1、毛细血管渗漏综合征的治疗进展毛细血管渗漏综合征的治疗进展一、概念一、概念l毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome,CLS)又称Clarkson综合征，是指由于各种致病因子造成毛细血管内皮细胞损伤，血管通透性增加而引起大量血浆蛋白及水分渗透到组织间隙，从而出现组织间隙水肿、低蛋白血症、低血容量休克、急性肾缺血等一组临床综合征。一、概念一、概念l一般认为它是一种突发的、可逆性毛细血管高渗透性，血浆迅速从血管内渗透到组织间隙，引起迅速出现的进行性全身性水肿、低蛋白血症、有效血容量急剧下降、血压及中心静脉压均降低、体重增加、血液浓缩，严重时可发生多器官功能衰竭。二、临床表现
2、二、临床表现 主要为全身性水肿，初期以眼结膜、四肢、躯干为主；晚期以内脏器官水肿为主；CLS的严重后果是肺泡水肿，气体交换受限，组织缺氧，进一步加重毛细血管损伤，最终导致MODS。二、临床表现二、临床表现 CLS最典型的临床症状是全身组织水肿，水肿首先出现在皮下组织疏松处，以眼球结膜出现最早，然后面颈部出现水肿，以后躯干和肢体才显现，并逐渐加重，同时伴有胸腔积液、腹腔积液、和心包积液等浆膜腔积液。严重时出现脏器水肿，水肿的脏器功能下降。肺水肿弥散功能下降，出现呼吸衰竭；心肌水肿，出现心衰；肾脏水肿，出现排尿困难。三、临床分期三、临床分期1、渗漏前期：该阶段主要指创伤或休克救治早期，为了维持循环
3、稳定而大量输血输液的过程。此期病人最主要的临床特点是有效血容量不足，严重低血压，不快速或大量补充血容量常难以维持基本生命体征。三、临床分期三、临床分期2、渗漏期：由于毛细血管膜通透性改变，淋巴回流受阻，使大量液体存留于组织间隙，从而使血容量缺乏更加严重，临床表现为持续发展的低血压，尿量减少，以及由头面部、颈、四肢至躯干迅速形成的全身性肿胀。严重时常伴肺、脑、等脏器水肿的症状。也可伴胸腔积液、腹水和心包积液。三、临床分期三、临床分期3、恢复期：由于细胞膜电位的恢复以及钠泵功能的再建，液体由间质间隙回到血管间隙，病人表现为循环趋于稳定，只需少量的输液即可维持血压，脉压增大，尿量明显增加。有些病人可
4、能出现短暂的高血压症状或心、肺功能不全。四、病因四、病因 引起CLS的病因，常见有创伤、脓毒症、DIC、体外循环术后及再灌注损伤、毒蛇咬伤、急性肺损伤或ARDS、烧伤、重症胰腺炎。临床最常见的是脓毒症，在ICU中，发生CLS大多数系脓毒症所致，在内毒素及炎症介质的作用下出现毛细血管内皮细胞的广泛损伤。五、发病机制五、发病机制1、毛细血管静水压增加（细胞外液容量增多、毛细血管扩张）2、毛细血管通透性增加3、血浆胶体渗透压降低（创面渗出、血液稀释、渗漏至组织间隙）4、淋巴回流受阻六、诊断六、诊断 目前诊断CLS主要根据存在的诱发因素、临床表现及实验室检查，如存在引起SIRS或脓毒症的因素，出现全身
5、性水肿、血压及中心静脉压均降低、体重增加、血液浓缩、低蛋白血症、补充小分子晶体物质后水肿更加严重等，可临床诊断CLS。此外还可进行：1、组织间隙压力测定 2、间质液成分分析七、治疗七、治疗1、祛除诱因，积极治疗原发病，器官功能支持2、改善低氧血症，提高免疫功能3、维持有效循环血量4、改善毛细血管通透性，减轻渗漏程度5、连续性血液净化(CBP)1、祛除诱因，积极治疗原发病、祛除诱因，积极治疗原发病l 引起CLS的病因较多，最为常见的有脓毒症、体外循环心脏术后、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、重症急性胰腺炎（SAP）、多发创伤及急性肺损伤（ALI）等。l患者原发病未能有效控制，内环境紊乱，或病程中
