1、第五章第五章 抗肿瘤药物抗肿瘤药物Antineoplastic Agentsn肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病,其特征是机体某个组织的其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生细胞发生异常增生，形成，形成包块。包块。n临床上将肿瘤分为临床上将肿瘤分为良性（瘤）良性（瘤）和和恶性（癌）恶性（癌）两大类两大类n肿瘤的病因归于肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的化学的、物理的和生物的（如真菌（如真菌病毒等病原体）因素病毒等病原体）因素n肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和化学肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和化学治疗（化疗）治疗（化疗）n
2、抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。概述概述 按作用原理（作用靶的）分：按作用原理（作用靶的）分：1 1、以、以DNADNA为作用靶的的药物为作用靶的的药物 直接作用于直接作用于DNADNA，破坏其结构和功能的药物破坏其结构和功能的药物 如烷化剂如烷化剂 干扰干扰DNADNA和核酸合成的药物和核酸合成的药物 如抗代谢物如抗代谢物 2 2、以有丝分裂过程为作用靶的药物、以有丝分裂过程为作用靶的药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 如某些天然成分如某些天然成分 抗肿瘤药物的分类：抗肿瘤药物的分类：按化学结构或来源分：按化
3、学结构或来源分：生物烷化剂生物烷化剂 金属铂络合物金属铂络合物 抗代谢药物抗代谢药物 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物有效成分抗肿瘤植物有效成分第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂Bioalkylating agents发展发展n生物烷化剂是生物烷化剂是直接作用于直接作用于DNADNA（也可是（也可是RNARNA或或某些重要的酶类），破坏其结构和功能的药某些重要的酶类），破坏其结构和功能的药物物。n该类药物的起源是从第二次世界大战中观察该类药物的起源是从第二次世界大战中观察到的芥子气。动物实验表明，高浓度的芥子到的芥子气。动物实验表明，高浓度的芥子气能破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，且毒性大气能破
4、坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，且毒性大SCH2CH2ClCH2CH2Cl芥子气n 生物烷化剂是一类能形成生物烷化剂是一类能形成碳正离子或其他亲电活碳正离子或其他亲电活性基团性基团的化合物，它们有强的亲电性，极易和靶细的化合物，它们有强的亲电性，极易和靶细胞中的重要基团（如磷酸基、氨基、羟基、巯基等）胞中的重要基团（如磷酸基、氨基、羟基、巯基等）发生亲电反应，形成共价键使细胞发生变异导致死发生亲电反应，形成共价键使细胞发生变异导致死亡。亡。n 该类药物该类药物选择性不高选择性不高，对其他增生较快的正常细，对其他增生较快的正常细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞胞如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细
5、胞和生殖细胞同样有作用，一般毒性较大，所以又称细胞毒类药同样有作用，一般毒性较大，所以又称细胞毒类药物。物。生物烷化剂分类：生物烷化剂分类：氮芥类氮芥类乙烯亚胺类乙烯亚胺类磺酸酯及多元醇类磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类亚硝基脲类NCH2CH2ClCH2CH2ClR脂肪氮芥脂肪氮芥芳香氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥杂环氮芥甾类氮芥甾类氮芥SCH2CH2ClCH2CH2Cl芥子气一、氮芥类药物一、氮芥类药物是对芥子气进行结构改造而得。是对芥子气进行结构改造而得。烷基化部分，是抗肿烷基化部分，是抗肿瘤活性的功能基瘤活性的功能基 载体部分，改载体部分，改善药物在体内吸善药物在体内吸收、分布和稳定
6、收、分布和稳定性，提高选择性性，提高选择性从而提高抗肿瘤从而提高抗肿瘤活性，降低毒性活性，降低毒性X X、Y Y分别代表细胞成分的亲核中心分别代表细胞成分的亲核中心NCH2CH2ClCH2CH2ClRCl-RNCH2CH2Cl+X-RNCH2CH2XCH2CH2Cl+NRCl-CH2CH2XRNCH2CH2YCH2CH2XY-快慢1 1、脂肪氮芥、脂肪氮芥作用机理：作用机理：亚乙基亚胺亚乙基亚胺 特点：特点：n载体部分为载体部分为脂肪烃基，为供电子基，氯易解脂肪烃基，为供电子基，氯易解离，离，化合物抗肿瘤活性及毒性均很大。化合物抗肿瘤活性及毒性均很大。n由于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱由
