1、第三十章第三十章性激素类药与抗生育药性激素类药与抗生育药12【学习目标学习目标】描述性激素药包括哪几大类，每一类的代表药物。描述性激素药包括哪几大类，每一类的代表药物。识别雌激素、孕激素、雄激素的药理作用、临床应用和不良反应。识别雌激素、孕激素、雄激素的药理作用、临床应用和不良反应。性激素(sex hormones)为性腺分泌的甾体类激素，包括雌激素、孕激素和雄激素。临床应用的性激素类药物大多为人工合成品及其衍生物，性激素除用于治疗某些疾病外，目前主要用作避孕药物。性激素的产生和分泌受下丘脑-腺垂体系统的调节。下丘脑分泌促性腺激素释放激素(gonadotropinreleasing hormo
2、ne，GnRH)、促使腺垂体分泌促卵泡素(follicle Stimulating hormone，FSH)和黄体生成素(1uteinizing hormone，LH)，促使成熟卵泡分泌雌激素和孕激素。在男性，FSH能促进睾丸中精子的生成，LH能促进睾丸中间质细胞分泌雌激素。为维持性激素水平相对平衡，性激素对下丘脑及腺垂体的分泌功能具有反馈调节作用。第一节 性激素类药一、雌激素类及抗雌激素类药 （一）雌激素类药雌二醇(estradiol)【体内过程】天然雌二醇是由卵巢分泌的主要雌激素，口服后易在肝内破坏，需采用肌内注射或皮肤外用。血浆蛋白结合率为90，在肝内等部位代谢为活性较弱的雌酮及雌三醇，
3、并与葡萄糖醛酸结合后灭活，由尿排出。【药理作用】1促进女性性成熟及维持女性性征：对未成年女性能促进女性性器官和第二性征的正常发育，对成年妇女能保持女性性征，参与月经周期形成，使子宫内膜增殖变厚，并在黄体酮的协同作用下，使子宫内膜转变为分泌期进而形成月经周期，还能增强子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，同时使阴道上皮增生，浅表层细胞发生角化。2调控腺垂体激素的释放：可刺激生长激素的释放，维持正氮平衡，导致青春期生长高峰，较大剂量可反馈性抑制促性腺激素的分泌，抑制排卵、抑制催乳素对乳腺刺激作用、抑制乳汁分泌和拮抗雄激素的作用。3影响排卵：小剂量雌激素尤其是在孕激素作用下，促进性腺激素分泌，促进排卵。但大剂
4、量雌激素则通过负反馈机制减少其释放，抑制排卵。4其他作用：有轻度水钠潴留作用，可使血压升高；增加高密度脂蛋白形成，减少低密度脂蛋白形成，降低胆固醇，有预防动脉粥样硬化的作用；通过刺激降钙素，增加骨骼钙沉积，加速骨骺闭合，可预防骨质疏松，保持骨质稳定。【临床应用】1卵巢功能不全和闭经：用雌激素作替代治疗可促进性器官及第二性征发育，与孕激素合用可产生人工月经周期。2功能性子宫出血：雌激素可促进子宫内膜增生，修复出血创面而止血，可适当配伍孕激素，以调整月经周期。3更年期综合征：更年期妇女卵巢功能衰退，雌激素分泌减少，垂体促性腺激素分泌增加，使下丘脑-垂体-卵巢激素系统平衡失调，引起自主神经功能紊乱，
5、产生面颊发红、潮热、畏寒、头痛、心悸、焦虑等症状统称为更年期综合征。补充适量的雌激素，可减轻各症状。4.恶性肿瘤：（1）晚期乳腺癌：绝经5年以上的乳腺癌可用雌激素治疗。（2）前列腺癌：大剂量雌激素抑制垂体促性腺激素分泌，使睾丸萎缩而抑制雄激素生成，也能对抗雄激素作用，故可使肿瘤病灶退化，使症状改善。5乳房胀痛及回乳：部分妇女停止授乳后乳汁继续分泌而致胀痛，用大剂量雌激素可抑制乳汁分泌而消痛退乳。6痤疮：多见于青年男女，青春期痤疮是由于过多雄激素刺激皮脂腺分泌所致，雌激素能抑制雄激素分泌，并有抗雄激素作用。【不良反应】常见恶心、呕吐、食欲不振，久服可导致子宫出血。胆汁瘀积性黄胆，肝功能不良者慎用
