined Combined mPFSmPFSOSOSGainorGainor,J.,J.F.F.et al.et al.ClinClin Cancer Cancer Res 2015;Res 2015;EpubEpubCeritini
21、bAlectinibAP26113ROS1:1-2%，克唑替尼 ORR:74%BRAF突变:2%，达拉菲尼 ORR:70%cMET:发生率1-10%，克唑替尼FISH:cMET扩增,ORR 64%IHC:cMET高表达,ORR 88%cMET 14号外显子突变Thomas A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2015 Sep;12(9):511-26.Thomas A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2015 Sep;12(9):511-26.Advanced NSCLCNon-SquamousSquamousFirst LineSecond LineEGF
22、R mutation positiveALK rearrangementEGFR and ALK negative1st generation EGFR TKI or afatinibCrizotinib Chemo D+/-Bev3rd generation EGFR TKI/Chemo DCeritinib Chemo D+/-Bev or CheckPoint i Chemo D Docetaxel+/-ramucirumab or nivolumabThird LineChemo or CheckPoint i 状况状况未知未知的的IV期期NSCLC应根应根据据PS评分评分选择选择合适
23、合适的治的治疗疗策策略略NORR(%)PFS(mo)OS(mo)ECOG45991(Sandler A,2006)PCPC+Bev(15mg/kg)4444341535P0.0014.56.2P0.00110.312.3P=0.003AVAiL2(Reck M,2009)CGCG+Bev(7.5 mg/kg)CG+Bev(15 mg/kg)34734535120.134.1(P0.001)30.4(p=0.002)6.16.7(p=0.003)6.5(p=0.03)13.113.6(p=0.42)13.4(p=0.761)SAiL3(Crino L,2010)Standard Chemothe
24、rapy+Bev 7.5/15 mg/kg22127.814.6JO199074(Niho S,2011)PCPC+Bev(15mg/kg)591213160.7P=0.0015.96.9P=0.00923.422.8P=0.95BEYOND5PCPC+Bev(15mg/kg)13813826546.59.2P0.00117.724.3P=0.01541.N Engl J Med.2006;355(24):2542-50.2.J Clin Oncol 2009;27:12271234.3.Lancet Oncol.2010;11(8):733-40.4.Lung Cancer 76(2012)
25、362 367.5.Zhou CC,et al.J Clin Oncol 2015.方案方案的联的联合合优势优势显现显现Paz-Ares L,et al.2015 ASCO Abstract LBA109.Stage IIIB/IV non-SQ NSCLC ECOG PS 0-1 Failed prior therapy N=582Nivolumab3mg/kg IV Q2WN=292Docetaxel75mg/m2 IV Q3W N=290 Primary endpoint OS Secondary endpoint ORR PFS Safety Efficacy by tumor PD-
26、L1 expression Quality of life(LCSS)R1:1100806040200091827OS(%)Time(months)Nivolumab:OS=12.2 Docetaxel:OS=9.4HR=0.73(96%CI:0.59-0.89)；P=0.00151y-OS=39%1y-OS=51%PFS(%)Time(month)Nivolumab:PFS=2.3 Docetaxel:PFS=4.2 HR=0.92(96%CI:0.77-1.11)；P=0.39321y-PFS=8%1y-PFS=19%100806040200091827Paz-Ares L,et al.2
27、015 ASCO Abstract LBA109.效效令令人鼓人鼓舞舞First Line Second Line Third Line Platinum+gemcitabine or taxaneGemcitabine+/-Vinorebine or taxaneClinical trial?Platinum+gemcitabine or taxanenivolumabTaxane+Ramucirumab orGemcitabine+/-vinorebineClinical trial2015BeforeAfter路路Thomas A,et al.Nat Rev Clin Oncol.201
28、5 Sep;12(9):511-26.1.明确组织学取样流程最佳方法的多学科讨论2.活检3.形态学4.回顾患者和肿瘤数据整合的NGS为基础的检测方法以检测突变、扩增和易位EGFRALKROSRETBRAF其他可作为靶点的其他可作为靶点的变异变异没有可作为没有可作为靶点的变异靶点的变异1.一代 EGFR TKI2.三代 EGFR TKICNS疾病1.二代ALK TKI2.Crizotinib 克唑替尼无CNS疾病1.克唑替尼2.二代ALK TKI 临床研究：1.靶向治疗2.化疗或免疫检查点抑制剂CabozantinibBRAF抑制剂化疗或免疫治疗根据再次活检或液体活检换药或联合治疗治疗直至缓解、疾病进展或出现不可接受的不良事件诊断性诊断性工作组工作组后续治疗后续治疗治疗治疗治疗治疗中止中止分子学分子学特征明确特征明确患者患者选择选择总结 明确肺癌组织及分子病理类型是进展期NSCLC精准治疗的关键 多学科综合诊疗为肺癌精准治疗提供保障 血液检测的便捷、微创、可动态监测的优势在耐药监测及后续治疗方面作用凸显 对伴驱动基因的进展期NSCLC，靶向治疗是保证患者最大治疗获益的关键 肺癌免疫治疗的地位将进一步得到巩固