7、于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作用，水解基发生作用，但也易和氢氧离子作用，水解而失效。而失效。NCH2CH2ClCH2CH2ClCH3NCH2CH2ClCH2CH2ClCH3O.HCl.HCl盐酸氮芥盐酸氮芥对淋巴瘤有效对淋巴瘤有效盐酸氧氮芥盐酸氧氮芥代表药物：代表药物：抗肿瘤活性及毒抗肿瘤活性及毒性较盐酸氮芥低性较盐酸氮芥低吸电子基吸电子基X X、Y Y分别代表细胞成分的亲核中心分别代表细胞成分的亲核中心NCH2CH2ClCH2CH2ClCl-NCH2CH2Cl+X-NCH2CH2XCH2CH2ClNCl-CH2CH2XNCH2CH2YCH2CH2XY-Ar
8、ArCH2CH2ArArArCH2CH2+慢快 作用机理：作用机理：2 2、芳香氮芥、芳香氮芥NCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2CH2HOOC苯丁酸氮芥（瘤可宁）n=3代表药物：代表药物：苯丁酸氮芥（瘤可宁）苯丁酸氮芥（瘤可宁）用于治疗慢性淋巴细胞白血病、卵巢癌、霍奇金病用于治疗慢性淋巴细胞白血病、卵巢癌、霍奇金病 特点：特点：载体为载体为芳香烃，吸电子基，氯不易离解芳香烃，吸电子基，氯不易离解，芳香氮芥的抗肿瘤活性与毒性均较脂肪氮芥芳香氮芥的抗肿瘤活性与毒性均较脂肪氮芥小。小。3 3、氨基酸氮芥、氨基酸氮芥 由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程
9、中需要更多的原料合成蛋白质和核酸，所以设想用氨基酸或多的原料合成蛋白质和核酸，所以设想用氨基酸或核酸前体作为载体合成氮芥类药物，从而提高药物核酸前体作为载体合成氮芥类药物，从而提高药物选择性，增加疗效。常见为选择性，增加疗效。常见为苯丙氨酸类氮芥。苯丙氨酸类氮芥。美法仑（溶肉毒素）美法仑（溶肉毒素）对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤有较好疗效对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤有较好疗效代表药物：代表药物：HOOCCHCHNRCH2CH2ClCH2CH2ClR1R2化合物R1R2R溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素N（氮甲）NH2NHCHOHHHH甲氧芳芥NH2HOCH3HHNH2异溶肉瘤素苯丙氨
10、酸类氮芥N-甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素1 1、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为机体对为机体对L-L-苯丙氨酸是主动吸收的苯丙氨酸是主动吸收的2 2、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以口服，、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以口服，毒性较溶肉瘤素低毒性较溶肉瘤素低NHCHOC CH H2 2C CH HC CO OO OH HN NC Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2代表药物：代表药物：4 4、杂环氮芥、杂环氮芥 嘧啶是核酸的重要组成部分，所以考虑用嘧啶嘧啶是核酸的重要组成部分，所以考虑
11、用嘧啶衍生物作为载体合成氮芥类药物。衍生物作为载体合成氮芥类药物。代表药物：代表药物：乌拉莫司汀乌拉莫司汀对慢性细胞性白血病、恶性淋巴瘤和乳腺癌有较好疗效。对慢性细胞性白血病、恶性淋巴瘤和乳腺癌有较好疗效。嘧啶苯芥嘧啶苯芥胸胸嘧啶芥嘧啶芥N NN NO OH HO OH HON N(C CH H2 2C CH H2 2C Cl l)2 2N NN NO OH HO OH HC CH H2 2N N(C CH H2 2C CH H2 2C Cl l)2 2胸腺嘧啶5 5、甾类氮芥、甾类氮芥 甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中存在
12、甾体激素受体，所以甾体激发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择性，甾类氮芥具有烷素作为载体的氮芥有更好的选择性，甾类氮芥具有烷化剂和甾体激素的双重作用。化剂和甾体激素的双重作用。(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NC CO OOO OP PO OO OH HO OH HO OC CC CH H2 2O OC C(C CH H2 2)3 3O ON N(C CH H2 2C CH H2 2C Cl l)2 2O OO OH H磷酸雌莫司汀磷酸雌莫司汀泼尼莫司汀泼尼莫司汀代表药物：代表药物：用于前列腺癌和胰腺癌用于前列腺癌和胰腺癌用于
