1、难治性类风湿关节炎难治性类风湿关节炎Refractory Rheumatoid Arthritis 定义 DEFINITIONRefractory RA is an elusive and moving concept.难治性类风湿关节炎是一个宽泛的动态的概念。难治性类风湿关节炎（refractory Rheumatoid Athritis,rRA）:确诊类风湿关节炎的患者经2种及以上的DMARZs药物正规治疗6个月，病情仍不能达到缓解或低疾病活动度，或反复发作，或出现关节进行性破坏。Polido-Pereira J,et al.Autoimmunity Reviews 10(2011)707
2、713 定义 DEFINITIONThe The criteracritera of of rRArRA enrolled in one clinical trial:enrolled in one clinical trial:Moderate to severe disease activity.Have previously received one or more TNFi and discontinued because of insufficient response after 3 months or more or unacceptable side effects.Havin
3、g been taking one or more csDMARDs regularly for at least the preceding 8 weeks.Genovese MC,et al.N Engl J Med,374(13):1243-1252 定义 DEFINITION“Refractory loop”“难治循环”Fig.1.Optimal management of RAnDisease characteristics associate with worse prognosis.提示预后不良的疾病特点提示预后不良的疾病特点nInappropriate or delayed t
4、reatment.治疗不当或延迟治疗治疗不当或延迟治疗nDMARDs metabolism and resistance.药物代谢和药物抵抗药物代谢和药物抵抗 原因 REASONS to be refractory Disease characteristics associate with worse prognosis:提示不良预后的疾病特点提示不良预后的疾病特点:1、存在难治因素：、存在难治因素：RF滴度高；抗滴度高；抗CCP阳性；疾病活动度高；早期骨破坏；中青年女性阳性；疾病活动度高；早期骨破坏；中青年女性；HLA-DR4阳性；起病阳性；起病2年内手关节有异常年内手关节有异常X线征象者
5、；起病线征象者；起病4年内有关节功能障年内有关节功能障碍；关节症状慢性起病者；关节周围出现囊肿；受侵关节多；血管炎；严重慢性碍；关节症状慢性起病者；关节周围出现囊肿；受侵关节多；血管炎；严重慢性病贫血；有明显全身症状。病贫血；有明显全身症状。2、存在并发症：如干燥综合征、骨质疏松症、骨关节炎等。、存在并发症：如干燥综合征、骨质疏松症、骨关节炎等。3、慢性病毒感染：、慢性病毒感染：EBV、肝炎病毒、嗜人、肝炎病毒、嗜人T细胞淋巴瘤病毒细胞淋巴瘤病毒I型、型、CMV、微小病毒、微小病毒B19等。等。Bingham S,et al.Rheum,2000,39(1):2-5.Scott DL.Rheu
6、matology,2000,39(1):24-29.Lorij A.Rheum,2000,27(3):564-565.原因 REASONS to be refractory Delayed or inappropriate treatment:延迟治疗延迟治疗或或治疗不当：治疗不当：1、Early and optimal use of DMARDsu早期早期:从从诊断或怀疑诊断或怀疑RA起应使用起应使用csDMARZs（一线用药），鼓励短期小剂量加用（一线用药），鼓励短期小剂量加用GCs。目的在于减轻疾病活动，抑制骨质破坏和减少致残。目的在于减轻疾病活动，抑制骨质破坏和减少致残。u最适药物选择
7、最适药物选择:MTX,LEF,SSZ,HCQ.2、Treatment to target and primary goalu达标治疗（贯穿达标治疗（贯穿RA治疗始终）：首要目标是临床缓解，替代目标是低疾病活动度治疗始终）：首要目标是临床缓解，替代目标是低疾病活动度。2015ACR强烈推荐无论疾病活动度如何，均采用达标治疗策略。强烈推荐无论疾病活动度如何，均采用达标治疗策略。u最终最终目标：目标：通过控制症状、预防骨质破坏、改善躯体功能、更多的参与社会生活通过控制症状、预防骨质破坏、改善躯体功能、更多的参与社会生活和工作，最终获得长期的健康的和工作，最终获得长期的健康的生活生活。Ann Rheu
8、m Dis.2016 Jan;75(1):3-15 原因 REASONS to be refractory 策略 STRATAGEs 图1 2015 ACR 早期RA管理策略 STRATAGEs 图2 2015 ACR 长病程RA管理Refractoriness to csDMARD:（1）Predictors of poor outcome(RF,ACPA,high disease activity,early erosions)add biologics(TNFi firstly).存在预后不良因素，首选加用存在预后不良因素，首选加用TNFi（2015ACR 托法替布，非常规和习惯）托法替