6、出现一些并发症而使病情加重是CLS的易患因素。1、祛除诱因，积极治疗原发病、祛除诱因，积极治疗原发病l在治疗CLS的同时，应从根本上祛除诱发病因，减少炎症介质的产生，防止毛细血管渗漏的发生l同时开放静脉通道，监测生命体征、中心静脉压、血气分析等，观察补液情况及病情变化l若存在肾功能损伤，应监测尿量；有条件者应检测肌肉间压力，防止并发筋膜间隔综合征。1、祛除诱因，积极治疗原发病、祛除诱因，积极治疗原发病l筋膜间隔综合征 系肢体创伤后发生在四肢特定的筋膜间隙内的进行性病变，即由于间隙内容物的增加，压力增高，致间隙内容物主要是肌肉与神经干发生进行性缺血坏死。症状：疼痛及活动障碍为主要症状体征：肿胀、
7、压痛及肌肉被动牵拉是本病重要体征。肢体肿胀是最早体征，皮肤肿胀明显，常起水疱。2、改善低氧血症，提高免疫功能、改善低氧血症，提高免疫功能 CLS在肺部主要引起肺间质渗出、水肿，使肺顺应性降低，引起气体交换障碍，导致低氧血症。CLS在肺部表现为与ARDS相似的病理过程，均为毛细血管通透性增高引起的肺间质水肿、肺顺应性下降，应采用较高的吸入氧浓度以保证组织供氧。2、改善低氧血症，提高免疫功能、改善低氧血症，提高免疫功能 若发生严重低氧血症，为避免组织器官因缺氧而诱发器官功能衰竭，可行机械通气。机械通气策略与ARDS时一致，增加呼气末正压，延长吸气时间。静脉注射免疫球蛋白治疗急性期CLS有明显效果，
8、预防性给药可减少发病率，提高患者的生存率。3、维持有效循环血量、维持有效循环血量 由于毛细血管内皮损伤，血管通透性增加，血管内大量血浆小分子蛋白、液体渗漏至组织间隙，导致血浆胶体渗透压下降，有效循环血量减少出现低血压、低血容量休克。因此，补液纠正休克引起的组织低灌注、提高血浆胶体渗透压、维持重要器官供氧极为重要。3、维持有效循环血量、维持有效循环血量临床常用的扩容液体有胶体液和晶体液两大类。胶体扩容液包括：天然血浆制品和人工血浆代用品。前者主要是白蛋白，后者常用的有右旋糖酐、明胶和羟乙基淀粉；晶体扩容液有：乳酸林格液等3.1 羟乙基淀粉羟乙基淀粉 羟乙基淀粉，是临床常用的代血浆扩容液。羟乙基淀
9、粉溶液（万汶）是中分子物质，对凝血功能影响小，扩容稳定，存留时间适当，不会造成血浆蓄积，并可改善组织氧合，防止毛细血管渗漏，减少炎症反应。在CLS中用于提高和保持血浆渗透压的应用较多。3.1 羟乙基淀粉羟乙基淀粉 欧洲危重病协会在2012年发表的危重病患者胶体应用共识中提出，不推荐羟乙基淀粉在具有发生急性肾损害风险的患者中使用。因此在CLS患者出现急性肾损害时不应使用。3.2 白蛋白白蛋白对于白蛋白在CLS中的应用，目前有两种观点：1、由于分子质量较小的白蛋白可渗透到组织间隙，使组织间隙胶体渗透压增高，导致更多的水分积聚，故目前多数学者不提倡CLS使用白蛋白扩容。3.2 白蛋白白蛋白 有研究发
10、现，使用白蛋白与否，对患者的病死率并无明显影响；Wikes和Navickis分析发现，输入过多的白蛋白并未明显提高患者存活率，并且可能降低患者存活率，故临床应慎用白蛋白。3.2 白蛋白白蛋白2、也有学者提倡在出现严重的毛细血管渗漏时，应该首先积极补充白蛋白，随后再适当输入人工胶体，否则会造成蛋白浓度下降而渗出增加。3.2 白蛋白白蛋白 有研究发现，采用放射性核素标记清蛋白，在肺毛细血管渗漏开始应用清蛋白，尚存在蛋白外渗，但随剂量加大，速度加快能起到很好的保护作用。有学者提出使用白蛋白联合速尿，可增加组织间液回流，减轻组织水肿，联合抗炎、补液及其他对症等治疗可减轻毛细血管渗漏。3.3 天然血浆制