13、恶性淋巴癌和慢性用于恶性淋巴癌和慢性淋巴细胞型白血病淋巴细胞型白血病6、运用前体药物概念设计新化合物、运用前体药物概念设计新化合物环状双环状双-（-氯乙基）磷酰胺脂类药物氯乙基）磷酰胺脂类药物(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PN NH HO O(C CH H2 2)n nO On=3时疗效最好时疗效最好 为提高氮芥类的选择性和疗效，较低毒性，除利用为提高氮芥类的选择性和疗效，较低毒性，除利用不同的载体外，还运用了不同的载体外，还运用了前体药物前体药物的概念来设计新化合的概念来设计新化合物。物。n前体药物：是指将具有生物活性而毒性较大的化合物，利用化学方法把结
14、构作适当改造，变为体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用，从而达到提高选择性、增强疗效、降低毒性的目的。环磷酰胺环磷酰胺（癌得星）（癌得星）代表药物：代表药物：物理性质物理性质：白色结晶或结晶性粉末；失去结晶水即液化为油：白色结晶或结晶性粉末；失去结晶水即液化为油状液体。易溶于乙醇，溶于水或丙酮，熔点为状液体。易溶于乙醇，溶于水或丙酮，熔点为48.548.55252化学性质化学性质：水溶液在水溶液在pHpH为为4.04.06.06.0时磷酰氨基不稳定，易发生水解，生时磷酰氨基不稳定，易发生水解，生成两种不溶于水的产物，遇热更易分解。成两种不溶于水的产物，遇热更
15、易分解。与无水碳酸钠加热熔融后，冷却、过滤，滤液加硝酸使成酸与无水碳酸钠加热熔融后，冷却、过滤，滤液加硝酸使成酸性后，显磷酸盐与氯化物的鉴别反应。性后，显磷酸盐与氯化物的鉴别反应。环磷酰胺的环磷酰胺的作用机制作用机制主要用途主要用途：用于急慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴癌、多发性：用于急慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴癌、多发性骨髓瘤及乳腺癌、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤等。骨髓瘤及乳腺癌、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤等。合成路线合成路线：N NH HH HO OC CH H2 2C CH H2 2H HO OC CH H2 2C CH H2 2P PO OC Cl l3 3P Py y
16、P PO ON NC Cl lC Cl l(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2H H2 2N NC CH H2 2C CH H2 2C CH H2 2O OH HE Et t3 3N N(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PO OO ON NH HH H2 2O ON NH HO OO OP PN N(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2H H2 2O O.O OO ON NH HP P(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NO OO ON NH HP P(C Cl lC CH H2 2C CH
17、H2 2)2 2N N思考：思考：与环磷酰胺相比，以下与环磷酰胺相比，以下2个化合物的活性如何？个化合物的活性如何？二、亚乙基亚胺类二、亚乙基亚胺类 氮芥类药物（尤其是脂肪氮芥类）是通过转变为氮芥类药物（尤其是脂肪氮芥类）是通过转变为亚乙基亚胺亚乙基亚胺活性中间体而发挥作用，因此合成了一系活性中间体而发挥作用，因此合成了一系列本身含有亚乙基亚胺基团的化合物。列本身含有亚乙基亚胺基团的化合物。N NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NP PN NN NN NO ON NN NN NP PS S曲他胺曲他胺六甲嘧胺六甲嘧胺替哌替哌主要用于治疗白血病主要用于治疗白血病噻
18、噻替哌替哌认为是治疗实体肿瘤认为是治疗实体肿瘤的首选药物，如膀胱癌的首选药物，如膀胱癌代表药物：代表药物：噻替派噻替派物理性质物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭。在水、乙：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭。在水、乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在石油醚中略溶。熔点醇、氯仿或乙醚中易溶，在石油醚中略溶。熔点5257化学性质化学性质：不稳定，遇酸乙烯亚胺环破裂生成聚合物失效不稳定，遇酸乙烯亚胺环破裂生成聚合物失效水溶液加稀硝酸及高锰酸钾试液，分子中二价硫氧化为硫酸水溶液加稀硝酸及高锰酸钾试液，分子中二价硫氧化为硫酸盐，再加氯化钡生成白色沉淀。盐，再加氯化钡生成白色沉淀。水溶液与硝酸共热，分解产生磷