6、。合成雌激素类 本类药物以雌二醇为母体，人工合成能口服的高效、长效类制剂，如炔雌醇（ethinylestradiol）、尼尔雌醇（nilestriol）、炔雌醚（quinestrol）等，其药理作用和临床应用与雌二醇基本相似，主要用于女性避孕和更年期综合症等。（二）抗雌激素类药氯米芬(elomifene，氯底酚胺)甾体化合物，化学结构类似乙烯雌酚。在下丘脑水平竞争雌激素受体从而阻断雌二醇的负反馈作用，促进腺垂体分泌促性腺激素从而诱导排卵。本药主要用于治疗功能性不孕症、闭经和功能性子宫出血，也用于乳房纤维囊性疾病和晚期乳癌，连续服用大剂量可引起卵巢肿大，故卵巢囊肿患者禁用。三苯氧胺(tamoxi
7、fen)三苯氧胺为雌二醇竞争性拮抗剂，能与乳腺癌细胞的雌激素受体结合，损害需依赖雌激素才能持续生长的肿瘤细胞，对蛋白激酶C有特异性抑制作用，后者则与肿瘤细胞密切相关。多用于绝经期后进行性乳癌的治疗。二、孕激素类药（一）黄体酮(progesterone，孕酮)天然孕激素主要由卵巢黄体分泌，妊娠四个月后，黄体逐渐萎缩而由胎盘分泌直至分娩。【体内过程】口服在胃肠及肝迅速代谢而失活，须肌内注射给药。血浆蛋白结合率90，经肾排出。【生理及药理作用】1.对生殖系统作用：（1）在雌激素作用的基础上，促使子宫内膜由增生期变为分泌期，有利于孕卵着床和胚胎发育；（2）降低子宫对缩宫素的敏感性，抑制子宫的收缩，可起
8、到保胎的作用；（3）促进乳腺腺泡发育，为哺乳作准备；（4）大剂量抑制腺垂体黄体生成素的分泌，因而抑制卵巢排卵，使子宫颈口闭合，粘液变稠，精子不易穿透，均有利于避孕。2对代谢的影响：竞争性地对抗醛固酮，促进Na+和Cl-排泄,产生利尿作用。3升高体温：影响下丘脑体温调节中枢散热过程，使妇女正常体温轻度升高。【临床应用】1功能性子宫出血：黄体功能不足可引起子宫内膜不规则地成熟与脱落而引起子宫出血时，应用黄体酮可使子宫内膜协调一致地转化为分泌期，维持正常的月经周期。2痛经和子宫内膜异位症：选用黄体酮可减轻子宫痉挛性收缩引起的疼痛，也可使异位的子宫内膜退化，与雌激素结合用疗效更好。3先兆流产或习惯性流
9、产：主要用于孕激素分泌过低的先兆流产，对习惯性流产，疗效不确切，且可引起胎儿生殖器畸形，现已不主张采用。4子宫内膜腺癌：大剂量黄体酮可使癌变组织退化，并可增加癌细胞对放射治疗的敏感性，使部分患者病情缓解。5前列腺肥大和前列腺癌：大剂量黄体酮反馈性抑制腺垂体分泌促性腺激素从而减少睾丸素分泌、促进前列腺细胞退化萎缩。【不良反应】偶见头晕、恶心及乳房胀痛等。有时可致胎儿生殖器畸形。（二）合成孕激素合成孕激素可按其基本化学结构分为两类：l7-羟孕酮类，包括甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)等；19-去甲睾丸酮类，包括炔诺酮(norethisterone)
10、、炔诺孕酮(norgestrel)、左炔诺孕酮(1evonorgestrel)等。共同的特点是口服有效，生物活性半衰期延长、雄激素生物活性减弱，孕激素生物活性增强。除甲羟孕酮的作用、用途与黄体酮基本相同外，其他药物均为高效能孕激素，主要用作短效口服避孕药，速效避孕药，有些改变剂型后还可以用作长效避孕药。三、雄激素类及同化激素类药 （一）雄激素类药天然雄激素（androgens）主要为睾丸酮（testosterone，睾丸素），由睾丸间质细胞合成和分泌，此外肾上腺皮质、卵巢和胎盘也有少量分泌。现已能人工合成。临床应用的系人工合成的睾丸酮及其衍生物有甲基睾丸酮（甲睾酮，methvltestoste