11、品天然血浆制品 输血可影响组织的携氧功能和重要器官的灌注，若患者无贫血或凝血功能障碍，多不作为首选。3.4 右旋糖苷、聚明胶肽右旋糖苷、聚明胶肽 有研究将CLS治愈组和死亡组进行比较发现，应用低分子右旋糖酐、聚明胶肽对患者的病死率及治愈率差异无统计学意义。由于这二者半衰期相对较短，扩容作用较弱，可引起较多的不良反应，故目前临床应用较少。3.5 晶体液晶体液由于以下原因，晶体液常不推荐在CLS中使用。1、晶体液的分子质量较小，大量输注可稀释血浆蛋白，降低胶体渗透压，导致液体外渗，加重组织、细胞水肿；2、半衰期短，需要反复输注，补液量常常是失液量的46倍；3.5 晶体液晶体液3、与晶体液相比，胶体
12、液可能对血管内皮更有保护作用，能减少机体对纤溶激活的抑制，从而缓解休克状态下的高凝状态。晶体晶体5%GS5%GS林格液林格液、其其它电它电解解质质非常易渗漏到组织间隙非常易渗漏到组织间隙,不作首选不作首选天天然然胶胶体体全血全血红悬红悬血血浆浆白蛋白白蛋白也易渗漏到组织间隙，组织液胶也易渗漏到组织间隙，组织液胶体渗透压增高，使更多的水分积聚体渗透压增高，使更多的水分积聚在组织间隙，少用在组织间隙，少用人工人工胶体胶体明明胶胶，右旋糖右旋糖酐酐也易渗漏到组织间隙，少用也易渗漏到组织间隙，少用羟羟乙基淀粉乙基淀粉不会渗漏，并可改善不会渗漏，并可改善CLS，扩容效果可，扩容效果可达达4-6H，目前，
13、目前首选首选4、改善毛细血管通透性，减轻渗漏程度、改善毛细血管通透性，减轻渗漏程度 各种炎症介质、内毒素等介导的毛细血管内皮损伤、血管内皮细胞收缩、细胞连续分离出现裂隙及血管通透性增高，是毛细血管出现渗漏的根本原因。目前临床应用于改善毛细血管通透性的药物主要有糖皮质激素、血必净注射液及-受体激动剂和磷酸二酯酶抑制酶抑制剂等。4.1 糖皮质激素糖皮质激素 糖皮质激素属于类固醇激素，具有广泛的抑制炎症反应、降低毛细血管通透性的作用。使用相当于生理剂量的小剂量激素治疗对炎症介质介导的血管内皮损伤有效，并可避免激素诱发的高血糖和相关的免疫抑制。4.2 血必净注射液血必净注射液 血必净主要有效成分包括红
14、花黄色素A、川芎嗪、丹参素、阿魏酸、芍药苷、原儿茶醛，能降低感染患者体内髓样细胞触发受体-1的表达，及TNF-a和IL-6的水平，较好的控制炎症反应。尤其适合于感染诱发的CLS。4.3-受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂-受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂可以缓解CLS频繁而严重的发作，常用于缓解期进行预防性治疗，其作用机制主要是升高环磷酸腺苷(cAMP)水平或抑制细胞内Rho激酶通路，减少血管渗漏。5、连续血液净化、连续血液净化(CBP)CBP的主要指征有氮质血症、少尿或无尿、器官水肿（尤其是肺水肿）或大量输液。研究发现CBP可降低IL-6和TNF-a等炎症因子的表达，抑制全身炎症反应，具有改善肺部气体交换、稳定血流动力学、控制氮质血症、减轻液体负荷、改善氧代谢或组织灌流等优点，并能保护血管内皮功能，应用于CLS也取得了较好的效果。总结：总结：CLS是临床少见病、危重病，目前尚无特异性防治方案和治疗措施，多在治疗原发病的基础上，积极补液维持有效血容量，机械通气改善低氧血症，药物治疗降低毛细血管通透性，CBP抑制全身炎症反应。但由于其病因病机尚不完全清楚，病死率仍较高。