9、布，非常规和习惯）.（2）Absence of severity prognostic factors switching or addition DMARDs.无预后不良因素，转换或加用另一种无预后不良因素，转换或加用另一种csDMARDs。（3）Combination therapy:csDMARDs vs csDMARD+TNFi.根据药物特点选择联根据药物特点选择联用。用。（4）短程小剂量糖皮质激素。）短程小剂量糖皮质激素。（5）MTX+LEF+HCQ或对高疾病活动度或对高疾病活动度RA具有良好的治疗效果？具有良好的治疗效果？策略 STRATAGEs Refractoriness to
10、 csDMARD:（1）Predictors of poor outcome(RF,ACPA,high disease activity,early erosions)add biologics(TNFi firstly).存在预后不良因素，首选加用存在预后不良因素，首选加用TNFi（2015ACR托法替布）托法替布）.（2）Absence of severity prognostic factors switching or addition DMARDs.无预后不良因素，转换或加用另一种无预后不良因素，转换或加用另一种csDMARDs。（3）Combination therapy:csDM
11、ARDs vs csDMARD+TNFi.药物特点。药物特点。（4）MTX+LEF+HCQ或对高疾病活动度或对高疾病活动度RA具有良好的治疗效果？具有良好的治疗效果？策略 STRATAGEs 图3 各类生物制剂特征Refractoriness to TNF inhibitors:（1）Primary failure(inefficient,account for 1/3)&secondaryfailure(lose efficacy latter，potentially be recaptured by switching to another TNFi).分为完全无效和逐渐失效，逐渐失效者更
12、可能对另一分为完全无效和逐渐失效，逐渐失效者更可能对另一种种TNFi显效。显效。（2）2015ACR酌情推荐：酌情推荐：u单一单一TNFi治疗后未治疗后未达标，达标，非非TNF抑制剂抑制剂优于另一种优于另一种TNFi和托法替尼，可联合或不联合和托法替尼，可联合或不联合MTX（证据水平极低）。（证据水平极低）。u先后使用先后使用2种及以上种及以上TNFi治疗仍治疗仍不达标不达标，应首选应首选非非TNF抑制剂抑制剂，而非另一种，而非另一种TNFi或或托法替尼，可联合托法替尼，可联合或或不联合不联合MTX（证据水平极低）。（证据水平极低）。u应用多种应用多种TNFi治疗治疗仍仍处于不达标，处于不达标
13、，如果不选择非如果不选择非TNF 抑制剂，抑制剂，托法替尼托法替尼优于另一种优于另一种TNFi，可联合或不联合，可联合或不联合MTX（证据水平低）。（证据水平低）。策略 STRATAGEs Refractoriness to non-TNF biologics2015ACR酌情酌情推荐：推荐：u至少至少使用过使用过1种种TNFi和和1种非种非TNF抑制剂后抑制剂后仍仍不不达标，首选达标，首选另一种非另一种非TNF 抑制剂抑制剂优于托法替优于托法替尼，可尼，可联合或不联合或不联合联合MTX（证据水平极低）；若（证据水平极低）；若仍不仍不达标，达标，托托法替尼法替尼优先于另一优先于另一种非种非TN
14、F抑制剂，抑制剂，可联合或不可联合或不联合联合MTX（证据水平低）。（证据水平低）。u使用使用DMARDs、TNFi、非、非TNF 抑制剂治疗后抑制剂治疗后仍未达标，仍未达标，应加用短疗程、小剂量应加用短疗程、小剂量糖皮质激素（证据水平中糖皮质激素（证据水平中-高）。高）。uDMADRs、TNFi或或非非TNF 抑制剂治疗时疾病复发的患者，应加用最短疗、最小抑制剂治疗时疾病复发的患者，应加用最短疗、最小剂量剂量糖皮质激素（证据水平低）。糖皮质激素（证据水平低）。bDMARD优选于优选于JAK抑制剂？抑制剂？策略 STRATAGEs 策略 STRATAGEs 图2 2015 ACR 长病程RA管
15、理托法替布：新型口服靶向药物，JAK激酶抑制剂，通过抑制JAK炎症信号通路，直接或间接抑制多种细胞因子（包括IL2、IL6、TNF-等）产生。2012年美国FDA批准上市，2017年3月在中国上市，获批适应症为：适用于MTX疗效不足或无法耐受的中重度活动性RA成年患者，可与MTX或其他非生物DMARDs联用。2013年EULAR将其推荐为生物制剂治疗失败后的三线治疗方案。2016年欧洲及亚太风湿病指南将其提高至二线用药。2017年柳叶刀在欧洲风湿病学年会上公布一项研究结果，证明托法替布与生物制剂疗效及安全性相似。未来 Fleischmann R,et al.Lancet.2017 Jun 15
16、.策略 STRATAGEs 总结 SUMMARY 难难治治性类风湿关节炎性类风湿关节炎:1、无准确定义；、无准确定义；2、可能与疾病本身提示预后不良的因素和治疗相关；、可能与疾病本身提示预后不良的因素和治疗相关；3、治疗上，生物制剂（、治疗上，生物制剂（TNFi）治疗失败后，进入）治疗失败后，进入改换生物制剂或托法替改换生物制剂或托法替尼的治疗尼的治疗策略，证据水平低或极低，推荐强度弱；策略，证据水平低或极低，推荐强度弱；4、托法替尼的地位在逐年上升，前景值得期待。、托法替尼的地位在逐年上升，前景值得期待。-101030507090110020406080100120图3 用药时机与部分实验室指标ESRCRP2016/04PRE 6#qd每每2周减周减1#HCQ 4#tidSSZ 1#bidMTX 46#qwNSAIDs for 1yMTX 46#qwLEF 1#bidNSAIDs问题 QUESTION 存在提示预后不良的因素：存在提示预后不良的因素：RF水平、抗CCP阳性、中度疾病活动 （DAS28:3.25.1）、关节破坏骨侵蚀、关节功能障碍、青年女性等。治疗评价：治疗评价：长期规律用药，药物选择尚且合理？病程中病情评估（疾病活动度、关节破坏、躯体功能）及治疗应答情况。下一步治疗：下一步治疗：指南酌情推荐换用生物试剂或使用托法替尼。综合考虑疗效、经济、依从性。