19、酸盐，加入钼酸胺试液，产水溶液与硝酸共热，分解产生磷酸盐，加入钼酸胺试液，产生淡黄色沉淀生淡黄色沉淀用途用途：用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。：用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。合成路线合成路线：P53三、磺酸酯及多元醇类三、磺酸酯及多元醇类 甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，具烷化作用，与具烷化作用，与DNADNA的重要组分产生交联，起细胞毒的重要组分产生交联，起细胞毒作用。作用。代表药物：代表药物：C CH H2 2C CH H2 2O OS SO O2 2C CH H3 3C CH H2 2C CH H2 2O OS S
20、O O2 2C CH H3 3白白消安（马利兰）消安（马利兰）1 1，4 4丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯物理性质物理性质：白色结晶粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水：白色结晶粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水或乙醇，熔点或乙醇，熔点114114118118化学性质化学性质：在氢氧化钠条件下可水解生成丁二醇，加热能促：在氢氧化钠条件下可水解生成丁二醇，加热能促进水解加速。再脱水生成四氢呋喃进水解加速。再脱水生成四氢呋喃用途用途：主要用于治疗慢性粒细胞白血病：主要用于治疗慢性粒细胞白血病作用机制作用机制SOOOOSOO+RNH2SOOOOSOO.NH2RSOOONHR.NRO可以视为亚乙基亚胺
21、的电子等排体，但抗肿可以视为亚乙基亚胺的电子等排体，但抗肿瘤活性低，因此考虑作成多元醇化合物，主瘤活性低，因此考虑作成多元醇化合物，主要是卤代多元醇，通过进入人体后形成双氧要是卤代多元醇，通过进入人体后形成双氧化物而产生烷基化作用。化物而产生烷基化作用。二溴甘露醇二溴甘露醇二溴卫茅醇二溴卫茅醇双双脱水卫茅醇脱水卫茅醇代谢产物，强代谢产物，强3 3倍倍C CO OH HH HC CC CH HC CO OH HH HC CH H2 2B Br rO OH HO OH HH HB Br rC CH H2 2B Br rC CH H2 2H HO OH H O OH HC CH H2 2B Br r
22、H HO OH HC CC CH HC CH HO OH HC CO OH HO OH HC CH H2 2C CO OC CH HC CC CH HC CH H2 2O OH HH H代表药物：代表药物：四、亚硝基脲类四、亚硝基脲类结构特点：具有结构特点：具有-氯乙基亚硝基脲的结构氯乙基亚硝基脲的结构 这类药物因为有较大的脂溶性，可以通过血脑这类药物因为有较大的脂溶性，可以通过血脑屏障，故对于原发性或转移性脑肿瘤的治疗优于其屏障，故对于原发性或转移性脑肿瘤的治疗优于其他类型药物。他类型药物。卡莫司汀卡莫司汀洛莫司汀洛莫司汀司莫司汀司莫司汀嘧啶亚硝脲嘧啶亚硝脲雷莫司汀雷莫司汀毒性较小毒性较小R
23、=链托佐星链托佐星对骨髓较少毒性对骨髓较少毒性氯脲氯脲霉素霉素对骨髓较少毒性对骨髓较少毒性O OH HO OC CH H2 2O OH HO OH HO OH HN NH HC CO ON NR RN NO OR R=C CH H3 3R R=C CH H2 2C CH H2 2C Cl l 为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾的毒性，为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾的毒性，又发现一些新化合物又发现一些新化合物代表药物：代表药物：卡莫司汀卡莫司汀物理性质物理性质：无色或微黄、微黄绿色结晶或结晶性粉末，无臭。：无色或微黄、微黄绿色结晶或结晶性粉末，无臭。溶于甲醇或乙醇，不溶于水，脂溶性较高，
24、其注射液用聚乙二溶于甲醇或乙醇，不溶于水，脂溶性较高，其注射液用聚乙二醇的灭菌溶液。熔点醇的灭菌溶液。熔点30303232，熔融时分解。，熔融时分解。化学性质化学性质：对酸碱均不稳定，加氢氧化钠水解，用稀硝酸酸：对酸碱均不稳定，加氢氧化钠水解，用稀硝酸酸化后，加硝酸银试液，可产生白色氯化银沉淀。化后，加硝酸银试液，可产生白色氯化银沉淀。主要用途主要用途：用于治疗脑瘤及中枢神经系统肿瘤。：用于治疗脑瘤及中枢神经系统肿瘤。HONH2+H2NONH2NHOOHONH2HONHONHOHSOCl2ClNHONHClHCOOH，NaNO2ClNONHClNO合成路线合成路线：第二节第二节 抗代谢物抗代谢
