1、镇痛药和镇咳祛痰药优选镇痛药和镇咳祛痰药优选镇痛药和镇咳祛痰药第一节第一节 镇痛药镇痛药(Analgesics)1、吗啡及其衍生物（、吗啡及其衍生物（Morphine and its Derivatives）v1805年Sertmer从阿片中分离阿片中分离1927年，Gulland和Robinson确定结构v1833年，用于临床v1952年，Gates 和 Tschudi完成全合成v1968年,完成绝对构型研究v1970以后,揭示作用机理吗啡结构吗啡结构ONH3CHOOHAC13DEB11716151110248976531412B/C顺 C/D反A/B 平面C/E顺构效关系研究主目的：增加镇
2、痛专属性，降低成瘾性等副作用研究点：C3-酚OH;C6-仲OH；C7=C8；C4-C5-氧桥；N17-CH3*盐酸吗啡盐酸吗啡（麻）（麻）v 结构特点：部分氢化菲环的母核、哌啶环、呋喃环、五个稠杂环、5个手性碳原子(C5,C6,C9,C13,C14)、酚羟基(氧化)，叔胺 酸碱性：两性药物两性药物 光学活性：左旋体左旋体(5个手性碳)v 稳定性：酸性溶液稳定，中性或碱性溶液氧化变质（酚羟基）HONH3COOH135789131417.HCl.3H2OABCDE*6v 氧化产物：伪伪(双双)吗啡吗啡N-N-氧化吗啡氧化吗啡，毒性增大H OOO HH ONH3COO H伪 吗 啡H ONH3COO
3、 HON-氧 化 吗 啡NC H3v 酸性溶液中加热，生成阿朴吗啡阿朴吗啡HONH3COOHHCl,H3PO4HOO HNH3COOHNH3C阿朴吗啡红色邻醌化合物*盐酸吗啡盐酸吗啡 v显色反应：FeCl3 显紫色v重氮盐偶合(黄色);亚硝化、氧化（黄棕色）v甲醛硫酸甲醛硫酸试液，显紫堇色（紫堇色（Marquis)Marquis)；v钼硫酸试液钼硫酸试液反应呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色v临床作用2 2、吗啡半合成衍生物吗啡半合成衍生物v 结构修饰：吗啡的3-，6-的羟基；7、8-双键；17-氮取代基HONH3COOH37817.HCl.3H2OABCDE*6C3；C6ONH3CH3CCOO
4、OOCC H3可待因63主镇咳毒性海洛因大禁用的麻醉品ONH3CH3COOH63C7、C8、C14-ONH3CRO双氢吗啡酮CH3H小876314RHRH大作用强度（吗啡）10毒性35羟基吗啡酮优可达大1/2ROOHC5、C6、C7、C83美美托托酮酮副作用和成瘾性小、制备难，妨碍应用(metopon)ONH3CHO8765ROCH3作用强度（吗啡）CH3N-上结构修饰羟吗啡酮衍生物，吗啡强拮抗剂，临床用于吗啡类药物中毒解救ONRHOR阿片受体部分激动剂作用强度（吗啡）拮抗烯丙吗啡OH镇痛作用极弱ONRHO（迟传金）-CH2纳屈酮纳洛酮（刘懋勤）O拮抗剂OH-CH2CH=CH2-CH2CH=C
5、H2 盐酸盐酸纳洛酮纳洛酮v 结构：17-17-氮烯丙基氮烯丙基、6-6-羰基、羰基、14-14-羟基羟基v 酸碱性：水溶液酸性OHNOOCH2OH,HCl ,2H2O61417 盐酸纳洛酮盐酸纳洛酮v*作用特点：阿片受体专一性拮抗剂阿片受体专一性拮抗剂v应用：阿片类药物中毒的解毒剂和戒毒剂 v研究吗啡受体的重要工具药物OHNOOCH2OH,HCl ,2H2O61417二、吗啡的全合成代用品（二、吗啡的全合成代用品（Synthetic Analgesics）v化学结构类型：v1、苯基哌啶类：*盐酸哌替啶盐酸哌替啶(麻麻)、*枸枸橼酸橼酸 v 芬太尼芬太尼(麻麻)、v2、苯基氨基酮类：*盐酸美沙
6、酮盐酸美沙酮(麻麻)v 3、吗啡烃类：酒石酸布托啡诺酒石酸布托啡诺v4、苯吗喃类：喷他佐辛、氟痛新喷他佐辛、氟痛新v5、其他合成镇痛药：苯噻啶、盐酸布桂嗪、苯噻啶、盐酸布桂嗪、v 盐酸曲马多盐酸曲马多1、吗啡烃类吗啡烃（Morphinane）：吗啡分子除呋喃环 NRR2R1RHHHHCH3HOHOCH3HHCH3CH3强度（吗啡）N-甲基吗啡烃吗啡烃左旋体：镇痛 61/5右旋体：镇咳右美沙芬优良镇咳药，无成瘾性 和吗啡样副作用无镇痛活性N-甲基-3-羟基吗啡烃R1R2酒石酸布托啡诺酒石酸布托啡诺 结构特点：吗啡中去呋喃环（吗啡中去呋喃环（E E）环、）环、17-17-氮环丁甲氮环丁甲基基、14
7、-羟基、酒石酸酒石酸v溶解性：溶于水和稀酸v作用特点：激动-拮抗双重作用、（部分激动部分激动剂剂）；OHNOHOHOHOOOHOH,2、苯吗喃类v结构特点：除去C和E环，保留C环的残基v成瘾性较小镇痛药，1996年WTO定位非麻醉性吗啡类镇痛药激动-拮抗双重作用，-受体的激动剂，-受体弱拮抗剂HONH2CABDCH3CH3CH3CH3喷 他 佐 辛H3C(CH2)3COF环 佐 辛氟 痛 新强 效 镇 痛 药，兼 有 安 定 及 松 弛 肌 肉 作 用3、哌啶类*盐酸哌替啶盐酸哌替啶(麻麻)化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁 结构特点：保留A环（苯环）和D环（哌啶环