11、rone）、丙酸睾丸素（丙酸睾酮testosterone propionate）及苯乙酸睾丸素（testosterone phenylacetate）等。【体内过程】睾丸酮口服易吸收，但因易被肝代谢而无效，临床多用其油溶液作肌注或植入皮下，大部分与蛋白结合，经肾排泄。其酯化衍生物吸收缓慢，作用强，持续时间长，如丙酸睾丸素、庚酸睾丸素、苯乙酸睾丸素、环戊酸睾丸素。烷基化衍生物不易被肝破坏，口服效果好，如甲基睾丸素、氟羟甲基睾丸素、去氢甲基睾丸素。【药理作用】1促进男性生殖器官发育和副性征的出现，维持男性生殖器官的功能，促进精子的生成。2促进蛋白质合成代谢（同化作用），同时减少蛋白质和氨基酸的分解
12、，减少尿素的生成，造成正氮平衡。3有使钙、磷潴留促进骨质形成的作用。4刺激骨髓造血功能：雄激素可刺激肾分泌红细胞生成酶，使血中该酶增加，从而促使红细胞生成素增加，也有直接兴奋骨髓合成亚铁血红素(heme)的作用。5对抗雌激素的作用：抑制腺垂体分泌促性腺激素的释放，抑制子宫内膜生长及卵巢功能。6促进免疫球蛋白合成，增强机体免疫功能和抗感染能力，尚有糖皮质激素样抗炎作用。【临床应用】1替代疗法：睾丸功能不全，如无睾症或类无睾症。2功能性子宫出血：主要通过其对抗雌激素作用，使子宫肌纤维及血管收缩和内膜萎缩而起止血作用。严重病例临床可用三合激素（己烯雌酚、黄体酮和丙酸睾丸酮的混合物）注射，一般可以止血
13、，但停药后易出现撤退性出血。3绝经期综合征及子宫肌瘤：利用其抗雌激素作用。4.迁移性乳腺癌和卵巢癌：可暂时缓解症状，可能与其抗雌激素作用有关，也可能通过反馈性抑制腺垂体促性腺激素分泌，从而使卵巢分泌雌激素减少。5用于贫血、再生障碍性贫血、手术后或各种长期消耗性慢性疾病以及老年性骨质疏松等。【不良反应】女性病人可致痤疮、多毛、声音变粗、乳腺退化、性欲改变等男性化现象。本药可使男性性欲亢进，但久用可致睾丸萎缩，精子生成受抑制。17位有烷基取代者易引起黄疸，应用中若发现黄疸或肝功能异常，则应停药。孕妇及前列腺癌患者禁用。因有水钠潴留作用，故对肾炎、肾病综合征、高血压及心力衰竭患者慎用。（二）同化激素
14、类本类药物包括南诺龙（nandrolone phenylproionate，苯丙酸诺龙）、羟甲烯龙（oxymetholone)、司坦唑醇（stanozolol，康力龙)、哒那唑（danazol)同化激素（anabolic steroids）是人工合成的睾酮衍生物，其雄激素活性减弱，而蛋白质合成作用增强。主要用于蛋白质合成减少或蛋白质分解亢进所致的慢性消耗性疾病，如严重烧伤、术后体弱消瘦、骨折不愈、骨质疏松症等疾病，也可用于再生障碍性贫血、白细胞减少症等，用时应同时增加食物蛋白成分。长期使用可致水钠潴留及女性轻微男性化现象，偶有肝内胆管淤积性黄疽。心力衰竭、肝功能不良和肾炎患者慎用，孕妇及前列腺
15、癌病人禁用。本类药属体育竞赛违禁药。第二节 抗生育药生殖过程包括精子和卵子的形成与成熟、排卵、受精、着床以及胚胎发育等多个环节。阻断其中任一环节，都能达到避孕或者终止妊娠的结果。抗生育药又称避孕药是只能够阻碍受孕和终止妊娠的药物，对安全性要求高，有效率要求超过99%。一、避孕药 （一）主要抑制排卵的避孕药本类药物是最常用的女性避孕药，由孕激素和雌激素类药物配伍制成。【药理作用】1抑制排卵：外源性雌激素和孕激素通过负反馈机制抑制下丘脑促性腺激素释放素的释放，从而减少促卵泡素分泌，使卵泡的生长成熟过程受到抑制，同时通过负反馈作用又抑制黄体生成素释放，两者协同抑制排卵。2宫颈粘液变粘稠：外源性孕激素
16、可使宫颈粘液分泌显著减少，高度粘稠，使精子穿透率显著降低，精子难以进入子宫。3影响输卵管功能：外源性雌激素和孕激素可加速或减慢孕卵在输卵管中的运行，使受精卵不能适时地到达子宫而着床。4抗着床作用：该类药物含大量孕激素，抑制子宫内膜正常增殖，使之不适宜受精卵着床。【分类与用法】1短效避孕药：从月经周期第5日起，每晚服l片，连服22日，不能间断。若有漏服时，应于24小时内补服1片。停药后24天发生撤退性出血。下次服药仍从月经周期第5日起。如停药7日仍无月经来潮，则应服下一周期的药物。避孕成功率达995。2长效避孕药：从月经来潮当天算起的第五天口服1片，最初两次间隔20天，以后每月服1次，每次l片。