25、物Antimetabolite agents亦称为干扰亦称为干扰DNA合成的药物合成的药物 概述概述n抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是般是干扰干扰DNADNA的合成的合成，导致细胞死亡。，导致细胞死亡。n抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑
26、抗代谢物也是酶抑制剂制剂，可以导致酶的，可以导致酶的“致死合成致死合成”。抗代谢药物包括：n嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物物 n嘌呤类抗代谢物嘌呤类抗代谢物n叶酸类抗代谢物叶酸类抗代谢物DNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶胸腺嘧啶RNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶尿嘧啶复习：复习：NNNH2HO123456HNNOOHHNNOOCH3H胞嘧啶 尿嘧啶 胸腺嘧啶 NNNNNH2H123456789腺嘌呤NNNNOHH2NH13456789鸟嘌呤一、嘧啶类抗代谢物一、嘧啶类抗代谢物试验提示：试验提示：尿嘧啶
27、尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，故首先从快，故首先从尿嘧啶尿嘧啶入手，用电子等排的概念，用入手，用电子等排的概念，用卤素代替卤素代替H H原子合成了一系列化合物，其中以原子合成了一系列化合物，其中以5-5-氟氟尿嘧啶的作用最好。尿嘧啶的作用最好。1、尿嘧啶类抗代谢物、尿嘧啶类抗代谢物6 65 54 43 32 21 1H HH HO ON NN NO OF F5-5-氟氟尿尿嘧啶（嘧啶（5-FU5-FU）N NN NO OO OH HH H1 12 23 34 45 56 6尿尿嘧啶嘧啶6 65 54 43 32 21 1H HH HO ON NN NO OF
28、 F代表药物：代表药物：5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶物理性质物理性质：白色或类白色结晶或结晶性粉末。在水中略溶，：白色或类白色结晶或结晶性粉末。在水中略溶，乙醇中微溶，氯仿中几乎不溶，在稀盐酸或氢氧化钠溶液中乙醇中微溶，氯仿中几乎不溶，在稀盐酸或氢氧化钠溶液中溶解。熔点为溶解。熔点为281281284284化学性质化学性质：在空气及水溶液中都非常稳定，但在：在空气及水溶液中都非常稳定，但在亚硫酸钠亚硫酸钠水溶液中较不稳定。水溶液中较不稳定。HNNHOOF+HSO3-HNNHOHSO3-FHO-F-HNNHOOSO3H-OOHFHSO3-NHONH2SO3H-OONHONH2F-OOOHF脱脲氟丙醛酸6
29、 65 54 43 32 21 1H HH HO ON NN NO OF F1 1、分子水平的、分子水平的“致死合成致死合成”2 2、抗瘤谱比较广，对绒毛膜上、抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效腺癌、头颈部癌等有效作用机理及应用作用机理及应用：合成路线合成路线：C Cl lC CH H2 2C CO OO OC C2 2H H5 5K KF FC CH H3 3C CO ON NH H2 2F FC CH H2 2C CO OO OC C2 2H H5 5H HC CO OO
30、OC C2 2H H5 5C CH H3 3O ON Na a O OH HC CC CH HF FC CO OO OC C2 2H H5 5 C CH H3 3O ON Na aC C=C CF FC CO OO OC C2 2H H5 5H HN Na aO OC CH H3 3O OC CN NH H2 2N NH HC CH H3 3O OH HN NN NF FO OH HC CH H3 3O OH HC Cl lN NN NF FO OO OH HH HR1=H R2=OOR1=R2=呋氟尿嘧啶（喃氟啶）双呋氟尿嘧啶531ONNOFR1R25-FU的衍生物研究很多，常见的衍生物研究
31、很多，常见1，3取代物取代物毒性低，治疗指数大毒性低，治疗指数大体内持续时间长体内持续时间长卡莫氟卡莫氟抗瘤谱广，特别对结肠癌、抗瘤谱广，特别对结肠癌、直肠癌的疗效好直肠癌的疗效好6 65 54 42 21 1H HO ON NN NO OF FC CO ON NH HC C6 6H H5 53去氧氟尿苷去氧氟尿苷N NN NO OF FO OH H1 12 23 34 45 56 6O OH HC CH H3 3O OOH在体内经酶作用转化成在体内经酶作用转化成5-FU5-FU起起 效，肿瘤组织中含有丰富的该效，肿瘤组织中含有丰富的该酶，故肿瘤组织内酶，故肿瘤组织内5-FU5-FU浓度高浓度