8、）、甲酸乙酯v溶解性：水溶、乙醇、（碳酸钠试剂）游离v稳定性：吸潮，遇光变质、v水解性小.HClNOCH3OCH3*盐酸哌替啶盐酸哌替啶v代谢：水解、N-去甲基化葡萄糖醛酸结合排泄v作用特点：活性小于吗啡，成瘾性弱，不良反应小；起效快，作用时间短，v应用：分娩止痛；解痉作用 3、吗啡烃类：酒石酸布托啡诺代谢：水解、N-去甲基化葡萄糖醛酸结合排泄显色反应：FeCl3 显紫色芬太尼(麻)、5、其他合成镇痛药：苯噻啶、盐酸布桂嗪、1952年，Gates 和 Tschudi完成全合成研究吗啡受体的重要工具药物二、吗啡的全合成代用品（Synthetic Analgesics）3、碱性中心和平坦结构芳环应
9、处于同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面，以便与受体空穴部分相契合稳定性：吸潮，遇光变质、2、吗啡半合成衍生物优选镇痛药和镇咳祛痰药*枸橼酸芬太尼枸橼酸芬太尼(麻麻)vN-苯基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐；v结构特点：丙酰胺、哌丙酰胺、哌啶环、啶环、苯乙基、枸橼酸枸橼酸盐盐v作用特点：镇痛较快，持续时间短；NCH3NOHOOHOHOHOOO.*4、氨基酮类 哌啶类开环物，通式 CCCHORCHNR1R2R=烷基或杂环，=H 或-CH3NR1R2=叔氨基或杂环NNO右吗拉胺(Dextromoramide)镇痛作用吗啡R=NR1R2=R=C2H5 *美
10、沙酮（Methadone）R1=R2=CH3 镇痛23倍哌替啶=H,=CH3 适用于各种原因引起剧痛*盐酸美沙酮盐酸美沙酮(麻麻)v结构特点：无哌啶环，开链开链，高度柔性分子高度柔性分子，3-庚酮庚酮、手性、v理化性质：溶于水（酸性）、水溶液不稳定v光学活性：C6为手性碳，左旋体镇痛右旋体；临床用临床用外消旋体外消旋体v代谢：N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基还原v应用：戒除海洛因成瘾的替代疗法戒除海洛因成瘾的替代疗法（成瘾性较小）,HClNCH3CH3H3COH3C*右丙氧芬右丙氧芬结构特点：氨基酮类、丙酸酯、2 2个手性碳个手性碳v光学特点：使用右旋体右旋体；轻、中度、止痛，左丙氧芬镇
11、咳NCH3CH3OCH3CH3O*,HClNCH3CH3H3COH3C*盐 酸 美 沙 酮右 丙 氧 芬NCH3CH3OCH3CH3ONOCH3OCH3,HClNCH3CH3H3COH3C*盐 酸 美 沙 酮*NCH3NOHOOHOHOHOOO枸 橼 酸 芬 太 尼.HCl盐 酸 哌 替 啶*.*右 丙 氧 芬 5、其他合成镇痛药v苯噻啶苯噻啶v结构特点：七元环、噻吩、哌啶v作用特点：H H1 1受体拮受体拮抗剂，较强的抗组胺抗剂，较强的抗组胺作用作用NSCH3盐酸布桂嗪盐酸布桂嗪v结构特点：哌嗪环、丁（布）酰胺v临床：各种止痛,HClNNOCH3 盐酸盐酸曲马多曲马多v结构特点：3-3-甲氧
12、基甲氧基苯基苯基与N N，N-N-二甲氨二甲氨基基-甲基甲基反式、手性v使用消旋体使用消旋体；v机理：抑制单胺重摄取阻断疼痛的传导v应用OCH3HHONH3CCH3.HCl*镇痛药的构效关系镇痛药的构效关系v1、分子中应具有一个平坦的芳香结构可以和受、分子中应具有一个平坦的芳香结构可以和受体相应部位通过范德华引力相结合体相应部位通过范德华引力相结合v2、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺氮原子，、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺氮原子，在生理在生理pH条件下，可大部分电离为阳离子，以条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合便与受体表面的阴离子部位结合v3、碱性中心和平坦结构芳环应处于同一平面上，、碱性中心和平坦结构芳环应处于同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面，以便与受体空穴部分相契合于平面，以便与受体空穴部分相契合v4、芳环与一个季碳原子相连，通过季、芳环与一个季碳原子相连，通过季C原子与原子与叔胺叔胺N原子之间的距离相隔两个原子之间的距离相隔两个Cv5、分子中其他部位可与受体结合（如：氢键），、分子中其他部位可与受体结合（如：氢键），可增强镇痛效力可增强镇痛效力