17、避孕成功率达98。3长效注射避孕药：于月经周期第5日深部肌内注射2支，以后每隔28日或于每次月经周期第11、12日注射1支。避孕成功率达99。【不良反应】1类早孕反应 可有头晕、恶心、择食等反应，坚持用药23个月后减轻或消失。2子宫不规则出血 少数人发生，可加服炔雌醇。3闭经 如连续闭经两个月，应予停药。4血液凝固功能亢进 可能诱发血栓性静脉炎、肺栓塞或脑血管栓塞等，应予注意。5其他反应 可有血压升高，哺乳期妇女用药可使乳汁减少。【禁忌证】急慢性肝病、糖尿病需用胰岛素者不宜用，乳房肿块及宫颈癌者禁用，充血性心力衰竭及其他水肿倾向者慎用。【药物相互作用】与苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等药酶诱导剂合
18、用，可加速甾体避孕药在肝内的代谢，降低避孕效果，甚至引起出血。（二）主要干扰孕卵着床的避孕药 干扰孕卵着床的避孕药又称探亲避孕药，多是我国自行研制，用大剂量孕激素组成，能快速抑制子宫内膜的发育和分泌功能，干扰孕卵着床而产生抗生育作用。优点是服法灵活方便，不受月经周期的限制，夫妻探亲同居当晚或房事后服用，也可作为紧急避孕措施。避孕效果良好，成功率在995999。（三）主要阻碍受精的避孕药壬苯醇醚(nonoxinol)、辛苯醇醚(octoxynol)、烷苯醇醚(alfenxynol)本类药物是目前使用最普遍的外用杀精子药，通过降低精子表面张力，损害精子膜结构而杀死精子或使精子失去游动、穿透卵子的能
19、力而无法受精。房事前置人阴道，药膜5分钟后溶解成凝胶体，作用保持2小时，栓剂10分钟起效，作用维持210小时；含药海绵置人后立即生效，作用维持24小时，房事后6小时取出。不良反应为阴道局部刺激反应，有分泌物增多、烧灼感、外阴瘙痒，多次使用后可逐渐消失。（四）男性避孕药棉酚(gossypol)棉酚是从棉花根、茎和种籽中提取的一种黄色酚类物质，其作用部位在睾丸曲细精管的生精上皮细胞，可使精子数量减少，甚至无精子，停药后可逐渐恢复。起效量20mg，服75天后用维持量40mg，每周一次，连服二个月，有效率90以上。主要不良反应包括食欲减退、恶心、呕吐、心悸和肝功能改变等，少数服药者发生低血钾、肌无力症
20、状。二、抗早孕药抗早孕药作用的基础是改变妊娠子宫的活动。抗早孕药是在妊娠早期的l2周期间用药，能增强子宫活动，产生完全流产的止孕药物。如早期应用，其结果相当于一次正常月经，故又称催经止孕药。临床常用米非司酮与米索前列醇序贯配伍用药。其特点是：完全流产率高；对母体无明显不良反应；流产后月经能迅速恢复；对再次妊娠无影响。米非司酮(mifepristone)米非司酮为孕酮受体阻断剂，能拮抗孕酮维持妊娠的作用。主要用于抗早孕和催经止孕，与前列素合用可提高完全流产率。由于本药的抗孕激素作用可阻断排卵或延缓子宫内膜的发育，可用作紧急避孕。不良反应有恶心、呕吐、头晕、腹痛等，如果流产后阴道持续出血或突然大出血。应注意检查是否有不完全流产。米索前列醇(misoprostol)米索前列醇为前列腺素El的衍生物，对妊娠子宫有显著收缩作用，与米非司酮合用，可产生良好抗早孕效果，具有使用方便、口服有效、副作用较少等优点。目前抗早孕常采用联合应用小剂量的米非司酮和米索前列醇，适用于终止闭经49天内的早期妊娠。思考1.简述雌激素的临床应用2.简述孕激素的临床应用3.简述抑制排卵药的不良反应