32、高作用特点n这些化合物大多进入体内后转变为氟尿嘧啶这些化合物大多进入体内后转变为氟尿嘧啶后起效后起效 2 2、胞嘧啶类抗代谢物、胞嘧啶类抗代谢物特点：特点：n以胞苷形式参与抗代谢以胞苷形式参与抗代谢n可以改变的部分有胞嘧啶、核糖可以改变的部分有胞嘧啶、核糖胞胞嘧啶嘧啶HCl盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷H HO ON NN NN NH H2 2O OO OH HO ON NN NN NH H2 2H HO OH HO OH H2 2C C1 12 23 34 45 5 物理性质物理性质：白色细小针状结晶或结晶粉末，：白色细小针状结晶或结晶粉末，极易溶于极易溶于水，乙醇中略溶，乙醚中完全不溶。水，乙醇
33、中略溶，乙醚中完全不溶。化学性质化学性质：在强酸与强碱作用下可被水解破坏，所以做成粉针剂。在强酸与强碱作用下可被水解破坏，所以做成粉针剂。在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，发挥抗癌作用。在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，发挥抗癌作用。药典药典测定其在测定其在2412412nm2nm处的最大紫外吸收。处的最大紫外吸收。用途用途:主要用于治疗急性粒细胞白血病。与其他抗肿瘤药合主要用于治疗急性粒细胞白血病。与其他抗肿瘤药合用可提高疗效。用可提高疗效。O OO OH HO ON NN NN NH H2 2H HO OH HO OH H2 2C C1 12 23 34 45 5代表药物代表药物：盐酸阿糖
34、胞苷：盐酸阿糖胞苷环胞苷环胞苷5 54 43 32 21 1N NN NO OH HHOH2CO ON NH HO O阿糖胞苷的前体药物阿糖胞苷的前体药物 二、嘌呤类抗代谢物二、嘌呤类抗代谢物设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分，的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。腺腺嘌呤嘌呤鸟鸟嘌呤嘌呤次黄次黄嘌呤嘌呤巯嘌呤（巯嘌呤（6-MP6-MP）磺巯嘌呤磺巯嘌呤抑制腺酰琥珀酸合成酶 肌苷酸脱氢酶硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤 8-8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤S S
35、H HN NN NN NN NH HH H2 2N NH H2 2N NH HN NN NN NN NN NO OH H代表药物：代表药物：巯嘌呤巯嘌呤物理性质物理性质：黄色结晶粉末，无臭，味微甜。极易溶于水和乙：黄色结晶粉末，无臭，味微甜。极易溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚。遇光容易变色。醇，几乎不溶于乙醚。遇光容易变色。化学性质化学性质：含巯基，可被硝酸氧化生成含巯基，可被硝酸氧化生成6-嘌呤亚磺酸，进一步氧化生成嘌呤亚磺酸，进一步氧化生成黄色的黄色的6-嘌呤磺酸，再与氢氧化钠作用生成黄棕色的嘌呤磺酸，再与氢氧化钠作用生成黄棕色的6-嘌呤磺嘌呤磺酸钠。酸钠。巯基可与氨反应生成铵盐而溶解，遇硝
36、酸银试液生成不溶于巯基可与氨反应生成铵盐而溶解，遇硝酸银试液生成不溶于热硝酸的巯嘌呤银白色沉淀。热硝酸的巯嘌呤银白色沉淀。主要应用主要应用：各种急性白血病治疗。：各种急性白血病治疗。NH2SNH2+NOOC2H5ONaC2H5OHNNOHHSNH2NaNO2,HClNNOHHSNH2NONa2S2O4,NaOHNNOHHSNH2NH2Na2CO3,NiNNOHNH2NH2HCOOHNNOHNHNPS5NNSHNHNI2NNSNHNNNSNHNNa2SO3H2ONNSNNNaSO3Na.2H2O+NNSHNHN合成路线合成路线：n叶酸是机体细胞生长的必须物质叶酸是机体细胞生长的必须物质n叶酸本身
37、无活性，但被还原成二氢叶酸，再叶酸本身无活性，但被还原成二氢叶酸，再被二氢叶酸还原酶还原成四氢叶酸后，在被二氢叶酸还原酶还原成四氢叶酸后，在DNA的合成和复制中起重要作用的合成和复制中起重要作用n叶酸类抗代谢药物主要是叶酸类抗代谢药物主要是二氢叶酸还原酶抑二氢叶酸还原酶抑制剂制剂 三、叶酸类抗代谢物三、叶酸类抗代谢物2-氨基氨基-4-羟喋啶羟喋啶 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 L（+）麸氨酸麸氨酸 叶酸叶酸N NN NN NN NH H2 2N NO OH HC CH H2 2N NH HC CO ON NH HC CH HC CH H2 2C CH H2 2C CO OO OH HC CO OO
38、 OH H叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病拮抗剂可用于缓解急性白血病C CO OO OH HC CO ON NH HC CH HC CH H2 2C CH H2 2C CO OO OH HH H2 2N NN NN NN NN NR RC CH H2 2N NR R1 1R R=N NH H2 2R R1 1=H H=R R1 1N NH H2 2=R RC CH H3 3氨基喋呤氨基喋呤（银屑病治疗）（银屑病治疗）甲氨喋呤甲氨喋呤二氢叶酸还原酶抑制剂：二氢叶酸还原酶抑制剂：物理性质物理性质：橙黄色结晶粉末，几乎不溶于水、乙醇、氯仿
39、，：橙黄色结晶粉末，几乎不溶于水、乙醇、氯仿，易溶于稀盐酸、稀碱溶液。易溶于稀盐酸、稀碱溶液。化学性质化学性质：在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解：在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,因此因此,在在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。与还原酶的亲和力比二氢叶酸强与还原酶的亲和力比二氢叶酸强10001000倍。倍。主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。可提供四氢叶酸。代表药物：代表
40、药物：甲氨蝶呤甲氨蝶呤NNNNH2NNH2NNHOOOHHOOHCH3第三节第三节 金属铂络合物金属铂络合物和生物烷化剂均属于直接作用于和生物烷化剂均属于直接作用于DNA的药物的药物n第一代铂类抗肿瘤药第一代铂类抗肿瘤药 顺铂顺铂 对膀胱癌、前列腺癌、肺癌等都有较好疗效。但对膀胱癌、前列腺癌、肺癌等都有较好疗效。但毒副作用大，有严重的肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性毒副作用大，有严重的肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。及神经毒性，长期使用会产生耐药性。首先用于临床的抗肿瘤铂配首先用于临床的抗肿瘤铂配合物，其反式异构体无效合物，其反式异构体无效物理性质物理性质：黄色结晶性粉末
41、，无臭，微溶于水。：黄色结晶性粉末，无臭，微溶于水。化学性质化学性质：对光和空气不敏感，室温条件下可长期贮对光和空气不敏感，室温条件下可长期贮 存，加热存，加热至至270可分解成金属铂。可分解成金属铂。本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为 反式，生反式，生成水合物，进一步水解生成无抗成水合物，进一步水解生成无抗 肿瘤活性却有剧毒的肿瘤活性却有剧毒的低聚物，但是低聚物在低聚物，但是低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂。迅速完全转化为顺铂。本品加硫酸即显灰绿色本品加硫酸即显灰绿色本品加硫脲和水后，加热显黄色本品加硫脲和水
42、后，加热显黄色ClPClH3NH3NOH2POH2H3NH3N-H+HOHPOHH3NH3NPtGH3NNH3G3CC355PtGH3NNH3A3TC355PtGH3NNH3G3CC355NNOHPOH2H3NH3N-H+HH2OCl作用机理作用机理：使：使DNADNA复制停止，阻碍细胞分裂。复制停止，阻碍细胞分裂。用途用途：（1 1）治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺）治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病。癌、恶性淋巴癌和白血病。（2 2）治疗睾丸癌和卵巢癌一线药物）治疗睾丸癌和卵巢癌一线药物特点特点：（1 1）与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用而无）与甲氨
43、蝶呤、环磷酰胺等有协同作用而无 交叉耐药性，有免疫抑制作用交叉耐药性，有免疫抑制作用 （2 2）水溶性差，缓解期短，有严重的肾脏毒性）水溶性差，缓解期短，有严重的肾脏毒性 改构：将铂（改构：将铂（II）与胺类和酸根络合与胺类和酸根络合 胺类：乙二胺、环戊二胺、环己二胺胺类：乙二胺、环戊二胺、环己二胺 酸根：无机酸、有机酸酸根：无机酸、有机酸n第二代铂类抗肿瘤药第二代铂类抗肿瘤药卡铂（碳铂）卡铂（碳铂）抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似，但肾毒性、消化道反抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似，但肾毒性、消化道反应和耳毒性均较低，对小细胞肺癌、卵巢癌的效果比顺铂好，应和耳毒性均较低，对小细胞肺癌、卵巢癌的效果比
44、顺铂好，但对膀胱癌和头颈部癌的效果不如顺铂。但对膀胱癌和头颈部癌的效果不如顺铂。奥沙利铂奥沙利铂n第三代铂类抗肿瘤药第三代铂类抗肿瘤药H2NNH2PtOOOO本品为第一个对膀胱癌有效，第一个手性铂类药物。本品为第一个对膀胱癌有效，第一个手性铂类药物。第四节第四节 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素属于直接作用于属于直接作用于DNA的药物的药物n抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。活性的化学物质。n其作用机制大多是直接作用于其作用机制大多是直接作用于DNADNA或嵌入或嵌入DNADNA双股螺旋中干扰模板的功能。为细胞周期非双股螺旋中干扰模板的功能。为
45、细胞周期非特异性药物。特异性药物。n按结构特征可分为按结构特征可分为多肽类多肽类和和蒽醌类蒽醌类。概述概述一、多肽类抗生素一、多肽类抗生素1.1.放线菌素放线菌素D D（更生霉素（更生霉素)性质性质：遇光极不稳定：遇光极不稳定 水中几乎不溶水中几乎不溶特点特点：放线菌素：放线菌素D D与与 DNADNA结合的能结合的能 力较强，但结力较强，但结 合的方式是可合的方式是可 逆的，主要是通过抑制以逆的，主要是通过抑制以DNADNA为模板的为模板的RNARNA多聚多聚 酶，从而抑制酶，从而抑制RNARNA的合成。的合成。ONCH3CH3NH2OOL-ThrL-ThrOD-ValOD-ValOL-Me
46、valL-MevalSarL-ProPro-LSar2.2.博来霉素博来霉素n又称争光霉素。又称争光霉素。n易溶于水易溶于水n水溶液呈弱碱性，水溶液呈弱碱性，n较稳定。较稳定。n直接作用于肿瘤细胞的直接作用于肿瘤细胞的DNADNA，使，使DNADNA链断裂和裂解，链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。最终导致肿瘤细胞死亡。NNHNH2NON H2ON H2HHC H3H2NOH NNHOH3CH OH3CHNON HOSNHHHHHHO HC H3NSROONN HOO HO HH OOOO HON H2OO HHB le o m ycin A2 R=B le o m ycin B2 R=B l
47、e o m ycin A5 R=B le o m ycin R=HNS+X-C H3HNNHN H2N HHNHNN H2HNHNC H3二、蒽醌类二、蒽醌类1.1.盐酸多柔比星盐酸多柔比星(阿霉素阿霉素)n易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。速分解。n抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。OOOH3COHOHOR1OHOH3CNH2R3R2OHDoxorubicin （多柔比星）R1=R3=-OH R2=-HDaun
48、orubicin(柔红霉素)R1=R2=-H R3=-OHEpitubicin （表柔比星）R1=R2=-OH R3=-H 特点特点：作用于：作用于DNADNA而达到抗肿瘤目的。药物结构中而达到抗肿瘤目的。药物结构中的蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到的蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNADNA的的C-GC-G碱基碱基对层之间，每对层之间，每6 6个碱基对嵌入个碱基对嵌入2 2个蒽醌环个蒽醌环.蒽醌环的蒽醌环的长轴几乎垂直于碱基对的氢键方向，长轴几乎垂直于碱基对的氢键方向，9 9位的氨基糖位的氨基糖位于位于DNADNA的小沟处，的小沟处，D D环插到大沟部位。由于这种嵌环插到大沟部位。由于这种嵌入
49、作用使碱基对之间的距离由原来的入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm0.34nm增至增至0.68nm0.68nm，因而引起，因而引起DNADNA的裂解的裂解 。OON3A6A8A三角形构想三角形构想米托蒽米托蒽醌醌N NH HN NH HO OH HO OH HN NH HO OH HN NH HO OH HO OO O以以三角形构想设计合成药物三角形构想设计合成药物第五节第五节 抗肿瘤植物有效成分抗肿瘤植物有效成分五环稠和内酯生物碱五环稠和内酯生物碱机制：以机制：以DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶I I作为作用靶点作为作用靶点缺点：毒性较大，水溶性不好缺点：毒性较大，水溶性不好 结构改
50、造：结构改造：伊立替康（前药，广谱，盐酸盐溶于水）伊立替康（前药，广谱，盐酸盐溶于水）托扑替康（广谱，盐酸盐有很好的水溶性）托扑替康（广谱，盐酸盐有很好的水溶性）一、一、喜树碱类喜树碱类NNOOOOHH3CHO结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又 可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止 于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。缺点：骨髓抑制，神经毒性缺点：骨髓抑制，神经毒性长春地辛：抗瘤谱较广，神经
